本发明属于有机合成，具体涉及一种4-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成工艺。
背景技术：
1、比拉斯汀(bilastine)是西班牙faes制药公司开发的一种口服非镇静组胺h1受体拮抗药，2012年8月被欧盟批准用于治疗过敏性鼻炎和荨麻疹。比拉斯汀主要作用于外周组胺受体，对其他组胺受体无影响，无心脏毒性，口服给药吸收迅速，具有良好的耐受性、安全性和较高的生物利用度。因此，作为该原料药的关键中间体4-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的市场前景也会越来越好。
2、目前主要有以下三种路线来合成4-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，具体为：
3、第一，公布于文献bioorganic and medicinal chemistry letters,2009,vol.19,#8,p.2206-2210中的方法，其合成路径如图1所示。具体包括两种方法：(1)邻苯二胺与1-羧酸叔丁酯-4-哌啶甲酸在亚磷酸三苯酯和吡啶催化下，125℃反应18小时，得到收率为40-50％的4-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；2、邻苯二胺与1-羧酸叔丁酯-4-哌啶甲酸在浓盐酸和水，130℃回流条件下，反应2天，收率为38％；(2)邻苯二胺与1-羧酸叔丁酯-4-哌啶甲酸在浓盐酸和水，130℃回流条件下，反应2天，收率为38％。显然该路线的两种方法收率低、反应时间过长，不能用于工业化生产。
4、第二，公布于中国发明专利申请cn106146459a中的方法，其合成路径如图2所示。该路线以2-硝基苯胺为原料，与1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛在乙醇-水的体系下反应，溶解完成后，加入还原剂na2s204并加热至回流8小时，最终经过还原-关环反应得到4-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
5、该路线生产成本低，各步反应条件温和。但是反应时间较长。
6、第三，公布于wo2009/102155,2009,a2，以及us2011/9636,2011,a1中的方法，其合成路径如图3所示。该路线在2-(4-哌啶)-1h-苯并咪唑的甲醇体系中，加入二碳酸二叔丁酯。将混合物在20℃下搅拌约3小时，然后将混合物浓缩以获得4-(1h-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，产率91％。
7、对比发现路线三收率较高，原料廉价，并且反应时间短；但甲醇体系会产生占比较大的杂质1，且该杂质1的所占比例不稳定，后处理难以除去，纯化手段复杂，不适用于工业化生产。其中杂质1的化学结构为：
8、
9、因此，需要开发一种操作简单、易处理、副产物少、收率和纯度高，且能够满足工业化生产、经济效益良好的4-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成工艺。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种4-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成工艺，以解决上述背景技术中的技术问题。
2、为了实现上述目的，本发明公开了一种4-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成工艺，包括如下步骤：
3、(1)合成2-(4-哌啶)-1h-苯并咪唑：以邻苯二胺为起始原料，与4-哌啶甲酸反应得到的2-(4-哌啶)-1h-苯并咪唑；
4、(2)合成4-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：在二氯甲烷体系中，加入步骤(1)得到的2-(4-哌啶)-1h-苯并咪唑、二碳酸二叔丁酯、dmap，反应得到4-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
5、进一步的，在步骤(1)中配备有30％naoh水溶液尾气吸收装置，并在n2保护下反应。
6、进一步的，在步骤(1)中，还添加有盐酸。
7、进一步的，所述盐酸分两次加入：在反应起始时加入邻苯二胺投料质量3倍的盐酸，以及在2-(4-哌啶)-1h-苯并咪唑的含量为70-80％时，补加邻苯二胺投料质量0.5倍的盐酸。
8、进一步的，所述盐酸为36％盐酸或者30％盐酸。
9、进一步的，在步骤(1)反应结束后，进行第一步后处理，具体为：向反应体系内加入水，再加入碱调节ph至9-10，升温回流；随后降温抽滤，得滤饼，将滤饼加入水中升温回流，然后降温抽滤，得湿品，对湿品进行干燥。
10、进一步的，在步骤(2)中，将二碳酸二叔丁酯与二氯甲烷配制成溶液后，滴加入反应体系中。
11、进一步的，在步骤(2)反应结束后，进行第二步后处理，具体为：对反应体系减压脱溶，得咖啡色固体，用甲醇和20％koh水溶液依次溶解咖啡色固体，然后滴加水，析出白色固体，抽滤。
12、与现有技术相比，本发明的1,2,3-三甲氧基苯的制备工艺具有以下有益效果：
13、(1)本发明中，反应的起始原料为邻苯二胺，为常见的工业原料，易获取且价格便宜，有利于工业化生产。
14、(2)在步骤(2)中，在二氯甲烷体系中加入二碳酸二叔丁酯、dmap，可避免杂质1的产生，并且大量缩短了反应时间，提高了生产效率。
15、(3)在步骤(2)中，用20％koh水溶液溶解洗涤咖啡色固体，可将咖啡色固体中的杂质转化为目标产物，提高反应收率。
1.一种4-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成工艺，其特征在于：包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：在步骤(1)中配备有30％naoh水溶液尾气吸收装置，并在n2保护下反应。
3.如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：在步骤(1)中，还添加有盐酸。
4.如权利要求3所述的合成工艺，其特征在于：所述盐酸分两次加入：在反应起始时加入邻苯二胺投料质量3倍的盐酸，以及在2-(4-哌啶)-1h-苯并咪唑的含量为70-80％时，补加邻苯二胺投料质量0.5倍的盐酸。
5.如权利要求3所述的合成工艺，其特征在于：所述盐酸为36％盐酸或者30％盐酸。
6.如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：在步骤(1)反应结束后，进行第一步后处理，具体为：向反应体系内加入水，再加入碱调节ph至9-10，升温回流；随后降温抽滤，得滤饼，将滤饼加入水中升温回流，然后降温抽滤，得湿品，对湿品进行干燥。
7.如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：在步骤(2)中，将二碳酸二叔丁酯与二氯甲烷配制成溶液后，滴加入反应体系中。
8.如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：在步骤(2)反应结束后，进行第二步后处理，具体为：对反应体系减压脱溶，得咖啡色固体，用甲醇和20％koh水溶液依次溶解咖啡色固体，然后滴加水，析出白色固体，抽滤。
