本发明涉及医药领域，具体涉及一种药代动力学修饰的fap-α特异性放射性药物及其应用。
背景技术：
1、癌症是世界上第二大死亡原因，尽管目前在诊断和治疗方面取得了重大进展，但是多数已开发的疗法是针对肿瘤细胞，而忽略了肿瘤微环境。
2、肿瘤实体不仅包含肿瘤细胞，还包含血管细胞、炎症细胞和成纤维细胞等基质细胞。肿瘤中的基质通常占恶性肿瘤实体的很大一部分，甚至可以占肿瘤肿块的90％以上。基质和肿瘤细胞之间存在复杂的相互作用网络，特别是被称为肿瘤相关成纤维细胞(cancerassociated fibroblasts，cafs)的细胞亚群几乎参与了肿瘤发生的所有阶段，其在肿瘤起始、进展、转移发挥作用。因此caf成为肿瘤研究领域的热点之一。
3、cafs有多种起源，它们可能来源于肿瘤局部成纤维细胞、循环成纤维细胞、血管内皮细胞、脂肪细胞、骨髓来源干细胞甚至是癌细胞，组织类型的不同是造成cafs异质性的原因之一。由于cafs来源以及表达模式的异质性，因此很难使用一个统一的标志物来鉴定所有亚群的cafs。然而，在许多肿瘤的基质cafs中都发现成纤维细胞激活蛋白(fibroblastactivation protein，fap)高表达。fap是一种ii型膜结合糖蛋白，属于ii型丝氨酸蛋白酶家族，具有二肽基肽酶和内肽酶活性。这种酶在胚胎发育期间短暂表达，在正常成年组织中不表达或极低表达，而在超过90％的上皮癌中高表达，比如头颈癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、食管癌、结直肠癌、卵巢癌、胃癌、肝癌等。fap在cafs中的高表达已被证明是肿瘤侵袭行为和预后不良的标志。且与肿瘤相比，fap在正常组织中的差异化低表达为放射性核素标记的fap靶向核医学成像提供了绝佳的条件，同时其高表达也为后续放射靶向治疗或靶向药物递送带来便利。
4、由于在人类肿瘤中，表达fap的cafs在来源、数量和分布以及每个细胞中fap分子的数量可能有所不同，因此在临床中为了更好地对fap表达水平相对较低的肿瘤进行核医学探针成像，需要对现有的fap小分子核医学探针进行优化，以提高其肿瘤靶向性，改善体内稳定性、使其有更高的肿瘤摄取和更快的全身本底清除速率，并改善其体内代谢性质，进而获得显著的肿瘤/正常组织对比度，以提高病灶检出率。
5、然而，目前研究的fapi类分子体内清除快，还需要研究者继续开发新的分子结构来调节药代动力学特征，增加其体内循环时间，以提高肿瘤摄取和滞留，并且进一步优化特定组织的药物摄取，以获得针对不同病灶的更高的肿瘤摄取和更佳的肿瘤与非靶组织的对比值。这些性能的提高，将有助于提高fap阳性肿瘤的检出率和准确率，具有显著增强的检测效能。
技术实现思路
1、本发明的目的之一在于提供一类新型药代动力学连接剂修饰的oncofap放射性药物。本发明设计的新型药代动力学连接剂修饰的oncofap分子，可偶联双功能螯合剂(bfc)，包括hynic、mag2、mag3、dtpa、dota、nota、(±)-h3resca、teta等，用于99mtc、68ga、64cu、18f、111in、90y、177lu等核素的标记，进而，利用核医学显像技术，对fap阳性肿瘤或者纤维化疾病进行显像诊断，以及核素治疗。
2、为此，在本发明的第一方面，本发明提供了式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，
3、
4、其中，n选自6-24之间的任意整数(例如6、7、8、9、10、11、12)。
5、在一些实施方案中，所述化合物选自：
6、
7、
8、在本发明的第二方面，本发明提供了用于形成放射性核素配合物的前体化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述前体化合物由前述的化合物与双功能螯合剂共价连接形成。
9、在一些实施方案中，所述双功能螯合剂选自hynic、mag2、mag3、dtpa、dota、nota、(±)-h3resca、teta。
10、在一些实施方案中，所述用于形成放射性核素配合物的前体化合物具有式ii所示的结构，
11、
12、其中：
13、n选自6-24之间的任意整数(例如6、7、8、9、10、11、12)；
14、r为双功能螯合剂基团，选自
15、
16、
17、在一些实施方案中，所述用于形成放射性核素配合物的前体化合物选自：
18、
19、
20、
21、在本发明的第三方面，本发明提供了放射性核素配合物，其是由前述的前体化合物或其药学上可接受的盐标记了放射性核素得到的。
