一种川丁特罗吸入粉雾剂及其制备方法与流程

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1.本发明属于医药制剂领域，涉及一种新型β2-肾上腺素受体激动剂川丁特罗及其盐酸盐的粉雾剂及其制备方法，还涉及该粉雾剂在哮喘和慢性阻塞性肺病等肺部疾病的治疗中的应用。


背景技术：
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2.选择性β2受体激动剂通过激动气道平滑肌上的β2受体产生支气管扩张作用，是目前临床上治疗哮喘、慢性阻塞性肺病等肺部疾病的一线药物。它能迅速改善哮喘急性发作时的呼吸困难、咳嗽等症状。盐酸川丁特罗是一个新型的高选择性β2受体激动剂，可显著扩张气道平滑肌，稳定肥大细胞，增强气道纤毛运动能力，从而发挥抗哮喘作用。该药具有很强的平喘作用，其作用强度远大于硫酸沙丁胺醇、且作用时间更长。另外，与其它同类药物相比，不良反应少，安全性高。
3.肺部吸入是治疗哮喘等肺部疾病的首选给药途径。与口服片剂等全身性给药的制剂相比，肺部吸入制剂可将药物迅速送达至肺部，作用部位药物浓度高，全身暴露量较低，因此起效快且可有效减轻药物全身的毒副作用。肺部吸入制剂包括气雾剂、粉雾剂和水雾剂三种形式。锦州九泰药业有限责任公司曾于2008年1月公开了一种盐酸川丁特罗气雾剂(cn100431535c)的专利。该气雾剂由盐酸川丁特罗0.005-0.01份、溶剂5-10份和抛射剂90-95份组成。该气雾剂中药物以溶解或混悬状态分散在抛射剂中，对药物稳定性不利。另外，气雾剂在使用过程中要求患者协调喷药和深吸气动作，具有较高技术要求，这对于老年以及年幼的患者较困难。另外，处方中抛射剂对大气中臭氧层的破坏也使气雾剂的开发受到了限制。
4.粉雾剂，也称为干粉吸入剂(dry powder inhalation，dpi)，是将药物干粉或药物和辅料的混合干粉通过特定给药装置由患者经口主动吸入至肺部的制剂。通过患者主动吸入产生的气流将药物粉末分散，形成气溶胶，随气流吸入呼吸系统产生疗效。粉雾剂具有患者依从性好、处方简单、成本低、药物稳定、环境友好、不含刺激黏膜的防腐剂等优点。粉雾剂的常规工艺流程包括原料药的粉碎、混合、灌装等。由于盐酸川丁特罗给药剂量极其微小(微克级别)，易导致粉体中药物含量不均匀。此外，空气动力学性能和粉体流动性也是粉雾剂的关键质量属性，影响粉雾剂的分散性以及肺部沉积效率。常采用细粒子分数(fine particle fraction，fpf)来评价吸入制剂的空气动力学性能。如何避免粉雾剂含量不均匀、fpf低及粉体流动性差等问题，是粉雾剂开发过程中需要解决的难题。


