本发明属于中药植物化学，具体涉及蟛蜞菊内酯或去甲蟛蜞菊内酯的全合成制备方法。
背景技术：
1、旱墨莲为菊科鳢肠属植物鳢肠的地上干燥部分，是较为常见的中药之一。它本身具有较多的天然活性成分，在传统中医上具有保肝(am j chin med.2018.46(4):819-833.)、抗蛇毒(basic clin pharmacol toxicol.2009.104(4):293-9.)等作用。通过近代的研究发现，蟛蜞菊内酯、去甲蟛蜞菊内酯具有抗肿瘤、抗免疫抑制等作用，且蟛蜞菊内酯及其衍生物去甲蟛蜞菊内酯有些功效需进一步进行研究。
2、但是蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯在旱墨莲及其他天然植物中含量少，用传统提取方法仍有困难，且会存在纯度不足的现象。因此通过高效的化学方法进行合成得到蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯是非常有必要的，可以大大降低成本，提高纯度，为后续进行生物学活性研究提供便利。
3、然而，目前已发表的关于天然产物蟛蜞菊内酯的合成方法主要有以下两种：以苯基乙炔为原料进行合成(j org chem.2003.68(22):8500-4.)；以均苯三酚为原料进行合成(tetrahedron.2008.64(17):3661-3666.；molecules.2019.24(22):4130.)。
4、由苯基乙炔进行合成的方法受限于苯基乙炔合成困难，实际反应路线长，存在一定的局限性。而用均苯三酚为原料进行反应的过程中使用了贵金属催化剂，导致在实际生产成本上升，并且此方法在进行优化后形成了更长的反应路线，更加不适合运用于工业生产。以上方法存在的原料制备困难、使用金属催化剂、反应路线长、成本高且难以达到工业化生产水平等问题，对合成的进展及环保会造成一定影响。
技术实现思路
1、本发明针对上述现有技术中存在的问题提供天然产物蟛蜞菊内酯或去甲蟛蜞菊内酯的全合成制备方法。
2、为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
3、第一方面，提供一种制备蟛蜞菊内酯或去甲蟛蜞菊内酯的中间体化合物，所述中间体化合物为6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-6,7-二氢呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-7-甲酸甲酯，其结构式如下：
4、
5、所述制备方法具体如下：
6、步骤a：按照摩尔比，化合物1：化合物2：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐：4-二甲氨基吡啶＝1:1:1:0.05，将化合物1、化合物2、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶用二氯甲烷溶解，60℃反应12小时；通过柱层析分离纯化，得到化合物3；
7、步骤b：按照摩尔比，化合物3：叔丁醇钾＝1:5，将化合物3用四氢呋喃溶解后置于-78℃下，并加入叔丁醇钾，2小时后取出室温过夜；用1m盐酸溶液调节ph，使ph≤7，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析分离纯化，得到化合物4；
8、步骤c：将化合物4用甲醇溶解后，加入硫酸，90℃搅拌8小时；加入饱和碳酸氢钠溶液中和至ph为7，减压蒸馏除去溶液甲醇，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，得化合物5，即6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-6,7-二氢呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-7-甲酸甲酯；
9、反应路线如下：
10、
11、化合物1为(6-羟基苯并[2,1-d][1,3]二氧杂环戊熳-5-基)乙酸甲酯；
12、化合物2为2,4,6-三甲氧基苯甲酸；
13、化合物3为(6-{[(2,4,6-三甲氧基苯基)羰基]氧基}苯并[2,1-d][1,3]二氧杂环戊熳-5-基)乙酸甲酯；
14、化合物4为7-[(z)-羟基(2,4,6-三甲氧基苯基)甲亚基]呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-6-酮。
15、第二方面，本发明提供制备蟛蜞菊内酯的方法，所述方法具体如下：按照摩尔比，6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-6,7-二氢呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-7-甲酸甲酯：三溴化硼＝1:10，将6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-6,7-二氢呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-7-甲酸甲酯用二氯甲烷溶解后置于-20℃下搅拌，将三溴化硼用二氯甲烷稀释后加入至反应液中，-20℃搅拌40分钟；加入甲醇淬灭多余的三溴化硼，浓缩除去二氯甲烷；用二氯甲烷和石油醚重结晶后，过滤得滤饼，红外下烘干得终产物6，即蟛蜞菊内酯。
16、第三方面，本发明提供制备去甲蟛蜞菊内酯的方法，所述方法具体如下：
17、按照摩尔比，6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-6,7-二氢呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-7-甲酸甲酯：三溴化硼＝1:10，将6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-6,7-二氢呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-7-甲酸甲酯用二氯甲烷溶解后置于-20℃下，将三溴化硼用二氯甲烷稀释后加入至反应液中，升温至40℃回流8小时；加入甲醇淬灭多余的三溴化硼，浓缩除去二氯甲烷，层析柱分离纯化，减压浓缩后获得终产物7，即去甲蟛蜞菊内酯。
18、本发明具有以下技术效果：(1)本发明天然产物蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯的全合成制备方法，使用了更易得的原料(6-羟基苯并[2,1-d][1,3]二氧杂环戊熳-5-基)乙酸甲酯制备得到6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-6,7-二氢呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-7-甲酸甲酯，在通过其制备蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯，解决了原料获得困难、使用贵金属催化剂(钯催化剂、铜催化剂等)成本高、反应路线长等问题；同时，为后续进一步对蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯的功效研究提供了方便。
19、(2)本发明天然产物蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯的全合成制备方法相比于从中药中提取纯度高，从中药中提取会有其他的产物存在，而通过化学合成的方法只有可能得到这一种产物。
1.一种制备蟛蜞菊内酯或去甲蟛蜞菊内酯的中间体化合物，其特征在于，所述中间体化合物为6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-6,7-二氢呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-7-甲酸甲酯，其结构式如下：
2.权利要求1所述的中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体如下：
3.利用权利要求1所述的中间体化合物制备蟛蜞菊内酯的方法，其特征在于，所述方法具体如下：按照摩尔比，6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-6,7-二氢呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-7-甲酸甲酯：三溴化硼＝1:10，将6-(2,4,6-三甲氧基苯基)-6,7-二氢呋喃并[2',3':1,2]苯并[4,5-d][1,3]二氧杂环戊熳-7-甲酸甲酯用二氯甲烷溶解后置于-20℃下搅拌，将三溴化硼用二氯甲烷稀释后加入至反应液中，-20℃搅拌40分钟；加入甲醇淬灭多余的三溴化硼，浓缩除去二氯甲烷；用二氯甲烷和石油醚重结晶后，过滤得滤饼，红外下烘干得终产物6，即蟛蜞菊内酯。
4.利用权利要求1所述的中间体化合物制备去甲蟛蜞菊内酯的方法，其特征在于，所述方法具体如下：
