本技术涉及生物，尤其是涉及一种靶向穿膜重组蛋白及其应用，具体涉及一种同时包含细胞表面靶向结构、细胞穿膜结构和细胞内作用蛋白的靶向穿膜重组蛋白及其应用。
背景技术：
1、目前，大分子药物由于具有精确的靶向性，在疾病治疗中发挥越来越重要的作用。其中抗体分子/融合蛋白能够与其相应的抗原靶点发生靶向性的特异性结合，正日益成为针对各种疾病(例如，癌症、自身免疫病、炎性疾病、感染性疾病等)的重要的治疗剂、预防剂和/或诊断剂。
2、而细胞内部信号通路蛋白、细胞核内dna突变、细胞内信号通路过度激活/抑制是导致疾病发生的一个重要根本原因。化药等小分子药物具有较小的分子量能够穿过细胞膜进入细胞内部，作用于疾病细胞信号通路或细胞核发挥治疗作用，但其不具有靶向性或靶向性弱致使其治疗效果不佳或具有较大副作用。传统抗体由于分子量大，细胞膜的生物屏障作用阻止了其进入细胞内，致使不能高效率地穿过细胞膜而靶向细胞内部靶点，所以穿透细胞膜进入细胞内是生物大分子发挥靶向细胞内部靶点作用的先决条件。
3、另一方面细胞表面靶点资源枯竭，可成药的靶点越来越少，在研药物同质化严重。而能够精确靶向细胞内部靶点的药物具有很大的开发潜力，大分子蛋白靶向细胞内部靶点目前还鲜有报道。
技术实现思路
1、本技术的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种靶向穿膜重组蛋白及其应用，本技术设计的靶向穿膜重组蛋白可以通过细胞穿膜结构将细胞内作用蛋白带至目标细胞内部，靶向细胞内部靶点，从根本上抑制、杀死疾病细胞。
2、第一方面，本技术提供了一种靶向穿膜重组蛋白，所述靶向穿膜重组蛋白包括细胞表面靶向结构、细胞穿膜结构和细胞内作用蛋白；
3、所述细胞表面靶向结构、细胞穿膜结构和细胞内作用蛋白中至少两个连接融合；
4、所述细胞表面靶向结构为能与细胞表面靶点特异性结合的蛋白结构；
5、所述细胞穿膜结构为介导所述细胞内作用蛋白透过细胞膜进入细胞内部的蛋白结构；
6、所述细胞内作用蛋白包括细胞内部靶向结构；所述细胞内部靶向结构为靶向细胞内部靶点的蛋白结构。
7、本技术的发明人经过大量研究及试验发现，将细胞表面靶向结构、细胞穿膜结构和细胞内作用蛋白组成本技术的靶向穿膜重组蛋白，其中，细胞表面靶向结构特异性识别目标细胞表面靶点，发挥常规抗体的作用活性，另一方面通过细胞穿膜结构将细胞内作用蛋白带入细胞内部，进而发挥相应治疗疾病的效果，达到了双重杀伤/作用目标细胞的效果。
8、当细胞内作用蛋白为细胞内部靶向结构时，首先，细胞表面靶向结构特异性识别目标细胞表面靶点，然后通过本技术的细胞穿膜结构将细胞内部靶向结构带入至目标细胞内部，然后细胞内部靶向结构靶向目标细胞内部信号通路或细胞质的靶点或细胞核的靶点，进而从根本上抑制或杀死目标细胞。其中，细胞穿膜结构进入目标细胞后从溶酶体中逃逸出，避免被降解。
9、所述细胞内作用蛋白还包括调节蛋白。
10、同理，当细胞内作用蛋白为调节蛋白时，本技术的细胞穿膜结构可以将调节蛋白带入至目标细胞内部，进而根据调节蛋白的作用发挥对应的治疗疾病的效果。
11、上述细胞表面靶向结构、细胞穿膜结构和细胞内作用蛋白之间可以排列组合，按照常规抗体或融合蛋白构建方式，构成多种对称或非对称的不同结构的靶向穿膜重组蛋白。
12、作为本技术所述靶向穿膜重组蛋白的优选实施方式，所述细胞穿膜结构包括fab抗体-1、单链抗体-1、穿膜肽中的至少一种；
13、所述fab抗体-1含有重链可变区vh1-a和轻链可变区vl1-a；所述重链可变区vh1-a包含与序列seq id no:1～4至少一个具有至少95％同一性的氨基酸序列；所述轻链可变区vl1-a包含与序列seq id no:5～8至少一个具有至少95％同一性的氨基酸序列；
14、所述单链抗体-1包含与序列seq id no:9～13至少一个具有至少95％同一性的氨基酸序列。
15、优选地，所述单链抗体-1包括scfv或单域结构域。
16、更优选地，所述单域结构域包含与序列seq id no:9～12至少一个具有至少95％同一性的氨基酸序列；scfv包含与序列seq id no:13具有至少95％同一性的氨基酸序列。
17、所述重链可变区vh1-a、轻链可变区vl1-a和单链抗体-1的氨基酸序列如下表1所示。
