本发明涉及一种喹唑啉-咔唑骨架衍生物及其制备方法和在制备治疗糖尿病药物中的用途。
背景技术：
1、糖尿病(diabetes mellitus,dm)是当前威胁全球人类健康最重要的非传染性疾病之一。预防和控制糖尿病的发生和进展迫在眉睫。
2、胰岛β细胞中抗氧化酶水平很低，易受到氧化应激的影响，而硫氧还蛋白相互作用蛋白(thioredoxin-interacting protein，txnip)在维持细胞氧化还原状态中起着重要作用。在动物模型中，txnip过量表达已被证实可以诱导胰腺β细胞的凋亡，txnip缺乏的动物可以免受饮食诱导的胰岛素抵抗和2型糖尿病的影响。靶向txnip不仅可以改善胰岛β细胞胰岛素的分泌和敏感性，还能降低长期罹患糖尿病而导致的多种并发症，因此，调节txnip水平可作为降低糖尿病及其并发症发生的新型治疗策略。
3、在对β细胞活性的研究中，双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1a(bispecifictyrosine phosphorylation-regulated kinase 1a,dyrk1a)小分子抑制剂受到了越来越多的关注。在人胰岛的类器官实验中，barzowska等人证明了dyrk1a抑制剂能够有效促进β细胞增殖，增强长期胰岛素分泌，起到平衡胰高血糖素的作用。dyrk1a与胰腺β细胞增殖相关的多组实验数据显示，当dyrk1a单倍不足时，小鼠会产生严重的葡萄糖耐受不良和β细胞增殖数量的减少，最终发展为糖尿病。因此，dyrk1a抑制剂可使得β细胞增殖增强，是抗糖尿病治疗的有效靶点之一。
4、综上，发明人希望能够开发一种靶向dyrk1a和txnip的喹唑啉-咔唑骨架衍生物用于治疗糖尿病。
技术实现思路
1、基于txnip和dyrk1a是很好的治疗糖尿病的双靶点，发明人通过“多靶点”药物设计和“组合化学”的设计理念，合成了一系列喹唑啉-咔唑骨架衍生物，并探究其对糖尿病的影响，发现喹唑啉-咔唑骨架衍生物具有抗糖尿病活性。
2、结构式ⅰ所示的喹唑啉-咔唑骨架衍生物或其在药学上可接受的盐：
3、
4、其中，n＝0～6的整数；
5、r1选自氢、羟基、甲氧基、三氟甲基、卤素；r2选自氢、羟基、甲氧基、三氟甲基、卤素；r3选自氢、羟基、甲氧基、三氟甲基、卤素；r4选自氢、甲氧基、羟基。
6、优选的，n＝0～3的整数；r1选自氢、溴；r2选自氢、溴；r3选自氢、羟基；r4选自氢。
7、更优选的，n＝1，r1选自溴，r2选自氢，r3选自氢，r4选自氢；n＝2、3，r1选自氢，r2选自氢，r3选自羟基，r4选自氢。
8、具体的，所述的喹唑啉-咔唑骨架衍生物选自结构如下所示的化合物：
9、
10、
11、本发明的另一个目的是提供所述的喹唑啉-咔唑骨架衍生物的制备方法，合成路线如下：
12、
13、其中：n、r1、r2、r3、r4如前所述。
14、包括：
15、步骤(1)、以dmf为反应溶剂，以4-羟基喹唑啉为底物，以碳酸钾为缚酸剂，在碱性条件下，4-羟基喹唑啉与式所示的化合物常温反应，生成式中间体a；
16、步骤(2)、以dmf为反应溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，以ki为催化剂，中间体a与化合物z加热回流反应，生成式ⅰ所示的喹唑啉-咔唑骨架衍生物。
17、步骤(1)中，4-羟基喹唑啉与的摩尔比为1:2～1:3。
18、4-羟基喹唑啉与碳酸钾的摩尔比为1:3～1:5。
19、反应结束后，按照反应溶剂与水的体积比为1:10，往反应液中加入水，析出结晶，抽滤，得到中间体a。
20、步骤(2)中，中间体a与化合物z的摩尔比为1:1～1:1.2。
21、中间体a与碳酸钾的摩尔比为1:2.8～1:3。
22、所述的ki和中间体a的质量比为3:100～4:100。
23、反应结束后，往反应液中加入乙酸乙酯和水，萃取，取有机层，有机层经无水na2so4干燥，减压浓缩，以石油醚和丙酮的体积比＝5:1～7:1v/v为洗脱剂，经硅胶柱色谱分离纯化得到式ⅰ所示的喹唑啉-咔唑骨架衍生物。
24、发明人对所述的喹唑啉-咔唑骨架衍生物进行体外小鼠min6胰岛β细胞保护作用研究，发现所有化合物可以保护胰岛细胞免受棕榈酸诱导的损伤，对胰岛β细胞均具有不同程度的保护作用。
25、本发明还提供了所述的喹唑啉-咔唑骨架衍生物或其在药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病的药物中的用途。
26、一种药物组合物，所述的药物组合物以所述的喹唑啉-咔唑骨架衍生物或其在药学上可接受的盐为活性成分，和药学上可接受的辅料制成药学上可接受的制剂。
27、本发明的有益效果：
28、本发明通过2步反应合成喹唑啉-咔唑骨架衍生物，反应条件温和，容易重复，且产率高。
29、本发明首次发现了喹唑啉-咔唑骨架衍生物的胰岛β细胞保护活性，是一种理想的保护胰岛β细胞化学实体，是潜在治疗糖尿病的新化学实体，对于抗糖尿病药物的研究与开发具有重要意义。
1.结构如式ⅰ所示的喹唑啉-咔唑骨架衍生物或其在药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的喹唑啉-咔唑骨架衍生物，其特征在于：n＝0～3的整数；r1选自氢、溴；r2选自氢、溴；r3选自氢、羟基；r4选自氢。
3.结构如式ⅰ所示的喹唑啉-咔唑骨架衍生物或其在药学上可接受的盐：
4.喹唑啉-咔唑骨架衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于：所述的喹唑啉-咔唑骨架衍生物选自以下化合物：
5.一种权利要求1所述的喹唑啉-咔唑骨架衍生物的制备方法，其特征在于：合成路线如下：
6.根据权利要求5所述的喹唑啉-咔唑骨架衍生物的制备方法，其特征在于：包括：
7.根据权利要求6所述的喹唑啉-咔唑骨架衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，4-羟基喹唑啉与的摩尔比为1:2～1:3；4-羟基喹唑啉与碳酸钾的摩尔比为1:3～1:5。
8.根据权利要求6所述的喹唑啉-咔唑骨架衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，中间体a与化合物z的摩尔比为1:1～1:1.2；中间体a与碳酸钾的摩尔比为1:2.8～1:3；
9.权利要求1-4任一项所述的喹唑啉-咔唑骨架衍生物或其在药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病的药物中的用途。
10.一种药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物以权利要求1-4任一项所述的喹唑啉-咔唑骨架衍生物或其在药学上可接受的盐为活性成分，和药学上可接受的辅料制成药学上可接受的制剂。
