本发明属于有机合成，具体涉及一种菲啶酮衍生物及其合成方法。
背景技术：
1、菲啶酮是一种重要的结构单元，其广泛存在于各种天然产物以及具有生物活性药物分子中，具有生物活性的菲啶酮衍生物如下所示：
2、
3、菲啶酮骨架的生物活性体现在抗病毒、抗癌疗法、极光激酶和聚合酶(parp)抑制剂等方面。例如，phenaglydon和crinasiadine是常见的天然产物，其存在于石蒜科植物中且具有抗炎和抗癌作用(org.lett.2017,19,1764-1767)。pj-34被证明是一种细胞可渗透的parp抑制剂(bioorg.med.chem.2005,13,1151-1157)。arc-111显示top1靶向活性和明显的抗肿瘤活性相关(j.med.chem.2005,48,792-804)。fantridone显示与一些dna相关的细胞毒性相关(eur.j.med.chem.2011,46,2117e2131)。因此，开发一种高效且高原子经济的方法来构建这种分子骨架对化学家来说极具吸引力。
4、目前合成菲啶酮衍生物的方法有许多。其中最传统的方法为使用邻卤苯甲酸酯和邻氨基苯硼酸通过suzuki偶联来制备(tetrahedron 2006,62,5862-5867；tetrahedronlett.2013,54,3712-3714)，但该方法存在明显的缺点，例如需要提前制备的原料，产率较低等。其次，也可使用预制的芳基取代酰胺在过渡金属催化下或者自由基途径通过碳碳键的偶联制备菲啶酮类化合物(chem.sci.2010,1,331-336；j.am.chem.soc.2006,128,581-590)。最近几十年，使用导向碳氢键活化策略构建菲啶酮的方法发展较快。例如使用胺导向邻位碳氢键活化插入co(chem.commun.2013,49,173-175；org.lett.2013,15,1468-1471)、使用酰胺导向邻位芳基化(angew.chem.int.ed.2011,50,1380-1383；angew.chem.int.ed.2012,51,12343-12347)或者插入苯炔(j.org.chem.2012,77,8648-8656)都可以较好地得到菲啶酮衍生物，但是以上方法使用的原料都需要提前制备，原子经济性较差。因此寻找一种简单且高效的方法来制备菲啶酮是非常重要的。
技术实现思路
1、为了克服以上现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种合成菲啶酮衍生物的方法，解决了原子经济性差的问题，使用商业可得的起始原料可一步构建具有药物价值的菲啶酮衍生物。
2、本发明的另一目的在于提供一种菲啶酮衍生物。
3、本发明的目的通过以下的技术方案实现：
4、一种菲啶酮衍生物的合成方法，具体步骤如下：
5、在保护性氛围下，向反应容器中依次加入芳烃羧酸、邻卤苯胺、钌催化剂、配体、碱性化合物、添加剂以及有机溶剂；在100℃的条件下反应1～24h，得到反应液，将反应液经过后续处理后，得到菲啶酮衍生物；
6、所述芳烃羧酸与所述邻卤苯胺的摩尔比为1：1～2；
7、所述钌催化剂与所述芳烃羧酸的摩尔比为0.01～0.05：1；
8、所述配体与所述芳烃羧酸的摩尔比为0.02～0.10：1。
9、优选的，所述保护性氛围为氮气。
10、优选的，所述芳烃羧酸为中的一种以上；
11、其中，r1包括甲基、乙基、甲氧基、硫甲基、氧三氟甲基、氟、氯、溴或氢中的一种；
12、r2包括甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基、氟或三氟甲基中的一种；
13、r3包括甲氧基或乙酰氧基中的一种。
14、优选的，所述邻卤苯胺包括中的一种以上；
15、各式中，x包括溴或碘中的一种；
16、r4包括甲基或氟中的一种；
17、r5包括三氟甲基或氟中的一种；
18、r6包括甲基、异丙基、三氟甲基、氟或氯中的一种。
19、优选的，所述配体包括三-甲基膦、三-丁基膦、三-辛基膦、三-环己基膦、二苯基甲基膦、三苯基膦、三(4-三氟甲苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三(五氟苯基)膦、甘氨酸、n-boc-l-缬氨酸、l-叔亮氨酸、l-脯氨酸、二金刚烷基正丁基膦、二-环己基-苯基膦、[1,1'-联苯]-2-基二-环己基膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三呋喃基膦、哌啶-2-羧酸、5-(三氟甲基)吡啶-2-醇、联吡啶、4,4-二甲氧基联吡啶、4,4-二叔丁基联吡啶、4,4-二甲基联吡啶、4,4-二三氟甲基联吡啶、4,4-二氰基联吡啶、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶、5,5'-二甲基-2,2'-联吡啶、2,2'-联吡啶-4,4'-二甲酸甲酯、5,5'-二溴-2,2'-联吡啶、[2,2'-联吡啶]-6,6'(1h,1'h)-二酮、5-溴-2,2'-联吡啶、2,2'-联吡啶、4,4'-二氨基-2,2'-联吡啶、1,10-菲罗啉、2-溴-1,10-菲罗啉、1,10-菲罗啉-5,6-二酮、2,9-二甲基-菲罗啉、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉、4,7-二苯基菲罗啉、4,7-二甲氧基-菲罗啉、(e)-n-苄基-1-(吡啶-2-基)甲苯胺、2e、3e)-n2、n3-二苯基丁烷-2,3-二亚胺、(2e、3e)-n2、n3-二异丙基丁烷-2,3-二亚胺、(2e、3e)-n2、n3双(2,6-二异丙基苯基)丁烷-2,3-二亚胺、n-苄基吡啶酰胺、n-(2-羟乙基)吡啶酰胺、n,n'-(乙烷-1,2-二酰基)二苯磺酰胺或[2,2'-联吡啶]-6,6'-二醇中的一种以上。