22、本领域技术人员可以理解，对于所述放射性核素配合物，当双功能螯合剂作为配体不能占据放射性核素所有位置时，还需要协同配体。本发明中需要协同配体的放射性核素和双功能螯合剂是本领域技术人员所熟知的。例如99mtc以hynic作为双功能螯合剂时，作为协同配体，其可以相同或不同，均是现有技术中已知的那些，其中常见的协同配体包括水溶性膦(例如三苯基膦三间磺酸钠盐tppts)，n-三(羟甲基)甲基甘氨酸(tricine)、n-二(羟乙基)甘氨酸、葡庚糖酸盐、乙二胺-n,n’-二乙酸酯(edda)、3-苯甲酰基吡啶(bp)、吡啶-2-偶氮-p-二甲苯胺(pada)等。由此，在一些实施方案中，所述放射性核素配合物的制备方法包括：将前述的式ii所示的前体化合物或其药学上可接受的盐与含放射性核素的化合物(如na99mtco4)进行反应，以便获得所述放射性核素配合物。在另一些实施方案中，所述放射性核素配合物的制备方法包括：将前述的式ii所示的前体化合物或其药学上可接受的盐和协同配体(如三苯基膦三间磺酸钠盐tppts)与含放射性核素的化合物(如na99mtco4)进行反应，以便获得所述放射性核素配合物。
23、在一些实施方案中，所述放射性核素选自43sc、44sc、51mn、52mn、64cu、67ga、68ga、86y、89zr、99mtc、111in、149tb、152tb、155tb、201tl、203pb、18f。在一些优选的实施方案中所述放射性核素选自64cu、68ga、99mtc。
24、在一些实施方案中，所述放射性核素选自47sc、67cu、89sr、90y、153sm、149tb、161tb、177lu、186re、188re、212pb、213bi、223ra、225ac、226th、227th、211at。在一些优选的实施方案中，所述放射性核素为177lu。
25、在一些实施方案中，所述放射性核素为99mtc，所述双功能螯合剂为hynic。
26、在一些实施方案中，所述放射性核素选自64cu、68ga、177lu，所述双功能螯合剂选自dota、nota。
27、在一些实施方案中，所述放射性核素配合物选自：
28、
29、在本发明的第四方面，本发明提供了药物组合物，其包含前述的式i所示的化合物或其药学上可接受的盐、或者前述的式ii所示的前体化合物或其药学上可接受的盐、或者前述的放射性核素配合物；任选地，还包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。
30、在一些实施方案中，所述药物组合物为注射制剂。
31、在一些实施方案中，所述注射制剂为无色透明注射制剂。
32、在本发明的第五方面，本发明提供了显像诊断剂和/或放射性靶向治疗剂，其包含前述的放射性核素配合物。
33、在一些实施方案中，所述显像为spect显像、pet显像和/或ct显像。
34、在本发明的第六方面，本发明提供了试剂盒，其包含前述的式i所示的化合物或其药学上可接受的盐、或者前述的式ii所示的前体化合物或其药学上可接受的盐、或者前述的放射性核素配合物、或者前述的药物组合物、或者前述的显像剂和/或放射性靶向治疗剂。
35、在本发明的第七方面，本发明提供了前述的式i所示的化合物或其药学上可接受的盐、或者前述的式ii所示的前体化合物或其药学上可接受的盐、或者前述的放射性核素配合物、或者前述的药物组合物在制备用于诊断和/或治疗与成纤维细胞激活蛋白(fap)过度表达有关的疾病的试剂或药物中的用途。
36、在本发明的第八方面，本发明提供了前述的放射性核素配合物、或者前述的药物组合物，其用于诊断和/或治疗与成纤维细胞激活蛋白(fap)过度表达有关的疾病。
37、在本发明的第九方面，本发明提供了诊断和/或治疗与成纤维细胞激活蛋白(fap)过度表达有关的疾病的方法，其包括给予有需要的受试者有效量的前述的放射性核素配合物、或者前述的药物组合物。
38、在一些实施方案中，所述诊断为显像诊断，所述显像选自spect显像、pet显像。
39、在一些实施方案中，所述治疗为放射性靶向治疗。
40、在一些实施方案中，所述疾病选自fap阳性肿瘤、fap阳性纤维化疾病。
41、在一些实施方案中，所述fap阳性肿瘤选自头颈癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、食管癌、结直肠癌、结肠癌、乙状结肠癌、卵巢癌、胃癌、胃窦癌、肝癌。
42、在一些实施方案中，所述fap阳性肿瘤为结肠癌。在一些实施方案中，所述诊断和/或治疗的时间不大于4小时(如1小时、2小时、3小时或4小时等)。
43、在一些实施方案中，所述fap阳性纤维化疾病选自肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化。
44、术语定义
45、本发明中，术语“药学上可以接受的盐”是指本发明所提供的化合物中存在的碱性官能团与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，并且包括但不限于，氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等；或者本发明所提供的化合物中存在的酸性官能团与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，并且包括但不限于，碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、n-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、n,n’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、n-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐等。
