一种醚类化合物及其用途的制作方法

1.本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种醚类化合物及其用途。


背景技术：

2.塞来昔布(celecoxib)是临床上常用的特异性非甾体抗炎镇痛药，与传统的非甾体抗炎药相比，塞来昔布通过特异性抑制环氧酶-2(cox-2)阻断花生四烯酸合成前列腺素而发挥抗炎作用，不影响对胃肠道及肾脏有保护作用的pgi2的合成，能有效减少胃肠道副作用，其结构如下式所示。
[0003][0004]
塞来昔布是一种难溶性药物，在生理ph范围内几乎不溶于水，其在5-40℃的水中溶解度只有5μg/ml。目前上市的塞来昔布药品，其规格有50、100、200、400mg(以塞来昔布计)，其给药剂量大，起效慢，生物利用度低，病人顺应性不高。
[0005]
专利申请us20140309200a1公开了塞来昔布的一些衍生物，如化合物a和化合物b所示结构，但经发明人研究发现，这两种化合物均存在体内代谢速度慢的缺点，难以快速代谢为塞来昔布，其生物利用度低，很难快速起效。
[0006][0007]
因此，亟需开发一种可快速代谢为塞来昔布的前体化合物。


技术实现要素：

[0008]
为解决上述问题，本发明提供一种化合物及其组合物和用途。
[0009]
第一方面，本发明提供一种化合物。
[0010]
一种式i所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
[0011][0012]
其中，r1和r2分别独立地选自取代或未取代的烷基。
[0013]
在一些实施例中，所述r1包括选自取代或未取代的c
1-c
20
烷基。在一些实施例中，所述r1包括选自取代或未取代的c
1-c
10
的烷基。在一些实施例中，所述r1包括选自取代或未取代的c
1-c5的烷基。
[0014]
在一些实施例中，所述r2包括选自取代或未取代的c
1-c
20
烷基。在一些实施例中，所述r2包括选自取代或未取代的c
1-c
10
的烷基。在一些实施例中，所述r2包括选自取代或未取代的c
1-c5的烷基。
[0015]
所述取代包括被选自氨基、n-烷氨基和n,n-二烷氨基的取代基所取代。
[0016]
所述n-烷氨基可以包括选自n-甲基氨基、n-乙基氨基和n-丙基氨基。
[0017]
所述n,n-二烷氨基可以包括选自n,n-二甲基氨基、n,n-二乙基氨基和n,n-甲基乙基氨基。
[0018]
所述烷基可以包括选自甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基和辛基。
[0019]
在一些实施方式中，一种式i所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
[0020][0021]
其中，r1和r2分别独立地选自未取代的烷基。
[0022]
在一些实施方式中，一种式i所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
[0023][0024]
其中，r1选自甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲
基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基和辛基；r2选自未取代的烷基。
[0025]
在一些实施方式中，一种式i所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
[0026][0027]
其中，r1和r2分别独立地选自甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基和辛基。
[0028]
在一些实施方式中，一种式i所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
[0029][0030]
其中，r1选自未取代的烷基，r2选自取代的烷基。
[0031]
在一些实施方式中，一种式i所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
[0032][0033]
其中，r1选自未取代的烷基，r2选自取代的烷基，所述取代的取代基包括选自氨基、n-烷氨基和n,n-二烷氨基。
[0034]
在一些实施方式中，所述式i所示化合物选自以下结构：
[0035][0036]
，或它们的立体异构体或药学上可接受的盐。