18、表1
19、
20、更优选地，所述fab抗体-1含有重链可变区vh1-a和轻链可变区vl1-a；所述重链可变区vh1-a包含与序列seq id no:1或seq id no:2具有至少95％同一性的氨基酸序列；所述轻链可变区vl1-a包含与序列seq id no:5或seq id no:6至少一个具有至少95％同一性的氨基酸序列；
21、所述单链抗体-1包含与序列seq id no:9具有至少95％同一性的氨基酸序列。
22、本技术对细胞穿膜结构进行优选，采用细胞穿膜结构，可以降低免疫原性及更高效地将细胞内作用蛋白带入至目标细胞的内部，进而从根本上治疗疾病。
23、在一些具体实施例中，所述fab抗体-1中，所述重链可变区vh1-a为序列如seq idno:1或seq id no:2所示的氨基酸序列；
24、所述fab抗体-1中，轻链可变区vl1-a为序列如seq id no:5或seq id no:6所示的氨基酸序列；
25、所述单链抗体-1为序列如seq id no:9所示的氨基酸序列。
26、作为本技术所述靶向穿膜重组蛋白的优选实施方式，所述穿膜肽包括细胞穿膜肽hiv-1tat、细胞穿膜肽m918、细胞穿膜肽yta2、细胞穿膜肽yta4、细胞穿膜肽pep-1、细胞穿膜肽map、细胞穿膜肽cady、细胞穿膜肽pvec、细胞穿膜肽mpg、rvg-9r肽、狂犬病病毒肽rvg、peptide c105y、细胞穿膜肽tp10、细胞穿膜肽nls、kala两亲肽、蜂毒肽、多聚精氨酸(arg)n(n≥3)和氨基酸序列如seq id no:14～24任一所述的细胞穿膜肽中的至少一种。
27、其中细胞穿膜肽hiv-1tat为细胞穿膜肽hiv-1tat(48-60)，蛋白残基优选48-60，但不限于48～60。
28、上述穿膜肽的氨基酸序列如表2所示。
29、表2
30、
31、作为本技术所述靶向穿膜重组蛋白的优选实施方式，
32、所述细胞穿膜结构分别与细胞表面靶向结构、细胞内作用蛋白融合；
33、或者，所述细胞穿膜结构依次与细胞表面靶向结构、细胞内作用蛋白融合；
34、或者，所述细胞穿膜结构依次与细胞内作用蛋白、细胞表面靶向结构融合；
35、或者，所述细胞表面靶向结构分别与细胞穿膜结构、细胞内作用蛋白融合；
36、或者，所述细胞表面靶向结构依次与细胞穿膜结构、细胞内作用蛋白融合；
37、或者，所述细胞内作用蛋白分别与细胞表面靶向结构、细胞穿膜结构融合。
38、作为本技术所述靶向穿膜重组蛋白的优选实施方式，所述细胞表面靶向结构含有至少一个能特异性结合细胞表面靶点的蛋白结构，且所述至少一个能特异性结合细胞表面靶点的蛋白结构能结合至相同或不同的细胞表面靶点；
39、和/或，所述细胞内作用蛋白为细胞内部靶向结构，所述细胞内部靶向结构含有至少一个能特异性结合细胞内部靶点的蛋白结构，且所述至少一个能特异性结合细胞内部靶点的蛋白结构能结合至相同或不同的细胞内部靶点。
40、作为本技术所述靶向穿膜重组蛋白的优选实施方式，所述细胞表面靶点包括egfr、ceacam5、trop2、msln、cldn6、ror1、her2、her3、her4、flt-3、igf-1r、c-met、epha2、il13rα2、ron、vegfr、adora2a、fgfr、pdgfr、cd19、bcma、cd22、cd20、cd70、cd123、cd38、ceacam6、cd25、cd46、cd138、psma、muc1、muc16、gd2、gpc3、prame、cdh6、globo h、folr1、gitrl、cd30、cd2/slam家族；pd-l1、cd47、cd73、cd33、tnfr2、wnt/βcatenin、toli样受体、b7-h3、趋化因子ccr、cxcr、frα、nectin-4、ror2、claudin18.2、cd133、cd44、epcam中的至少一种。
41、本技术所涉及的细胞表面靶点不仅仅局限于上述选择，还包括本领域中常见细胞表面靶点，细胞表面靶点还可以是例如信号传导蛋白、炎性介质、配体、细胞表面受体或其片段。
42、作为本技术所述靶向穿膜重组蛋白的优选实施方式，所述细胞表面靶点为egfr、ceacam5、trop2、msln、cldn6或ror1，所述细胞表面靶向结构为可特异性结合细胞表面靶点的fab抗体-2；