46、本发明中，“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应，包括：(a)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
47、本发明中，“受试者”指脊椎动物。在某些实施方案中，脊椎动物指哺乳动物。哺乳动物包括，但不限于，牲畜(诸如牛)、宠物(诸如猫、犬、和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中，哺乳动物指人。
48、本发明中，术语“有效量”是指足以获得或至少部分获得期望的效果的量。测定这样的有效量完全在本领域技术人员的能力范围之内。例如，对于治疗用途有效的量将取决于待治疗的疾病的严重度，患者自己的免疫系统的总体状态，患者的一般情况例如年龄、体重和性别，药物的施用方式，以及同时施用的其他治疗等等。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案可以根据个体需要及给药方式或监督给药的人员的专业判断来随时间调整。
49、有益效果
50、1、本发明的放射性药物，是一种全新的fap靶向的分子影像探针，可以应用于多种fap表达肿瘤或者fap阳性的纤维化疾病(如肺纤维化、肝纤维化等)的核医学分子成像，从而实现对疾病的早期诊断与筛查。本发明在小分子oncofap的基础上，结构修饰得到了分子量和体积更大的配体化合物，制得的放射性药物具有显著优异的体内稳定性，更强的肿瘤靶向性，更高的肿瘤与非靶组织的对比度。同时还改善了探针的生物相容性，优化了药代动力学性质。此外，本发明的配体化合物具有更广泛的应用性，除了与hynic螯合，还可以与dota等螯合，可用于68ga、64cu和177lu等标记，进而应用于更多种fap表达肿瘤的显像(pet、spect等)和核素靶向放射治疗。
51、2、本发明的化合物相比于现有技术已知的oncofap，肿瘤摄取、显像对比度都更高，具有更好的肿瘤特异性靶向能力，且从血液中清除较快，使得其它脏器背景更低，从而在核医学显像呈现出更好的对比度。本发明在oncofap基础上所做的结构修饰和改进，尤其peg6-24链的修饰，使得本发明的化合物具有更优的肿瘤靶向性质和体内代谢性质，因此具有优异的应用性能和价值。
1.式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自：
3.用于形成放射性核素配合物的前体化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述前体化合物由权利要求1-2任一项所述的化合物与双功能螯合剂共价连接形成；
4.根据权利要求3所述的前体化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述前体化合物具有式ii所示的结构，
5.根据权利要求3-4任一项所述的前体化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述前体化合物选自：
6.放射性核素配合物，其是由权利要求3-5任一项所述的前体化合物或其药学上可接受的盐标记了放射性核素得到的；
7.药物组合物，其包含权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求3-5任一项所述的前体化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求6所述的放射性核素配合物；任选地，还包含药学上可接受的载体和/或赋形剂；
8.显像诊断剂和/或放射性靶向治疗剂，其包含权利要求6所述的放射性核素配合物；
9.试剂盒，其包含权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求3-5任一项所述的前体化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求6所述的放射性核素配合物、或者权利要求7所述的药物组合物、或者权利要求8所述的显像剂和/或放射性靶向治疗剂。
10.权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求3-5任一项所述的前体化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求6所述的放射性核素配合物、或者权利要求7所述的药物组合物在制备用于诊断和/或治疗与成纤维细胞激活蛋白(fap)过度表达有关的疾病的试剂或药物中的用途；
