一种含磷化合物及其制备方法和用途与流程

1.本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种含磷化合物及其制备方法和用途。


背景技术：

2.塞来昔布(celecoxib)是临床上常用的特异性非甾体抗炎镇痛药，与传统的非甾体抗炎药相比，塞来昔布通过特异性抑制环氧酶-2(cox-2)阻断花生四烯酸合成前列腺素而发挥抗炎作用，不影响对胃肠道及肾脏有保护作用的pgi2的合成，能有效减少胃肠道副作用，其结构如下式所示。
[0003][0004]
塞来昔布是一种难溶性药物，在生理ph范围内几乎不溶于水，其在5-40℃的水中溶解度只有5μg/ml。目前上市的塞来昔布药品，其规格有50、100、200、400mg(以塞来昔布计)，给药剂量大，起效慢，生物利用度低，用药依从性有待提高。
[0005]
专利申请us20140309200a1公开了塞来昔布的一些衍生物，如化合物a和化合物b所示结构，但经发明人研究发现，这两种化合物均存在体内代谢速度慢的缺点，难以快速代谢为塞来昔布，其生物利用度低，很难快速起效。
[0006][0007]
因此，亟需开发一种溶解度高、可快速代谢为塞来昔布的前体化合物。


技术实现要素：

[0008]
为解决上述问题，本发明提供以下技术方案。
[0009]
第一方面，本发明提供一种化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
[0010]
本发明提供一种式i所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
[0011][0012]
其中，x为氧或硫。
[0013]
在一些实施例中，所述n可以为1～10的整数。在一些实施例中，所述n为1～5的整数。在一些实施例中，所述n为1～4的整数。在一些实施例中，所述n为1～3的整数。在一些实施例中，所述n为1-2的整数。在一些实施例中，所述n为1、2、3、4、5、6、7、9或10。
[0014]
在本发明的一些实施方式中，所述式i所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐选自以下结构：
[0015][0016]
或它们的立体异构体或药学上可接受的盐。
[0017]
第二方面，本发明提供一种药物组合物。
[0018]
一种药物组合物，其包括第一方面任一所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
[0019]
第三方面，本发明提供一种用途。
[0020]
一种第一方面任一所述化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐或第二方面所述药物组合物在制备用于治疗创伤或非创伤的疼痛或炎症的药物中的用途。
[0021]
在一些实施例中，所述疼痛可以包括术后疼痛、关节痛、头疼、偏头疼、风湿痛、妇女经期疼痛、牙龈或牙周疼痛。
[0022]
在一些实施例中，所述炎症可以包括风湿或类风湿性关节炎、牙龈炎或牙周炎。
[0023]
第三方面，本发明提供一种前述化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的制备方法。
[0024]
一种第一方面所述化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的制备方法，其包括：式iii所示化合物在第一溶剂、催化剂和氢气存在的条件下，进行第一反应，经过第一后处理，得到式i所示化合物，
[0025][0026]
其中，x为氧或硫；n为1～10的整数。
[0027]
在一些实施例中，所述n为1～5的整数。在一些实施例中，所述n为1～4的整数。在一些实施例中，所述n为1～3的整数。在一些实施例中，所述n为1-2的整数。在一些实施例中，所述n为1、2、3、4、5、6、7、9或10。
[0028]
在一些实施例中，所述第一溶剂可以包括质子性溶剂。在一些实施例中，所述第一溶剂包括选自甲醇、乙醇、叔丁醇和苯甲醇中的至少一种。
[0029]
在一些实施例中，所述催化剂可以包括钯炭。
[0030]
在一些实施例中，以钯炭的总质量计算，所述钯炭中钯的含量可以为5wt％-10wt％。
[0031]
在一些实施例中，每1g所述式iii所示化合物的投料质量对应第一溶剂的投料体积为5ml-20ml。在一些实施例中，每1g所述式iii所示化合物的投料质量对应第一溶剂的投料体积为8ml-15ml。在一些实施例中，每1g所述式iii所示化合物的投料质量对应第一溶剂的投料体积为10ml-12ml。
[0032]
在一些实施例中，所述式iii所示化合物与催化剂的摩尔比可以为20:1-5:1。在一些实施例中，所述式iii所示化合物与催化剂的摩尔比为15:1-8:1在一些实施例中，所述式iii所示化合物与催化剂的摩尔比为12:1-10:1。
[0033]
在一些实施例中，所述第一反应的温度可以为20℃-40℃。在一些实施例中，所述第一反应的温度为20℃-30℃。在一些实施例中，所述第一反应的温度为20℃-25℃。
[0034]
在一些实施例中，所述第一反应的时间可以为8小时-14小时。在一些实施例中，所述第一反应的时间为10小时-14小时。在一些实施例中，所述第一反应的时间为12小时-14小时。
[0035]
