本发明涉及具有抗流感病毒活性的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，其制备方法以及在抗流感病毒方面的用途。
背景技术：
1、流感病毒主要包括甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒和丁型流感病毒四种，其中，甲型流感病毒和乙型流感病毒是主要的人流感病毒，甲型流感病毒是其中最强的，在流感多发季节感染的人数最多，并且可以诱发严重的呼吸道感染病，导致全世界每年有30多万人死于流感。在中国，每年有数千万人感染流感病毒，尤其是在婴幼儿、老年人群中患病率与死亡率均比较高，并且可以引发肺炎等疾病。
2、目前，市场上主要的抗流感病毒药物有：金刚烷胺(amantadine)、神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(oseltamivir)或扎那米韦(zanamivir)。
3、流感病毒的rna聚合酶含有帽依赖性核酸内切酶(cap-dependentendonuclease)，抑制帽依赖性核酸内切酶的活性可抑制致病毒的增殖，该酶已经成为开发抗病毒药物的有希望的靶标，已有不同的杂环化合物被用作帽依赖性核酸内切酶抑制剂。
4、但是，这些化合物表现出较差的理化性质,进而影响到相关药代动力学性质，使其无法作为理想的流感治疗剂。因此，开发新的治疗流感的帽依赖性核酸内切酶抑制剂仍然迫在眉睫。
技术实现思路
1、除本文另有特殊说明，本发明使用的专业术语均为本领域技术人员普遍了解的基本含义。
2、本发明提供一类具有抗流感病毒作用的化合物。已有药物多是通过靶向神经氨酸酶起到抗流感病毒作用，本发明化合物通过抑制流感病毒中的cap-依赖型核酸内切酶，起到抑制病毒复制的作用。靶向病毒复制周期的更早阶段，因而具有更好的预防和治疗流感的作用，在体外或体内试验中均表现出较好的抗流感病毒效果，预期能够治疗对奥司他韦产生抗性的病毒株和禽流感病毒株(h7n9，h5n1)。
3、本发明化合物在体内外药效试验中表现出较好的抗流感病毒效果，在动物体内药代动力学试验中也表现出较好的体内暴露量。在化合物优化过程中意外地发现：(1)本发明化合物治疗后，试验动物肺部病毒滴度更低，肺部组织的病变更轻微，表明本发明化合物抗流感病毒活性明显提高；(2)进一步发现，本发明化合物在动物试验中具有良好的肺组织分布，在肺部的清除速率更低、半衰期更长；(3)本发明化合物的对映异构体虽然在体外细胞中试验中具有相近的抗病毒活性，但在动物体内试验中只有s-构型具有较高抗病毒活性，r-构型则基本没有。颠覆了人们通常对光学异构体在细胞水平的药效学试验与动物体内药效学试验方面差异的认知；(4)本发明的酯类化合物较其它多种形式酯具有显著的优势，表现出更好更高的体内暴露量，尤其化合物m19具有最优的表现。这些特点对于通常均为通过呼吸道传染的流感治疗来讲，更有利于发挥药物抗流感病毒的作用，预期具有很大的临床价值和治疗优势。
4、本发明提供一种如下(i-0)式所示的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐：
5、
6、式(i-0)中，n为0、1、2、3、4；
7、r0为氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基；
8、ra、rb和rc各自独立地选自氢、氘或甲基；
9、q为氢、
10、其中，
11、x1为o原子或s原子；
12、n1为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；n2为0或1，且n1和n2不同时为0；
13、n3为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；n4为0或1，且n3和n4不同时为0；
14、n5为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；n6为0或1；
15、每个r1、r2、r3或r4各自独立地选自氢或甲基；
16、r5为被一个或多个基团a取代或未取代的下列基团：c1-c8的烷基、c1-c8的烷氧基、c1-c8的烷硫基、c1-c8的烷胺基；
17、基团a为下列基团：卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、c1-c8的烷基、c1-c8的烷氧基、c3-c8的碳环基、c2-c8的杂环基、c1-c8的烷胺基。
18、在一些实施方案中，本发明提供的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(i-1)所示：
19、
20、式(i-1)中取代基的定义如式(i-0)所定义的。
21、在一些实施方案中，本发明提供的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(i-2)所示：
22、
23、式(i-2)中取代基的定义如式(i-0)所定义的。
24、在一些实施方案中，本发明提供的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(i-3)所示：
25、
26、式(i-3)中取代基的定义如式(i-0)所定义的。
27、在一些实施方案中，本发明提供的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(i-4)所示：
28、
29、式(i-4)中，其它取代基的定义如式(i-0)所定义的。
30、在一些实施方案中，本发明提供的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(i-5)所示：
31、
32、式(i-5)中取代基的定义如式(i-0)所定义的。