[0037]
在一些实施方式中，所述式i所示化合物包括选自以下结构：
[0038][0039]
，或它们的立体异构体或药学上可接受的盐。
[0040]
第二方面，本发明提供一种制备前述化合物的方法。
[0041]
在本发明的一些实施方式中，一种制备第一方面所述式i所示化合物的方法，其包括：取塞来昔布和式ii所示化合物，混合，经第一反应，降温，经第一后处理，得到式i所示化合物，
[0042][0043]
其中，r1和r2分别如前述所定义。
[0044]
在一些实施例中，所述第一后处理可以包括：加入溶剂1，打浆，过滤，滤饼加入溶剂2洗涤后真空干燥。
[0045]
在一些实施例中，所述塞来昔布与式ii所示化合物的投料摩尔比可以为1:1-1:5。在一些实施例中，所述塞来昔布与式ii所示化合物的投料摩尔比为1:2-1:4。在一些实施例中，所述塞来昔布与式ii所示化合物的投料摩尔比为1:3-1:4。
[0046]
在一些实施例中，所述第一反应的温度可以为70℃-120℃。在一些实施例中，所述
第一反应的温度为80℃-110℃。所述第一反应的温度为90℃-110℃。所述第一反应的温度为100℃-110℃。
[0047]
在一些实施例中，所述第一反应的时间可以为5小时-20小时。在一些实施例中，所述第一反应的时间为10小时-20小时。在一些实施例中，所述第一反应的时间为12小时-18小时。在一些实施例中，所述第一反应的时间为15小时-20小时。
[0048]
在一些实施例中，所述溶剂1可以包括选自环己烷、正己烷、正庚烷和甲苯中的至少一种。
[0049]
在一些实施例中，所述打浆时间可以为1小时-4小时。
[0050]
在一些实施例中，所述溶剂2可以包括选自环己烷、正己烷、正庚烷和甲苯中的至少一种。
[0051]
在一些实施例中，所述降温可以为降温至15℃-35℃。在一些实施例中，所述降温为降温至15℃-30℃。所述降温为降温至20℃-25℃。
[0052]
在一些实施例中，每1g所述塞来昔布的投料重量对应溶剂1的投料体积为2ml-10ml。在一些实施例中，每1g所述塞来昔布的投料重量对应溶剂1的投料体积为2ml-5ml。在一些实施例中，每1g所述塞来昔布的投料重量对应溶剂1的投料体积为3ml-5ml。在一些实施例中，每1g所述塞来昔布的投料重量对应溶剂1的投料体积为3ml-4ml。
[0053]
在本发明的一些实施方式中，一种式i所示化合物的制备方法，其包括：取碱、溶剂3和式iv所示化合物，混合，惰性气体保护下加入式iii所示化合物，经第二反应，经第二后处理，得到式i所示化合物，
[0054]
其中，所述r1和r2分别如前述所定义；所述r3选自氟原子、氯原子和溴原子。
[0055]
在一些实施例中，所述第二后处理可以包括：降温至0-10℃，加入酸和溶剂4，分液，有机相减压蒸干得粗品，粗品经制备柱分离纯化。
[0056]
在一些实施例中，所述碱可以包括选自氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种。
[0057]
在一些实施例中，所述惰性气体可以包括选自氮气、氦气和氩气中的至少一种。
[0058]
在一些实施例中，所述溶剂3可以包括选自四氢呋喃、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺和1,2-二氯乙烷中的至少一种。
[0059]
在一些实施例中，所述第二反应的温度可以为50℃-100℃。在一些实施例中，所述第二反应的温度为60℃-90℃。在一些实施例中，所述第二反应的温度为65℃-80℃。在一些实施例中，所述第二反应的温度为70℃-75℃。
[0060]
在一些实施例中，所述第二反应的时间可以为0.5小时-5小时。在一些实施例中，所述第二反应的时间为1小时-3小时。所述第二反应的时间为1小时-2小时。
[0061]
在一些实施例中，所述酸可以包括选自盐酸水溶液。
[0062]
在一些实施例中，所述盐酸水溶液中盐酸的浓度可以为0.5mol/l-2mol/l。在一些实施例中，所述盐酸水溶液中盐酸的浓度为1mol/l。
[0063]
在一些实施例中，所述溶剂4可以包括选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯和正丁醇中的至少一种。
[0064]
在一些实施例中，所述盐酸水溶液与所述溶剂4的投料体积比可以为2:1-1:2。在一些实施例中，所述盐酸水溶液与所述溶剂4的投料体积比为1:1。
[0065]