在一些实施例中，所述第一后处理可以包括：第一次柱层析除去塞来昔布，第二次柱层析分离得到式i所示化合物；所述第一柱次层析的洗脱剂为体积比为1:5～1:3的乙酸乙酯与正己烷的混合液；所述第二次柱层析的洗脱剂为体积比为1:1～1:0的乙酸乙酯与正己烷的混合液。
[0036]
另一方面，前述制备方法，还可以进一步包括：式ii所示化合物在第二溶剂中与式iv所示化合物进行第二反应，经过第二后处理，得到式iii所示化合物；
[0037][0038]
其中，r1为氟、氯或溴，x为氧或硫，所述n为1～10的整数。
[0039]
在一些实施例中，所述n为1～5的整数。在一些实施例中，所述n为1～4的整数。在一些实施例中，所述n为1～3的整数。在一些实施例中，所述n为1-2的整数。在一些实施例中，所述n为1、2、3、4、5、6、7、9或10。
[0040]
在一些实施例中，所述第二溶剂可以包括选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲苯和乙酸乙酯中的至少一种。
[0041]
在一些实施例中，所述式ii所示化合物与式iv所示化合物的投料摩尔比可以为1:1-1:2。
[0042]
在一些实施例中，每1g式ii所示化合物的投料质量对应所述第二溶剂的投料体积为5ml-20ml。在一些实施例中，每1g式ii所示化合物的投料质量对应所述第二溶剂的投料体积为5ml-15ml。在一些实施例中，每1g式ii所示化合物的投料质量对应所述第二溶剂的投料体积为8ml-10ml。
[0043]
在一些实施例中，所述第二反应的温度可以为30℃-80℃。在一些实施例中，所述第二反应的温度为40℃-70℃。所述第二反应的温度为45℃-60℃。所述第二反应的温度为45℃-50℃。
[0044]
在一些实施例中，所述第二反应的时间可以为4小时-20小时。在一些实施例中，所述第二反应的时间为10小时-20小时。在一些实施例中，所述第二反应的时间为15小时-20小时。
[0045]
在一些实施例中，所述第二后处理可以包括：降温，过滤，滤饼用第二溶剂洗涤，合并滤液，减压浓缩滤液。
[0046]
在一些实施例中，所述降温可以为降温至15℃-30℃。在一些实施例中，所述降温为降温至20℃-25℃。
[0047]
有益效果
[0048]
相比现有技术，本发明包括以下至少一种有益效果：
[0049]
(1)本发明所提供的式i所示化合物具有良好的水中溶解度，有利于提高生物利用度，降低患者服用量和制剂规格，提高患者用药顺从性。
[0050]
(2)本发明所提供的式i所示化合物在体内代谢为塞来昔布的速度快，相比其他塞来昔布的前体化合物，更有利于提高药物在体内起效的速度，避免药物在起效前被排泄出体外。
[0051]
(2)本发明所提供的式i所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的制备方法操作简单，速度快，收率高，纯度高，有利于产业化生产。
[0052]
术语说明
[0053]
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能
理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
[0054]
本发明中，“ph”表示苯基。
[0055]
本发明中“10％钯碳”是指以钯炭的总重量计，钯的重量百分比为10％。
[0056]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
[0057]
本发明中，如“化合物a”和“式a所示化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
具体实施方式
[0058]
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
[0059]
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
[0060]
溶解度检测方法：
[0061]
称取研磨成细粉的供试品或量取液体样品，于一定量的25
±
2℃的溶剂中，每隔5min强力振摇0.5min；观察30min内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，视为完全溶解。
[0062]
体外肝微粒体代谢实验：
[0063]
采用人体肝微粒孵育体系。典型的孵育混合液包括人或大鼠肝微粒体(0.5mg蛋白质/ml)，目标化合物(1μm)。将化合物溶解在二甲基亚砜中，用乙腈、水稀释，后与肝微粒体磷酸钾缓冲溶液(ph＝7.4)混合液混合。以上操作均在湿冰上完成。在37℃恒温孵育箱中进行孵育。分别在预设的不同的时间点(0,20和60min)，加入乙腈终止反应。反应过程中未加入nadph(还原型辅酶ⅱ)，主要考察酯酶对其转化的影响。样品于-80℃下保存直到进行lc-ms/ms(液相色谱-串联质谱法)分析。
[0064]
实施例1：式e所示化合物的制备
[0065][0066]
取式c所示化合物(2.50g，1.0eq)和式d所示化合物(3.83g，2.0eq)，与20ml乙腈混合，于45℃反应17h，结束反应；降至25℃，抽滤，滤饼用5ml乙腈洗涤，抽滤，合并滤液，滤液于40℃减压浓缩得粘稠油状物，经柱层析纯化(洗脱剂为乙酸乙酯:正己烷＝1:4～2:1(v/
v))，得2.91g式e所示化合物(白色固体，纯度96.55％，收率为83.53％)。取所得式e所示化合物检测质谱和氢谱，结果如下：
[0067]
质谱：ms(esi,neg.ion)m/z:698.1[m+h]-；