33、在一些实施方案中，本发明提供的化合物或其水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐：
34、
35、式(i)中，n1为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
36、n2为0或1；
37、x1为o或s；
38、x2为s或se；
39、每个r1、r2、r3或r4各自独立地为氢或甲基；
40、r5为氢或被一个或多个基团a取代或未取代的下列基团：c1-c8的烷基、c1-c8的烷氧基、c1-c8的烷硫基、c1-c18的烷胺基；
41、当x1为o且x2为s时，r5不为c1-c8的烷氧基；
42、基团a为下列基团：卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、c1-c8的烷基、c1-c8的烷氧基、c3-c8的碳环基、c2-c8的杂环基、c1-c8的烷胺基。
43、在一些实施方案中，本发明提供的化合物或其水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(ii)所示：
44、
45、式(ii)中取代基的定义如式(i)所定义的。
46、在一些实施方案中，本发明提供的化合物或其水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(iii)所示：
47、
48、式(iii)中取代基的定义如式(i)所定义的。
49、在一些实施方案中，本发明提供的化合物或其水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(ⅳ)所示：
50、
51、式(ⅳ)中取代基的定义如式(i)所定义的。
52、在本技术的实施方案中，所述的卤素是指氟、氯、溴、或碘。
53、在本技术的实施方案中，所述的杂原子是指n、o或s。
54、在本技术的实施方案中，所述的溶剂化物指的是化合物与药学上可接受的溶剂相互作用形成的络合物，药学上可接受的溶剂包括乙醇，异丙醇、乙酸、乙醇胺。
55、在本技术的实施方案中，所述的c1-c8的烷基是指含分子中含有1～8个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基。包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。
56、在本技术的实施方案中，所述的c1-c8的烷氧基、c1-c8的烷硫基是指分子中含1～8个碳原子的饱和脂肪族烃基在任意合理的位置插入氧原子或硫原子的基团，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、2-乙基乙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、异丁硫基等。
57、在本技术的实施方案中，所述的c1-c8的烷胺基指分子中含1～8个碳原子的饱和脂肪族烃基在任意合理的位置插入-nh-或者-nh2基团的基团，包含单烷胺基、双烷胺基及环烷胺基，包括但不限于甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二正丙胺基、二异丙胺基等。
58、在本技术的实施方案中，所述的c3-c8碳环基是指含有3～8个碳原子的单环或者稠合多环的饱和或不饱和环状烃基，包括但不限于环丙基、环戊基、双环[3.1.0]己基、双环[3.2.0]庚基、环戊二烯基等。
59、在本技术的实施方案中，所述的c2-c8杂环基指分子中含有2～8个碳原子和1～4个杂原子的饱和或不饱和环状基团。包括但不限于环乙氧基、氮丙啶基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、哌啶基、六氢哒嗪基、二氢吡啶基、硫化环戊烷基、吗啉基等。
60、在一些实施方案中，式(i-0)中，n为0；在一些实施方案中，式(i-0)中，n为1、2、3或4；在一些具体的实施方案中，式(i-0)中，n为1；在一些具体的实施方案中，式(i-0)中，n为2。
61、在一些实施方案中，式(i-0)中，r0为氟、氯、溴或碘，优选地，r0为氟或氯；在一些实施方案中，式(i-0)中，r0为三氟甲基或氰基。
62、在一些实施方案中，式(i-0)中，ra为氢；在一些实施方案中，式(i-0)中，ra为氘；在一些实施方案中，式(i-0)中，ra为甲基。
63、在一些实施方案中，rb和rc均为氢；在一些实施方案中，rb和rc均为氘；在一些实施方案中，rb为氢，rc为氘；在一些实施方案中，rb和rc均为甲基；在一些实施方案中，rb为氢，rc为甲基。
64、在一些实施方案中，式(i-0)中，q为氢；在一些实施方案中，式(i-0)中，q为一些实施方案中，式(i-0)中，q为一些实施方案中，式(i-0)中，q为
65、在本发明的实施方案中，n1和n2不同时为0；其中，
66、在一些实施方案中，n1为0；在一些实施方案中，n1为1、2、3、4、5、6、7、8或9；在一些具体的实施方案中，n1为1；在一些具体的实施方案中，n1为2；
67、在一些实施方案中，n2为0；在一些实施方案中，n2为1。
68、在本发明的实施方案中，n3和n4不同时为0；其中，
69、在一些实施方案中，n3为0；在一些实施方案中，n3为1、2、3、4、5、6、7、8或9；在一些具体的实施方案中，n3为1；在一些具体的实施方案中，n3为2；
70、在一些实施方案中，n4为0；在一些实施方案中，n4为1。
71、在一些实施方案中，n5为0；在一些实施方案中，n5为1、2、3、4、5、6、7、8或9；在一些具体的实施方案中，n5为1；在一些具体的实施方案中，n5为2。
72、在一些实施方案中，n6为0；在一些实施方案中，n6为1。
73、在一些实施方案中，x1为o原子；在一些实施方案中，x1为s原子。