在一些实施例中，所述制备柱分离纯化的洗脱剂可以为体积比为1:2-1:4的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。在一些实施例中，所述制备柱分离纯化的洗脱剂为体积比为1:3的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液。
[0066]
第三方面，本发明提供一种药物组合物。
[0067]
一种药物组合物，其包括第一方面任一所述的式i所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
[0068]
第三方面，本发明提供一种用途。
[0069]
一种第一方面任一所述式i所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，或第二方面所述药物组合物在制备用于治疗创伤或非创伤的疼痛或炎症的药物中的用途。
[0070]
在一些实施例中，所述疼痛可以包括术后疼痛、关节痛、头疼、偏头疼、风湿痛、妇女经期疼痛、牙龈或牙周疼痛。
[0071]
在一些实施例中，所述炎症可以包括风湿或类风湿性关节炎、牙龈炎或牙周炎。
[0072]
有益效果
[0073]
相比现有技术，本发明包括以下有益效果：
[0074]
(1)本发明所提供的化合物在体内代谢为塞来昔布的速度快，相比其他塞来昔布的前体化合物，更有利于提高药物在体内起效的速度，避免药物在起效前被排泄出体外。
[0075]
(2)本发明所提供的式i所示化合物的制备方法操作简单，速度快，收率高，纯度高，有利于产业化生产。
[0076]
术语说明
[0077]
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
[0078]
本发明中“10％钯碳”是指以钯炭的总重量计，钯的重量百分比为10％。
[0079]
本发明中“未取代的烷基”表示未被任何取代基所取代的烷基。
[0080]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
[0081]
本发明中，如“化合物a”和“式a所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
具体实施方式
[0082]
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
[0083]
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
[0084]
体外肝微粒体代谢实验：
[0085]
采用人体肝微粒孵育体系。典型的孵育混合液包括人或大鼠肝微粒体(0.5mg蛋白质/ml)，目标化合物(1μm)。将化合物溶解在二甲基亚砜中，用乙腈、水稀释，后与肝微粒体磷酸钾缓冲溶液(ph＝7.4)混合液混合。以上操作均在湿冰上完成。在37℃恒温孵育箱中进行孵育。分别在预设的不同的时间点(0,20和60min)，加入乙腈终止反应。反应过程中未加入nadph(还原型辅酶ⅱ)，主要考察酯酶对其转化的影响。样品于-80℃下保存直到进行lc-ms/ms(液相色谱-串联质谱法)分析。
[0086]
实施例1：化合物c的制备
[0087][0088]
取塞来昔布(10.00g，1.0eq)和原乙酸三乙酯(13.16g，3.0eq)，混合，100℃反应15h，降温至15℃，加入环己烷(30ml)25℃打浆2h，过滤，滤饼用环己烷洗涤后于50℃真空干燥，得10.64g化合物c(白色固体，纯度98.77％，收率为90.00％)。取所得化合物c，检测质谱和氢谱，结果如下：
[0089]
质谱：ms(esi,pos.ion)m/z:452.1[m+h]
+
；
[0090]
氢谱：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(d,j＝8.6hz,2h),7.46(d,j＝8.6hz,2h),7.18(d,j＝8.1hz,2h),7.12(d,j＝8.1hz,2h),6.74(s,1h),4.15(q,j＝7.1hz,2h),2.50(s,3h),2.38(s,3h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)。
[0091]
实施例2：化合物m的制备
[0092][0093]