[0068]
氢谱：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.81(d,j＝8.5hz,2h),7.35
–
7.30(m,12h),7.18
–
7.13(m,5h),5.04(d,j＝7.5hz,4h),4.17(d,j＝11.1hz,2h),2.27(s,3h)。
[0069]
实施例2：式f所示化合物的制备
[0070][0071]
取式e所示化合物(1.10g，1.0eq)、8.80ml甲醇和10％钯炭(0.11g)，混合，氢气置换3次，于21℃反应12h，结束反应；抽滤得滤液，滤液经柱层析纯化(洗脱剂为乙酸乙酯:正己烷＝1:5～1:3(v/v))，得0.19g式f示化合物(类白色粉末状固体，纯度99.21％，收率为23.27％)。取所得式f示化合物检测质谱和氢谱，结果如下：
[0072]
质谱：ms(esi,pos.ion)m/z:519.9[m+h]
+
；
[0073]
氢谱：1h nmr(400mhz,d2o)δ7.84(d,j＝8.6hz,2h),7.23(d,j＝8.5hz,2h),7.00(d,j＝8.0hz,2h),6.88(d,j＝8.0hz,2h),6.62(s,1h),4.21(d,j＝5.2hz,2h),2.17(s,3h)。
[0074]
对比例1：式h所示化合物的制备
[0075][0076]
取式g所示化合物(5.00g)、乙腈(25ml)和乙二醇(1.24g)，混合，85℃回流反应2h，降温至20℃，于45℃减蒸除去溶剂，得无色液体，加入25ml乙酸乙酯于25℃打浆1.5h；过滤，滤饼用乙酸乙酯(10ml)洗涤，40℃干燥，得白色滤饼，取白色滤饼进行柱层析(洗脱剂为：正己烷:乙酸乙酯＝2:1(v/v))，得1.80g式h所示化合物(泡沫状固体，纯度97.97％，收率，收率31.21％)。取所得式h所示化合物检测质谱和氢谱，结果如下：
[0077]
质谱：ms(esi,pos.ion)m/z:470.1[m+h]
+
；
[0078]
氢谱：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(d,j＝8.7hz,2h),7.53(d,j＝8.7hz,2h),7.17(dd,j＝29.1,7.9hz,4h),6.77(s,1h),4.28
–
4.19(m,2h),3.83
–
3.76(m,2h),2.41(s,3h)。
[0079]
对比例2：式j所示化合物的制备
[0080][0081]
取式g所示化合物(5.00g)、乙腈(25ml)和聚乙二醇400(4.39g)，混合，于85℃回流反应2h，降至20℃，于45℃减蒸除去溶剂，得无色液体，加入25ml乙酸乙酯于25℃打浆1.5h；过滤，滤饼用乙酸乙酯(10ml)洗涤后于40℃干燥，得白色滤饼，白色滤饼经柱层析(洗脱剂为正己烷:乙酸乙酯＝1:1(v/v))，得2.50g式j所示化合物(泡沫状固体，纯度90.27％，收率24.78％)。取所得式j所示化合物检测质谱和氢谱，结果如下：
[0082]
质谱：ms(esi,pos.ion)m/z:822.3[m+h]
+
；
[0083]
氢谱：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(d,j＝8.6hz,2h),7.49(d,j＝8.6hz,2h),7.19(d,j＝7.9hz,2h),7.12(d,j＝8.0hz,2h),6.74(s,1h),4.26
–
4.17(m,2h),3.66(s,19h),2.39(s,3h)。
[0084]
对比例3：式k所示化合物的制备
[0085][0086]
取式c所示化合物(2.58g，1.0eq)、乙腈(13ml)和硝酸银(2.18g，2.5eq)，混合，于35℃反应8h，抽滤，滤饼用乙腈洗涤，抽滤，合并滤液，滤液经柱层析纯化(洗脱剂为乙酸乙酯:正己烷＝1:3(v/v))，得1.0g式k所示化合物(类白色固体，纯度95.04％，收率40.16％)。取所得式k所示化合物检测质谱和氢谱，结果如下：
[0087]
质谱：ms(esi,pos.ion)m/z:485.1[m+h]
+
；
[0088]
氢谱：1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.07(d,j＝8.7hz,2h),7.55(d,j＝8.6hz,2h),7.22(d,j＝8.0hz,2h),7.15(d,j＝7.9hz,2h),6.93(s,1h),5.00(s,2h),2.36(s,3h)。
[0089]
实施例3：溶解度实验
[0090]
操作：分别取实施例2和对比例1-3所得化合物进行溶解度检测，其结果如表1所示。
[0091]
结果：
[0092]
表1：各化合物在水中溶解度
[0093][0094]
结论：式f、h、j所示化合物较塞来昔布溶解度均有较大提高。
[0095]
实施例4：体外肝微粒体实验
[0096]
操作：分别取实施例2和对比例1-3所得化合物进行体外肝微粒体实验，其结果如表2所示。
[0097]
结果：
[0098]
表2：化合物在体外肝微粒体中代谢情况
[0099][0100][0101]
结论：相比其他塞来昔布的衍生物，式f所示化合物具有快速的代谢半衰期，可快速代谢为塞来昔布从而发挥药效。
[0102]
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