43、所述fab抗体-2含有重链可变区vh-b和轻链可变区vl-b；所述重链可变区vh-b包含与序列为seq id no:25～30中至少一个具有至少95％同一性的氨基酸序列；所述轻链可变区vl-b包含与序列为seq id no:31～36中至少一个具有至少95％同一性的氨基酸序列。
44、本技术仅是举例采用以上细胞表面靶点为egfr、ceacam5、trop2、msln、cldn6、ror1对应的细胞表面靶向结构，当细胞表面靶点采用其他种类时，可对应更换不同序列的细胞表面靶向结构，采用本技术的细胞表面靶向结构可以特异性识别目标细胞表面靶点，精准发挥常规抗体的杀伤活性。
45、作为本技术所述靶向穿膜重组蛋白的优选实施方式，
46、所述重链可变区vh-b包含seq id no:25～30中至少一个氨基酸序列；
47、和/或，所述轻链可变区vl-b包含seq id no:31～36中至少一个氨基酸序列。
48、在本技术的技术方案中，所述重链可变区vh-b、轻链可变区vl-b的氨基酸序列如表3所示。
49、表3
50、
51、在一些具体实施例中，所述细胞表面靶向结构为至少含有一条重链可变区vh-b、至少一条轻链可变区vl-b的fab抗体-2。
52、作为本技术所述靶向穿膜重组蛋白的优选实施方式，所述细胞内部靶点包括kras、hras、nras、prl-3、jak-stat、src、mapk、stat3、raf、bcr-abl1、pi3k/akt、mtor、hdac1、hdac2、hdac6、hdac8、hpv、ebv、cmv、hbv、fh、idh1、idh2、cdk2/4/6、survivin、tert、p53、ny-eso-1、wt1、mage-a3、afp、gp100、nf-κb、met、mdm2、核糖体、bcl-2蛋白中的至少一种。
53、作为本技术所述靶向穿膜重组蛋白的优选实施方式，所述细胞内部靶点为kras、prl-3或stat3，所述细胞内部靶向结构为可特异性结合细胞内部靶点的fab抗体-3或单链抗体-2；
54、所述fab抗体-3含有重链可变区vh-c和轻链可变区vl-c；所述重链可变区vh-c包含与序列seq id no:37～38中至少一个具有至少95％同一性的氨基酸序列；所述轻链可变区vl-c包含与序列seq id no:39～40中至少一个具有至少95％同一性的氨基酸序列；
55、所述单链抗体-2含有与序列seq id no:41具有至少95％同一性的氨基酸序列。
56、优选地，所述单链抗体-2包括scfv或单域结构域。
57、作为本技术所述靶向穿膜重组蛋白的优选实施方式，
58、所述重链可变区vh-c包含seq id no:37～38中至少一个氨基酸序列；
59、和/或，所述轻链可变区vl-c包含seq id no:39～40中至少一个氨基酸序列；
60、和/或，所述单链抗体-2包含seq id no:41所示氨基酸序列。
61、在本技术的技术方案中，所述重链可变区vh-c、轻链可变区vl-c和单链抗体-2的氨基酸序列如表4所示。
62、表4
63、
64、作为本技术所述靶向穿膜重组蛋白的优选实施方式，所述调节蛋白包括rhgaa、trp1/2、fasr、e1、e2、e3、usp7、gp96、26s蛋白、sdha、sdhb、sdhc、sdhd、cox2、galectin-3中的至少一种。
65、作为本技术所述靶向穿膜重组蛋白的优选实施方式，
66、所述细胞表面靶向结构为fab抗体-2；
67、所述细胞穿膜结构为单链抗体-1；
68、所述细胞内部靶向结构为单链抗体-2；
69、且所述细胞内部靶向结构和细胞穿膜结构分别连接至细胞表面靶向结构的n端或c端。
70、作为本技术所述靶向穿膜重组蛋白的优选实施方式，
71、所述细胞表面靶向结构为fab抗体-2；
72、所述细胞穿膜结构为fab抗体-1；
73、所述细胞内部靶向结构为单链抗体-2；
74、且所述细胞内部靶向结构连接于细胞表面靶向结构和细胞穿膜结构的融合蛋白的n端或c端。
75、作为本技术所述靶向穿膜重组蛋白的优选实施方式，
76、所述细胞表面靶向结构为fab抗体-2；
77、所述细胞穿膜结构为穿膜肽；
78、所述细胞内部靶向结构为单链抗体-2；