步骤1：制备化合物n：取塞来昔布(10.00g，1.0eq)、对甲苯磺酸一水合物(0.30g，0.06eq)和乙酸酐(15.35g，2.0eq)，混合，70℃反应1h，降温至室温，过滤，滤饼用水洗涤后于50℃真空干燥，得11.30g化合物n(白色固体，纯度99.77％)。取所得化合物n，检测质谱和氢谱，结果如下：
[0094]
质谱：ms(esi,pos.ion)m/z:424.1[m+h]
+
；
[0095]
氢谱：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.80(s,1h),8.03(d,j＝8.7hz,2h),7.51(d,j＝8.7hz,2h),7.19(d,j＝7.9hz,2h),7.12(d,j＝8.0hz,2h),6.75(s,1h),2.38(s,3h),2.05(s,3h)。
[0096]
步骤2：制备化合物o：取0.50g化合物n(1.0eq)、3.5ml三氯氧磷和0.32g五氯化磷(1.3eq)，混合，加氮气保护，于70℃反应2h后在45℃下减压蒸干，得0.81g化合物o(黄色油状物)，加入2ml四氢呋喃溶解备用；
[0097]
步骤3：制备化合物m：取0.07g氢化钠(1.5eq)、2ml四氢呋喃和0.14gn,n-二甲基乙醇胺(1.3eq)，混合，氮气保护下滴入步骤2中四氢呋喃溶解的化合物o，于80℃反应2h；降温至小于10℃，加入10ml1n的盐酸水溶液和10ml乙酸乙酯，分液，有机相于45℃下减压蒸干得0.61g黄色固体粗品，经制备柱(洗脱剂为：乙酸乙酯:正己烷＝1:3(v/v))分离纯化得0.43g化合物m(白色固体，纯度96.47％，收率为73.67％)。取所得化合物m，检测质谱，结果如下：
[0098]
质谱：ms(esi,pos.ion)m/z:495.2[m+h]
+
。
[0099]
对比例1：化合物d的制备
[0100][0101]
取塞来昔布(5.00g，1.0eq)和原甲酸三乙酯(6.40g，3.3eq)，混合，100℃反应23h，降温至15℃，加入15ml环己烷于25℃打浆2h，过滤，滤饼用环己烷洗涤后于50℃真空干燥，得粗品，所得粗品经过柱层析机纯化(洗脱程序为：洗脱剂在0min为100％正己烷，在40min
内梯度升至乙酸乙酯:正己烷＝15:85(v/v))，得6.01g化合物d(白色固体，纯度96.87％)。取所得化合物d，检测质谱和氢谱，结果如下：
[0102]
质谱：ms(esi,pos.ion)m/z:452.1[m+h]+；
[0103]
氢谱：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.43(s,1h),7.91(d,j＝8.6hz,2h),7.48(d,j＝8.6hz,2h),7.18(d,j＝7.9hz,2h),7.11(d,j＝8.0hz,2h),6.74(s,1h),4.33(q,j＝7.1hz,2h),2.39(s,3h),1.34(t,j＝7.1hz,3h)。
[0104]
对比例2：化合物a的制备
[0105][0106]
取塞来昔布(1.20g，1.0eq)，三乙胺(0.95g，3.0eq)以及50ml乙腈，混合，搅拌30min，滴入氯乙酰氯(0.43g，1.2eq)后于75℃反应5h，tlc检测反应完全，降温至55℃；向反应中加入10ml氨水，55℃反应4h，于45℃下减压蒸干得黄色固体粗品，粗品经制备柱(洗脱剂：乙酸乙酯:正己烷＝1:3(v/v))分离纯化，得到0.65g化合物a(白色固体，纯度99.67％，收率47.30％)。取所得化合物a，检测质谱和氢谱，结果如下：
[0107]
质谱：ms(esi,pos.ion)m/z:439.2[m+h]
+
；
[0108]
氢谱：1h nmr(400mhz,meod)δ7.96(d,j＝8.5hz,2h),7.39(d,j＝8.5hz,2h),7.17(q,j＝8.1hz,4h),6.88(s,1h),3.45(s,2h),2.34(s,3h)。
[0109]
对比例3：化合物b的制备
[0110][0111]
取塞来昔布(2.00g，1.0eq)、10ml乙腈、琥珀酸酐(1.05g，2.0eq)和对甲苯磺酸一水(0.06g，0.06eq)，混合，于75℃反应4h；自然降温至30℃，于45℃下减压蒸干，残余物加二氯甲烷和1mol/l的盐酸水溶液各20ml萃取，有机相蒸干得油状物，柱层析(洗脱剂为：正己烷:乙酸乙酯＝2:1(v/v))，得2.02g化合物b(白色固体，纯度98.75％，收率80.15％)。取所得化合物b检测质谱和氢谱，结果如下：
[0112]
质谱：ms(esi,pos.ion)m/z:482.1[m+h]