技术特征：
1.一种式i所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：其中，x为氧或硫；n为1～10或1～5的整数。2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，所述式i所示化合物选自以下结构：或它们的立体异构体或药学上可接受的盐。3.一种药物组合物，其包括权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。4.权利要求1-2任一项所述化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐或权利要求3所述药物组合物在制备用于治疗创伤或非创伤的疼痛或炎症的药物中的用途。5.一种权利要求1-2任一项所述化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的制备方法，其包括：式iii所示化合物在第一溶剂、催化剂和氢气存在的条件下，进行第一反应，经过第一后处理，得到式i所示化合物
其中，x为氧或硫；n为1～10的整数。6.根据权利要求5所述的制备方法，所述第一溶剂包括质子性溶剂；和/或所述催化剂包括钯炭。7.根据权利要求5-6任一项所述的制备方法，所述式iii所示化合物与催化剂的摩尔比为20:1-5:1；和/或所述第一反应的温度为20℃-40℃。8.权利要求5-7任一项所述的制备方法，进一步包括：式ii所示化合物在第二溶剂中与式iv所示化合物进行第二反应，经过第二后处理，得到式iii所示化合物；其中，r1为氟、氯或溴，所述n为1～10的整数。9.根据权利要求8所述的制备方法，所述第二溶剂包括选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲苯和乙酸乙酯中的至少一种。10.根据权利要求8-9任一项所述的制备方法，所述第二反应的温度为30℃-80℃。

技术总结
本发明涉及一种含磷化合物及其制备方法和用途，属于药物化学领域。所述含磷化合物为塞来昔布的前体化合物。所述含磷化合物溶解度高，代谢速度快，可快速代谢为活性物质，可减少患者服用量和降低制剂规格，提高生物利用度。所述含磷化合物可用于制备用于治疗创伤或非创伤的疼痛或炎症的药物。创伤的疼痛或炎症的药物。


技术研发人员：王仲清 寇景平 田凯 李春明 孙景伟 曾洁滨 罗继佳 冯子俊 栾保磊 方锦涛 汤文杰 钟子怡
受保护的技术使用者：广东东阳光药业有限公司
技术研发日：2022.07.27
技术公布日：2023/2/9