79、且所述细胞内部靶向结构连接至细胞表面靶向结构的n端或c端，或细胞穿膜结构的n端或c端。
80、在一些具体实施例中，细胞表面靶向结构特异性结合人egfr抗原，细胞内部靶向结构特异性结合人胞内抗原kras。
81、在一些具体实施例中，细胞表面靶向结构特异性结合人ceacam5抗原，细胞内部靶向结构特异性结合人胞内抗原kras。
82、在一些具体实施例中，细胞表面靶向结构特异性结合人trop-2抗原，细胞内部靶向结构特异性结合人胞内抗原kras。
83、在一些具体实施例中，细胞表面靶向结构特异性结合人msln抗原，细胞内部靶向结构特异性结合人胞内抗原stat3。
84、在一些具体实施例中，细胞表面靶向结构特异性结合人cldn6抗原，细胞内部靶向结构特异性结合人胞内抗原prl-3。
85、在一些具体实施例中，细胞表面靶向结构特异性结合人ror1抗原，细胞内部靶向结构特异性结合人胞内抗原stat3。
86、在其他一些具体实施例中，细胞表面靶向结构可以特异性结合her2抗原，细胞内部靶向结构可以特异性结合mapk等等。
87、本技术的细胞表面靶向结构可以特异性结合上述列举出来的细胞表面靶点，细胞内部靶向结构可以特异性结合上述列举出来的细胞内部靶点，本技术所涉及的具体方案不仅仅局限于上述选择，细胞表面靶点和细胞内部靶点可以任意搭配。
88、作为本技术所述靶向穿膜重组蛋白的优选实施方式，所述细胞表面靶向结构、细胞穿膜结构和细胞内作用蛋白中至少两个通过连接肽进行连接。
89、作为本技术所述靶向穿膜重组蛋白的优选实施方式，所述连接肽包括gggs、sggg、ggggs、ggggsgs、ggggsggs、ggggsggggs、ggggsggggsggggs、akttpkleegefsear、akttpkleegefsearv、akttpklgg、sakttpklgg、sakttp、radaap、radaaptvs、radaaaaggpgs、sakttpkleegefsearv、adaap、adaaptvsifpp、tvaap、tvaapsvfifpp、qpkaap、qpkaapsvtlfpp、akttpp、akttppsvtplap、akttapsvyplap、astkgp、astkgpsvfplap、genkveyapalmals、gpakeltplkeakvs、gheaaavmqvqypas、akttap中的至少一种。
90、本技术所涉及的连接肽不仅仅局限于上述列举，连接肽还包括在体内可断裂的肽连接肽、蛋白酶(如mmp)敏感性连接肽、可以通过还原而断裂的基于二硫键的连接肽等，或本领域已知的任何可断裂的连接肽，都在本技术的保护范围之内。
91、第二方面，本技术提供了上述靶向穿膜重组蛋白的核酸分子。
92、第三方面，本技术提供了包含上述核酸分子的表达载体。
93、在一些具体实施例中，所述表达载体包括pks001。
94、本技术所涉及表达载体不仅仅局限于上述列举的载体，还包括本领域常用于克隆和表达所述核酸分子的表达载体，都在本技术的保护范围之内。
95、第四方面，本技术提供了包含上述核酸分子或表达载体的宿主细胞。
96、作为本技术所述宿主细胞的优选实施方式，所述宿主细胞是真核的，优选地，所述宿主细胞是哺乳动物细胞或适用于制备抗体或融合蛋白的其他细胞。
97、在一些具体实施例中，所述宿主细胞选自大肠杆菌细胞、酵母细胞、哺乳动物细胞或适用于制备抗体、融合蛋白表达的其它细胞。
98、第五方面，本技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述靶向穿膜重组蛋白和药用辅料。
99、第六方面，本技术提供了上述药物组合物在制备预防或治疗疾病药物或组合产品中的用途。
100、作为本技术所述用途的优选实施方式，所述疾病包括肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、黑色素瘤、骨癌、皮肤癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、肛门癌、恶性血液病、胆囊癌、胆管癌、头颈癌、胶质瘤、鼻咽癌、喉癌、宫颈癌、子宫体癌、骨肉瘤、食道癌、肠癌、头颈鳞状细胞癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、晚发型庞贝氏症、眼皮肤白化病、孔源性视网膜脱离-黄斑脱落、开角型青光眼、地图样萎缩、脊髓性肌萎缩症、白内障、心肌病、线粒体复合物ii缺乏症、leigh综合征、扩张型心肌病、高血压、动脉粥样硬化、心脏重塑、心肌纤维化中的至少一种。