+
；
[0113]
氢谱：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(d,j＝8.7hz,2h),7.53(d,j＝8.7hz,2h),7.17(dd,j＝29.1,7.9hz,4h),6.77(s,1h),2.55(m,2h),2.46(m,2h),2.41(s,3h)。
[0114]
对比例4：化合物e的制备
[0115][0116]
取化合物f(5.00g，1.0eq)和乙硫醇(45ml)，混合，80℃回流反应15h，降温至20℃，搅拌3h；过滤，滤饼用乙醇(10ml)洗涤，取滤饼进行柱层析(洗脱剂为：正己烷:乙酸乙酯＝2:1(v/v))，得2.8g化合物e(泡沫状固体，纯度98.17％，收率48.57％)。取所得化合物e检测质谱和氢谱，结果如下：
[0117]
质谱：ms(esi,pos.ion)m/z:470.1[m+h]
+
；
[0118]
氢谱：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(d,j＝8.7hz,2h),7.53(d,j＝8.7hz,2h),7.17(dd,j＝28.2,8.0hz,4h),6.77(s,1h),2.89(q,j＝7.4hz,2h),2.41(s,3h),1.35
–
1.26(m,3h)。
[0119]
对比例5：化合物g的制备
[0120][0121]
取5.00g化合物f(1.0eq)、25ml乙腈和1.24g乙二醇，混合，85℃回流反应2h，自然降温至25℃，于45℃减蒸除去溶剂，得无色液体，加入25ml乙酸乙酯于25℃打浆1.5h；过滤，滤饼用乙酸乙酯(10ml)洗涤，40℃干燥，得白色滤饼，取白色滤饼进行柱层析(洗脱剂为：正己烷:乙酸乙酯＝2:1(v/v))，得1.80g化合物g(泡沫状固体，纯度97.97％，收率31.21％)。取所得化合物g检测质谱和氢谱，结果如下：
[0122]
质谱：ms(esi,pos.ion)m/z:470.1[m+h]
+
；
[0123]
氢谱：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(d,j＝8.7hz,2h),7.53(d,j＝8.7hz,2h),7.17(dd,j＝29.1,7.9hz,4h),6.77(s,1h),4.28
–
4.19(m,2h),3.83
–
3.76(m,2h),2.41(s,3h)。
[0124]
对比例6：化合物h的制备
[0125][0126]
步骤1：取化合物f(4.00g)、乙腈(12ml)和化合物j(1.87g)，混合，80℃反应1.5h，45℃减蒸浓缩除去溶剂，再加入12ml乙酸乙酯，22℃搅拌，析出固体后再搅拌30min，过滤，滤饼用乙酸乙酯(4ml)洗涤，取滤饼进行柱层析(洗脱剂为：正己烷:乙酸乙酯＝2:1(v/v))，得2.72g化合物k(泡沫状固体)。
[0127]
步骤2：取化合物k(2.70g)，甲醇(27ml)和10％钯碳(0.08g)，混合，氢气置换3次后，于30℃反应2h，降至20℃，体系浑浊，呈灰色，用4.03m的氯化氢的乙酸乙酯溶液调体系至黑色；过滤滤去钯碳，滤液于45℃减蒸除去溶剂，得黄色油状液，再加25ml乙酸乙酯和25ml饱和碳酸钠水溶液，搅拌析出白色固体；过滤，滤饼用5ml乙酸乙酯洗涤，洗涤后的滤饼再加入6ml二氯甲烷打浆，再于50℃真空干燥，得1.28g化合物h(白色固体，纯度95.67％，收率27.80％)。取所得化合物h检测质谱和氢谱，结果如下：
[0128]
质谱：ms(esi,pos.ion)m/z:469.0[m+h]
+
；
[0129]
氢谱：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝8.5hz,1h),7.95(d,j＝8.3hz,1h),7.55(d,j＝8.3hz,1h),7.43(d,j＝8.1hz,1h),7.21(d,j＝7.0hz,1h),7.12(dd,j＝20.0,7.4hz,2h),6.75(d,j＝16.8hz,1h),4.42(s,1h),4.24(t,j＝5.0hz,1h),3.43
–
3.50(m,2h),2.41(s,3h)。
[0130]
对比例7：化合物l的制备
[0131][0132]
