本发明属于化学合成，具体涉及一种苦参碱d环开环衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、苦参碱是从中药苦参中分离得到的一种天然生物碱，具有广谱的药理活性，如抗癌、抗炎、抗病毒、杀虫、抗菌和心肌保护作用等。苦参碱药理研究报道主要集中在抗肿瘤等方面，但对苦参碱的抗菌研究报道较少。由于大多临床抑菌药物只具有一个作用靶点，而苦参碱作为天然生物碱，发挥药理作用是多途径多系统的，但苦参碱本身活性不高。因此如何制备得到一种具有广谱抑菌活性的苦参碱衍生物成为本领域技术人员亟待解决的技术难题。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种苦参碱d环开环衍生物及其制备方法和应用。本发明以苦参酸甲酯(或苦参碱、苦参酸)、2-溴-苯乙酮类似物与2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯为原料合成了一系列苦参碱d环开环衍生物，引入的活性结构噻唑杂环增强了苦参碱衍生物的抗菌活性，为进一步开发新型抗菌药物提供了依据，值得进一步研究。
2、为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
3、本发明技术方案之一：提供一种苦参碱d环开环衍生物，结构式如式(1)所示：
4、
5、式(1)中：r为下列结构之一：
6、
7、本发明技术方案之二：提供一种上述苦参碱d环开环衍生物的合成方法，包括以下步骤：
8、将2-溴-苯乙酮类似物与2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯反应制备中间体(1)，中间体(1)进行水解获得中间体(2)；将苦参酸甲酯、所述中间体(2)、1h-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(pybop)和n,n-二异丙基乙胺(dipea)共同反应，制得所述苦参碱d环开环衍生物；
9、所述2-溴-苯乙酮类似物的结构式如下：
10、
11、上式中r的结构为下列结构中的一种：
12、
13、所述中间体(1)的结构式如下：
14、
15、所述中间体(2)的结构式如下：
16、
17、所述苦参酸甲酯的结构式如下：
18、
19、优选地，所述2-溴-苯乙酮类似物与2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯经常规的加热回流即可制得中间体(1)。
20、优选地，所述苦参酸甲酯的制备步骤包括：将苦参碱与氢氧化钠反应制备苦参酸钠，再将苦参酸钠甲酯化，制得苦参酸甲酯。
21、更优选地，所述苦参碱与氢氧化钠的反应温度为120℃，时间为10～14h。
22、更优选地，所述苦参酸钠甲酯化的具体步骤包括：将溶有苦参酸钠的溶液加入到甲醇与二氯亚砜的反应液中，60℃反应3～5h，即得苦参酸甲酯。
23、本发明技术方案之三：提供一种上述苦参碱d环开环衍生物在制备抗菌药物中的应用。
24、优选地，所述抗菌药物包括抗痤疮丙酸杆菌药物。
25、本发明的有益技术效果如下：
26、本发明提供了一种抗菌活性强于苦参碱的苦参碱d环开环衍生物。该化合物以苦参酸甲酯(或苦参碱、苦参酸)、2-溴-苯乙酮类似物与2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯为原料合成了一系列苦参碱d环开环衍生物，引入的活性结构噻唑杂环增强了苦参碱的抗菌活性，为进一步开发新型抗菌药物提供了依据，值得进一步研究。
1.一种苦参碱d环开环衍生物，其特征在于，结构式如式(1)所示：
2.一种权利要求1所述苦参碱d环开环衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述苦参酸甲酯的制备步骤包括：将苦参碱与氢氧化钠反应制备苦参酸钠，再将苦参酸钠甲酯化，制得苦参酸甲酯。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述苦参碱与氢氧化钠的反应温度为120℃，时间为10～14h。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述苦参酸钠甲酯化的具体步骤包括：将溶有苦参酸钠的溶液加入到甲醇与二氯亚砜的反应液中，60℃反应3～5h，即得苦参酸甲酯。
6.权利要求1所述苦参碱d环开环衍生物在制备抗菌药物中的应用。
7.权利要求1所述苦参碱d环开环衍生物在制备抗痤疮丙酸杆菌药物中的应用。