101、作为本技术所述用途的优选实施方式，所述药物或组合产品与一种或多种其它疗法联合施用。
102、第七方面，本技术提供了上述靶向穿膜重组蛋白在制备抗肿瘤产品中的用途。
103、作为本技术所述用途的优选实施方式，所述肿瘤包括肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、黑色素瘤、骨癌、皮肤癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、肛门癌、恶性血液病、胆囊癌、胆管癌、头颈癌、胶质瘤、鼻咽癌、喉癌、宫颈癌、子宫体癌、骨肉瘤、食道癌、小肠癌、头颈鳞状细胞癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、骨髓瘤、淋巴瘤中的一种。
104、本技术还涵盖本文所述的任何实施方案的任意组合。本文所述的任何实施方案或其任何组合适用于本文所述的任何和所有靶向穿膜重组蛋白或其片段或药物组合物或组合产品或试剂盒、方法和用途。
105、与现有技术相比，本技术具有以下有益效果：
106、本技术提供了一种靶向穿膜重组蛋白及其应用，将细胞表面靶向结构、细胞穿膜结构和细胞内作用蛋白组成本技术的靶向穿膜重组蛋白，其中，细胞表面靶向结构特异性识别目标细胞表面靶点，发挥常规抗体的活性作用，进而通过细胞穿膜结构将细胞内作用蛋白带入目标细胞内部，细胞内作用蛋白作用于目标细胞内部信号通路或细胞核，进而从根本上调节、抑制或杀死目标细胞，因此本技术的靶向穿膜重组蛋白对目标细胞具有双重杀伤、调节作用效果。
1.一种靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述靶向穿膜重组蛋白包括细胞表面靶向结构、细胞穿膜结构和细胞内作用蛋白；
2.如权利要求1所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述细胞穿膜结构包括fab抗体-1、单链抗体-1、穿膜肽中的至少一种；
3.如权利要求2所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述穿膜肽包括细胞穿膜肽hiv-1tat、细胞穿膜肽m918、细胞穿膜肽yta2、细胞穿膜肽yta4、细胞穿膜肽pep-1、细胞穿膜肽map、细胞穿膜肽cady、细胞穿膜肽pvec、细胞穿膜肽mpg、rvg-9r肽、狂犬病病毒肽rvg、peptide c105y、细胞穿膜肽tp10、细胞穿膜肽nls、kala两亲肽、蜂毒肽、多聚精氨酸(arg)n(n≥3)和氨基酸序列如seq id no:14～24任一所述的细胞穿膜肽中的至少一种。
4.如权利要求1所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，
5.如权利要求1所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述细胞表面靶向结构含有至少一个能特异性结合细胞表面靶点的蛋白结构，且所述至少一个能特异性结合细胞表面靶点的蛋白结构能结合至相同或不同的细胞表面靶点；
6.如权利要求5所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述细胞表面靶点包括egfr、ceacam5、trop2、msln、cldn6、ror1、her2、her3、her4、flt-3、igf-1r、c-met、epha2、il13rα2、ron、vegfr、adora2a、fgfr、pdgfr、cd19、bcma、cd22、cd20、cd70、cd123、cd38、ceacam6、cd25、cd46、cd138、psma、muc1、muc16、gd2、gpc3、prame、cdh6、globo h、folr1、gitrl、cd30、cd2/slam家族；pd-l1、cd47、cd73、cd33、tnfr2、wnt/βcatenin、toli样受体、b7-h3、趋化因子ccr、cxcr、frα、nectin-4、ror2、claudin18.2、cd133、cd44、epcam中的至少一种。