取塞来昔布(1.00g，1.0eq)、二甲基乙酰胺(3ml)、溴化亚铜(0.04g，0.1eq)、三氟甲磺酸钠(0.23g，0.5eq)、过硫酸钾(2.13g，3.0eq)，混合，氮气置换3次，55℃反应15h，降至20℃，再加入水至析出固体，抽滤，得滤饼，经柱层析纯化(洗脱剂为正己烷:乙酸乙酯＝1:1(v/v))，得0.59g化合物l(白色固体，纯度95.76％，收率48.47％)。取所得化合物h检测质谱和氢谱，结果如下：
[0133]
质谱：ms(esi,neg.ion)m/z:465.1[m-h]-；
[0134]
氢谱：1h nmr(599mhz,cdcl3)δ7.84(d,j＝8.6hz,2h),7.46(d,j＝8.6hz,2h),7.18(d,j＝7.9hz,2h),7.11(d,j＝8.0hz,2h),6.74(s,1h),6.47(s,1h),4.52(d,j＝6.8hz,2h),2.97(s,3h),2.38(s,3h),1.95(s,3h)。
[0135]
实施例3：体外肝微粒体实验
[0136]
操作：取实施例1、实施例2和对比例1-7得化合物进行体外肝微粒体实验，其结果如表1所示。
[0137]
结果：
[0138]
表1：化合物在体外肝微粒体中代谢情况
[0139][0140]
结论：相比其他塞来昔布的衍生物，化合物c具有快速的代谢半衰期，可快速代谢为塞来昔布从而起到药效。
[0141]
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

技术特征：
1.一种式i所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：其中，r1和r2分别独立地选自取代或未取代的烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，所述r1包括选自取代或未取代的c
1-c
20
烷基，和/或所述r2包括选自取代或未取代的c
1-c
20
的烷基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，所述取代包括被选自氨基、n-烷氨基和n,n-二烷氨基的取代基所取代。4.根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，所述n-烷氨基包括选自n-甲基氨基、n-乙基氨基和n-丙基氨基；和/或所述n,n-二烷氨基包括选自n,n-二甲基氨基、n,n-二乙基氨基和n,n-甲基乙基氨基。5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，所述烷基包括选自甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基和辛基。6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，所述式i所示化合物选自以下结构：
,或它们的立体异构体或药学上可接受的盐。7.一种制备权利要求1-6任一项所述化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的方法，其包括：取塞来昔布和式ii所示化合物，混合，经第一反应，降温，经第一后处理，得到式i所示化合物，
8.一种制备权利要求1-6任一项所述化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的方法，其包括：取碱、溶剂3和式iv所示化合物，混合，惰性气体保护下加入式iii所示化合物，经第二反应，经第二后处理，得到式i所示化合物，其中，所述r3选自氟原子、氯原子和溴原子。9.一种药物组合物，其包括权利要求1-6任一项所述化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。10.一种权利要求1-6任一项所述化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗创伤或非创伤的疼痛或炎症的药物中的用途。

技术总结
本发明涉及一种醚类化合物及其用途，属于药物化学领域。所述醚类化合物为塞来昔布的前体化合物。所述醚类化合物代谢速度快，可快速代谢为活性物质，可减少患者服用量和降低制剂规格，提高生物利用度。所述醚类化合物可用于制备用于治疗创伤或非创伤的疼痛或炎症的药物。物。


技术研发人员：王仲清 寇景平 田凯 李春明 孙景伟 曾洁滨 罗继佳 冯子俊 栾保磊 方锦涛 汤文杰 钟子怡
受保护的技术使用者：广东东阳光药业有限公司
技术研发日：2022.07.27
技术公布日：2023/2/9