20、优选的，所述配体为三-环己基膦。
21、优选的，所述钌催化剂包括三(三苯基膦)二氯化钌(ii)、二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌(ii)、双-(2-甲基烯丙基)环辛-1,5-二烯钌、氯(五甲基环戊二烯基)(环辛二烯)钌(ii)、三氯化钌、二碘(对伞花烃)钌(ii)二聚体或二氯(对伞花烃)钌(ii)二聚体中的一种以上。
22、优选的，所述钌催化剂为二碘(对伞花烃)钌(ii)二聚体。
23、优选的，所述碱性化合物包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢二钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、乙酸锂、乙酸钠、乙酸铯或乙酸钾中一种以上。
24、优选的，所述碱性化合物为磷酸钾或碳酸铯。
25、优选的，所述添加剂包括双(三氟甲烷磺酰亚胺)银、六氟锑酸银、三氟甲烷磺酸银、四氟硼酸银、金刚烷甲酸、金刚烷乙酸、氯化钾、氯化钠、氯化锂、溴化锂或磷酸锂中一种以上。
26、优选的，所述添加剂为金刚烷甲酸。
27、优选的，所述有机溶剂包括1，4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、环己烷、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、三氟乙醇、叔丁醇、乙腈、n-甲基吡咯烷酮或n,n-二甲基甲酰胺中的一种以上。
28、优选的，所述有机溶剂为n-甲基吡咯烷酮。
29、优选的，所述后续处理包括第一后续处理和第二后续处理中的一种，所述第一后续处理具体步骤如下：
30、将上述制备得到的反应液依次进行冷却、调节ph值、萃取、去除有机相中溶剂和分离纯化；
31、所述第二后续处理具体步骤如下：
32、将所述反应液、碘甲烷和碱性化合物混合均匀，在60℃下反应2h-6h后，依次进行淬灭反应、萃取、去除有机相中溶剂和分离纯化；
33、使用所述第一后续处理的菲啶酮衍生物如下所示：
34、
35、优选的，所述淬灭反应是指向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液。
36、优选的，所述去除有机相中溶剂是指去除有机相中的水和有机溶剂。
37、优选的，所述去除有机相中水是指采用干燥剂进行干燥，然后过滤。
38、优选的，所述干燥剂为无水硫酸镁。
39、优选的，所述去除有机相中有机溶剂是指通过减压蒸馏的方式去除有机溶剂。
40、优选的，所述分离纯化为使用柱层析法进行分离纯化，柱层析的洗脱液包括石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂或二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶剂。
41、优选的，所述石油醚与所述乙酸乙酯的体积比为3-20：1。
42、优选的，所述二氯甲烷:所述乙酸乙酯5-20：1。
43、一种菲啶酮衍生物，根据所述的一种菲啶酮衍生物的合成方法制备而成，其结构式如下所示：
44、
45、其中，ar1包括烷基、芳基、三氟甲基、甲氧基、硫甲基、乙酰基、氟、氯或溴取代的基团中的一种；
46、ar2包括烷基、三氟甲基、氟、氯或溴取代的基团中的一种；
47、r包括烷基、芳基或氢中的一种；
48、本发明相对现有技术具有以下优点及有益效果：
49、(1)、本发明首先将羧酸导向邻位芳基化，随后再通过分子内的脱水制备得到菲啶酮产物。反应过程中使用的邻卤苯胺作为双官能团试剂，一方面作为芳基亲电试剂，另一方面作为分子内的胺亲核位点；使用大位阻且富电子的膦配体不仅解决邻卤苯胺中的氨基抑制弱亲核性的氨基与羧基发生分子内的脱水缩合的问题，还可以抑制邻卤苯胺中的氨基对金属的毒害以及羧酸环钌金属中间体对邻卤苯胺的氧化加成的问题。
50、(2)、本发明所公开的方法以芳烃羧酸和邻卤苯胺为原料，以商业可得的金属钌为催化剂，膦化合物为配体，制备得到的产物底物适用性广、原料/催化剂廉价易得、操作简单，具有原子经济性高和产率高等特点。
51、(3)、通过本发明公开的方法可一步构建含药物分子的phenaglydon，同时对所得到的菲啶酮骨架可进一步转化，构建一系列复杂的菲啶酮衍生物。