7.如权利要求1所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述细胞表面靶向结构为可特异性结合细胞表面靶点的fab抗体-2；
8.如权利要求7所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，
9.如权利要求5所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述细胞内部靶点包括kras、hras、nras、prl-3、jak-stat、src、mapk、stat3、raf、bcr-abl1、pi3k/akt、mtor、hdac1、hdac2、hdac6、hdac8、hpv、ebv、cmv、hbv、fh、idh1、idh2、cdk2/4/6、survivin、tert、p53、ny-eso-1、wt1、mage-a3、afp、gp100、nf-κb、met、mdm2、核糖体、bcl-2蛋白中的至少一种。
10.如权利要求1所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述细胞内部靶向结构为可特异性结合细胞内部靶点的fab抗体-3或单链抗体-2；
11.如权利要求10所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，
12.如权利要求7或10所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，
13.如权利要求1所述的靶向穿膜重组蛋白，其特征在于，所述细胞表面靶向结构、细胞穿膜结构和细胞内作用蛋白中至少两个通过连接肽进行连接；
14.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1～13任一项所述的靶向穿膜重组蛋白和药用辅料。
15.如权利要求14所述的药物组合物在制备预防或治疗疾病药物或组合产品中的用途。
16.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述疾病包括肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、黑色素瘤、骨癌、皮肤癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、肛门癌、恶性血液病、胆囊癌、胆管癌、头颈癌、胶质瘤、鼻咽癌、喉癌、宫颈癌、子宫体癌、骨肉瘤、食道癌、肠癌、头颈鳞状细胞癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、晚发型庞贝氏症、眼皮肤白化病、孔源性视网膜脱离-黄斑脱落、开角型青光眼、地图样萎缩、脊髓性肌萎缩症、白内障、心肌病、线粒体复合物ii缺乏症、leigh综合征、扩张型心肌病、高血压、动脉粥样硬化、心脏重塑、心肌纤维化中的至少一种。
17.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述药物或组合产品与一种或多种其它疗法联合施用。
18.如权利要求1～13任一项所述靶向穿膜重组蛋白在制备抗肿瘤产品中的用途。
19.如权利要求18所述的用途，其特征在于，所述肿瘤包括肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、黑色素瘤、骨癌、皮肤癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、肛门癌、恶性血液病、胆囊癌、胆管癌、头颈癌、胶质瘤、鼻咽癌、喉癌、宫颈癌、子宫体癌、骨肉瘤、食道癌、小肠癌、头颈鳞状细胞癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、骨髓瘤、淋巴瘤中的一种。