74、在本发明的实施方案中，每个r1或r2各自独立地为氢或甲基，是指r1和r2相连的碳会有n1或n3或n5个，而当n1或n3或n5大于1时，这n1或n3或n5个r1或r2的互不影响，可以相同也可以不同。
75、在本发明的实施方案中，每个r3或r4各自独立地为氢或甲基，即与r1、r2、r3或r4相连的碳原子上可以被甲基取代也可以不取代。
76、在一些实施方案中，r5为被一个或多个基团a取代或未取代的下列基团：c1-c8的烷基、c1-c8的烷氧基、c1-c8的烷硫基、c1-c18的烷胺基；优选地，r5为被一个或多个基团a取代或未取代的下列基团：c1-c8的烷基、c1-c8的烷氧基；更优地，r5为被一个或多个基团a取代或未取代的c1-c8的烷氧基。
77、在一些实施方案中，基团a为卤素、三氟甲基或氰基；在一些实施方案中，基团a为氨基、羟基、羧基、硝基；在一些实施方案中，基团a为下列基团：c1-c8的烷基、c1-c8的烷氧基、c3-c8的碳环基、c2-c8的杂环基、c1-c8的烷胺基。
78、在本发明的实施方案中，式(i-0)包含一个手性中心(*标记处为手性碳原子)，所述的光学异构体均指*所示碳原子构型不同而导致的光学异构体，本发明化合物或其中间体通过手性分离可得到单一构型化合物。
79、
80、在本发明的实施方案中，s-构型和r-构型的化合物经电子圆二色谱进行绝对构型确定。在一些实施方案中，本发明化合物是消旋体；在一些实施方案中，本发明化合物是s-构型。
81、在本发明的实施方案中，s-构型和r-构型的化合物经旋光度测试(按照中国药典2020年版-四部-0621旋光度测定法，以甲醇为溶剂)。在一些具体的实施方案中，本发明化合物是消旋体；在一些具体的实施方案中，本发明化合物是左旋体。
82、在本发明的实施方案中，s-构型的化合物为左旋体。
83、本发明提供的化合物，包括但不限于下列化合物：
84、
85、
86、或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐。
87、进一步地，所述的药学上可接受的盐，包括其无机酸盐、有机酸盐。
88、在一些具体的实施方案中，所述的化合物药学上可接受的盐包括无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等，有机酸盐包括三氟乙酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。
89、本发明的第二方面是提供了一种结构式(i)所示的多环化合物的制备路线，如下步骤所示：
90、
91、在上述路线中各基团的定义如结构式(i)中的基团定义的，其中l1和l2为活化离去基团，式(ii-3)所示的基团按照现有的文献报导方法(j.med.chem.52,(3),2009,771-778；wo2019/136112)合成，式(ii-1)和式(ii-2)在碱性条件下可以生成式(ii-3)，随后式(ii-3)和式化合物(ii-4)在碱性条件下可以生成式(i)。
92、在本发明的实施方案中，合成式(i-0)或对比例所需的物料或中间体(如式sm1、sm2、sm3、sm3-0及sm5)参考文献或专利进行,式sm5中相关取代基的定义如式(i-0)的述，
93、
94、式sm1参考专利cn 110300753 a中描述的合成方法合成；式sm3及sm5参考专利cn113226327 a中的合成方法合成。式sm2由市售品sm2-0与甲磺酰氯一步合成，具体参照专利cn 113226327 a中的合成方法合成。
95、本发明的第三方面是提供了含有上述化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐与药学上可接受的载体制备的药组合物。药学上可接受的载体包括填充剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、防腐剂、掩味剂或助溶剂的一种或者几种的组合。该药物组合物可用于抗流感病毒。
96、进一步地，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、糖浆剂、注射液。
97、本发明的第四方面，本发明所述的化合物，包括其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，或其药物组合物，用于抗流感病毒的用途。
98、本发明的化合物在体内或体外均具有更强的抗病毒活性。研究表明s构型产品在体内具有较好的抗流感病毒的活性，而r构型的活性相对较差。
99、本发明化合物的动物体内药效研究中，动物肺部病毒滴度更低，肺部组织的病变更轻微；组织分布研究中，本发明化合物表现出良好的肺组织分布；药代动力学研究中，本发明的酯类化合物较其它酯类化合物表现出更高的体内暴露量和更小的达峰时间。
100、更强的抗病毒活性、体内高暴露量、快速达峰浓度及肺部的高分布，这些特点更有利于发挥药物抗流感病毒的作用，预期具有很大的临床价值和治疗优势。
101、本发明提供了上述化合物，包化合物，包括其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备抗流感病毒的药物中用途。
102、本发明提供了一种预防或治疗流感病毒感染的方法，所述的方法包括对有相应需要的个体施用治疗有效量的上述化合物，包括其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐。
1.一种化合物,如式(i-0)所示，或其同位素衍生物、药学上可接受的盐:
2.如权利要求1中任一项所述的化合物，选自如下结构：
3.一种药物组合物，包括权利要求1-2中任一项所述的化合物或其同位素衍生物、药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、糖浆剂、注射液。
5.权利要求1-2中任一项所述的化合物，包括其同位素衍生物、药学上可接受的盐，或权利要求3所述的药物组合物在制备抗流感病毒药物中的用途。