52、(4)、将部分菲啶酮衍生物的合成方法过程中得到的反应液(如：实施例1-8)采用第一种后续处理方式具有较高的分离提纯效率；另一些反应液采用第一种后续处理方式分离提纯效率较低，此时采用第二种后续处理方式，将其进行甲基化，可提高分离提纯效率。
1.一种菲啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
2.根据权利要求1所述的一种菲啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述芳烃羧酸包括中的一种以上；
3.根据权利要求1所述的一种菲啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述邻卤苯胺包括中的一种以上；
4.根据权利要求1所述的一种菲啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述配体包括三-甲基膦、三-丁基膦、三-辛基膦、三-环己基膦、二苯基甲基膦、三苯基膦、三(4-三氟甲苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三(五氟苯基)膦、甘氨酸、n-boc-l-缬氨酸、l-叔亮氨酸、l-脯氨酸、二金刚烷基正丁基膦、二-环己基-苯基膦、[1,1'-联苯]-2-基二-环己基膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三呋喃基膦、哌啶-2-羧酸、5-(三氟甲基)吡啶-2-醇、联吡啶、4,4-二甲氧基联吡啶、4,4-二叔丁基联吡啶、4,4-二甲基联吡啶、4,4-二三氟甲基联吡啶、4,4-二氰基联吡啶、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶、5,5'-二甲基-2,2'-联吡啶、2,2'-联吡啶-4,4'-二甲酸甲酯、5,5'-二溴-2,2'-联吡啶、[2,2'-联吡啶]-6,6'(1h,1'h)-二酮、5-溴-2,2'-联吡啶、2,2'-联吡啶、4,4'-二氨基-2,2'-联吡啶、1,10-菲罗啉、2-溴-1,10-菲罗啉、1,10-菲罗啉-5,6-二酮、2,9-二甲基-菲罗啉、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉、4,7-二苯基菲罗啉、4,7-二甲氧基-菲罗啉、(e)-n-苄基-1-(吡啶-2-基)甲苯胺、2e、3e)-n2、n3-二苯基丁烷-2,3-二亚胺、(2e、3e)-n2、n3-二异丙基丁烷-2,3-二亚胺、(2e、3e)-n2、n3双(2,6-二异丙基苯基)丁烷-2,3-二亚胺、n-苄基吡啶酰胺、n-(2-羟乙基)吡啶酰胺、n,n'-(乙烷-1,2-二酰基)二苯磺酰胺或[2,2'-联吡啶]-6,6'-二醇中的一种以上。
5.根据权利要求1所述的一种菲啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述钌催化剂包括三(三苯基膦)二氯化钌(ii)、二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌(ii)、双-(2-甲基烯丙基)环辛-1,5-二烯钌、氯(五甲基环戊二烯基)(环辛二烯)钌(ii)、三氯化钌、二碘(对伞花烃)钌(ii)二聚体或二氯(对伞花烃)钌(ii)二聚体中的一种以上。
6.根据权利要求1所述的一种菲啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述碱性化合物包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢二钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、乙酸锂、乙酸钠、乙酸铯或乙酸钾中的一种以上。
7.根据权利要求1所述的一种菲啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述添加剂包括双(三氟甲烷磺酰亚胺)银、六氟锑酸银、三氟甲烷磺酸银、四氟硼酸银、金刚烷甲酸、金刚烷乙酸、氯化钾、氯化钠、氯化锂、溴化锂或磷酸锂中一种以上。
8.根据权利要求2所述的一种菲啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂包括1，4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、环己烷、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、三氟乙醇、叔丁醇、乙腈、n-甲基吡咯烷酮或n,n-二甲基甲酰胺中的一种以上。
9.根据权利要求1所述的一种菲啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述后续处理包括第一后续处理和第二后续处理中的一种，所述第一后续处理具体步骤如下：
10.一种菲啶酮衍生物，其特征在于，根据权利要求1所述的一种菲啶酮衍生物的合成方法制备而成，其结构式如下所示：