技术实现要素：
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5.本发明的目的在于克服现有盐酸川丁特罗制剂的缺陷，提供一种川丁特罗(或盐酸川丁特罗)吸入粉雾剂及其制备方法。本发明提供的川丁特罗(或盐酸川丁特罗)吸入粉雾剂药物含量均匀，粉体流动性好，易于分散，具有很高的fpf值，适合于肺部吸入给药，可获得较高的肺部沉积率。该发明为哮喘、慢阻肺等肺部疾病的治疗提供了一种新的、患者顺
32％。
20.本发明优选如下川丁特罗吸入粉雾剂，包含川丁特罗或盐酸川丁特罗微粉、硬脂酸镁微粉、乳糖微粉、乳糖，各成分的重量百分组成为：1：5：100：1894
--
1：10：100：289。粉雾剂fpf范围为40％-51％。
21.本发明中所述的川丁特罗或盐酸川丁特罗吸入粉雾的制备方法包括如下步骤：
22.(1)川丁特罗或盐酸川丁特罗微粉的制备；
23.(2)表面改性载体的制备；
24.(3)川丁特罗或盐酸川丁特罗微粉与表面改性载体混合。
25.步骤(1)中所述川丁特罗或盐酸川丁特罗微粉，采用气流粉碎方法制备得到。
26.步骤(2)中所述表面改性载体的制备，是将载体与载体表面改性剂或表面改性剂微粉采用混合制粒机进行高剪切混合处理。所述高剪切混合转速为100-300rpm。
27.所述表面改性剂微粉，采用中位径(d
50
)小于5μm，d
90
小于10μm的市售微粉，或采用气流粉碎方法制备得到。
28.步骤(1)所述过程制备川丁特罗与表面改性剂共粉碎微粉，将川丁特罗或盐酸川丁特罗与表面改性载体按比例进行粗混合，采用共气流粉碎方法制备得到。
29.本发明中所述最终粉雾剂，为川丁特罗或盐酸川丁特罗微粉与表面改性载体混合得到。所述的川丁特罗或盐酸川丁特罗微粉与表面改性载体混合处理，先采用等量稀释的方法对川丁特罗或盐酸川丁特罗微粉和表面改性载体进行粗混合，然后再采用高剪切混合器进一步混合。所述的高剪切混合转速为100-250rpm。所述的混合时间为10-60min。
30.本发明中所述川丁特罗或盐酸川丁特罗微粉与表面改性载体混合处理过程中，先进行等量稀释后进行混合，有助于提高混合物的均匀度。
31.本发明中所述川丁特罗或盐酸川丁特罗吸入粉雾剂采用#3的hpmc胶囊进行填装。所述的胶囊填装量为15mg/颗。
32.本发明中所述川丁特罗或盐酸川丁特罗吸入粉雾剂，含量均匀度好，且制得最优选处方中盐酸川丁特罗微粉、硬脂酸镁微粉、乳糖微粉、乳糖，各成分的重量百分组成为：1：5：50：445
--
1：5：100：395，fpf值为45％以上。
33.本发明所述川丁特罗或盐酸川丁特罗吸入粉雾剂经储存后，其fpf值稳定。所述储藏后fpf变化数值小于3％。
34.本发明中所述的川丁特罗或盐酸川丁特罗吸入粉雾剂是利用患者主动吸入产生的气流将药物粉末吸入至肺部，在肺部发挥疗效的一种固体干粉制剂。所述的粉雾剂通过对处方中活性药物、载体以及载体表面改性剂三者的粒径分布、混合比例和混合工艺的优化，得到了药物含量均匀、引湿性低、储存稳定性良好、空气动力学性质优良、fpf值较高、适合肺部吸入给药的川丁特罗或盐酸川丁特罗吸入粉雾剂。所述的粉雾剂可适用于胶囊型、泡罩型或者储库型的吸入装置。该制剂有效克服了气雾剂中药物稳定性差、抛射剂对环境有破坏、药物在肺部沉积率低、需要对使用者进行培训以协调喷药和深吸气动作等诸多缺点，为哮喘、慢阻肺患者的临床治疗提供了一种新的选择。
35.本发明中所述的吸入粉雾剂中载体的加入，增加了极其微量使用的川丁特罗或盐酸川丁特罗在使用过程中的体积和重量，使药物便于填充和使用。所述的表面改性剂的加入，发挥了其对载体的表面改性的作用，改善了最终粉雾剂空气动力学性质，有利于药物颗
粒更好的沉积在肺部。同时，改善了粉雾剂的流动性，便于填充的进行，降低药物的引湿性，便于药物的储藏。
附图说明：
36.图1实施例1中100rpm混合转速制备川丁特罗粉雾剂空气动力学测定结果。
37.图2实施例2中250rpm混合转速制备川丁特罗粉雾剂空气动力学测定结果。
38.图3实施例中川丁特罗粉雾剂空气动力学测定结果。
39.图4实施例2中250rpm混合转速30min川丁特罗粉雾剂加速实验空气动力学测定结果。
具体实施方式
40.下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
41.实施例1
42.处方：
43.盐酸川丁特罗
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200mg
44.含10％微粉乳糖的乳糖
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150g
45.制备方法：取盐酸川丁特罗，以压缩氮气作为气源，采用气流粉碎机粉碎。进料压力7.0bar，粉碎压力6.0bar，粉碎，收集得到盐酸川丁特罗微粉，干燥保存。精密称取处方量的盐酸川丁特罗微粉和市售含10％微粉乳糖的乳糖载体，过60目筛混合，装入湿法制粒机中，调节转速100
±
10rpm，混合时间10min/次，混合6次。混合结束后，收集产物，干燥保存。含量均匀度结果如表2显示不同混合时间含量均匀度略有差异，其空气动力学测定结果显示，fpf值为31.2％，流动性测试结果显示，接触角为28.9
°
，流动性很好。
46.实施例2
47.处方：
48.盐酸川丁特罗
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200mg
49.含10％微粉乳糖的乳糖
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150g
50.制备方法：取盐酸川丁特罗，以压缩氮气作为气源，采用气流粉碎机粉碎。进料压力7.0bar，粉碎压力6.0bar，粉碎，收集得到盐酸川丁特罗微粉，干燥条件下保存。精密称取处方量的盐酸川丁特罗微粉和市售含10％微粉乳糖的乳糖载体，过60目筛混合，装入湿法制粒机中，调节转速250
±
10rpm，混合时间10min/次，混合6次。混合结束后，收集产物，干燥保存。含量均匀度结果如表3显示不同混合时间含量均匀度略有差异，其空气动力学测定结果显示，fpf值为29.6％，流动性测试结果显示，接触角为29
°
，流动性很好。
51.实施例3
52.处方：
53.盐酸川丁特罗
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200mg
54.乳糖微粉
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15g
55.乳糖
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135g
56.制备方法：取盐酸川丁特罗，以压缩氮气作为气源，采用气流粉碎机粉碎。进料压
力7.0bar，粉碎压力6.0bar，粉碎，收集得到盐酸川丁特罗微粉，干燥条件下保存。精密称取处方量乳糖微粉和市售不含微粉乳糖的乳糖载体，过60目筛混合，装入湿法制粒机中，调节转速300
±
10rpm，混合时间10min/次，混合3次。混合结束后，得到含10％乳糖微粉的改性乳糖载体，干燥条件下保存。精密称量处方量盐酸川丁特罗微粉和150g含10％乳糖微粉的改性乳糖，过60目筛后，装入湿法制粒机中，调节转速250
±
10rpm，混合时间10min/次，混合3次。混合结束后，收集产物，干燥保存。其空气动力学测定结果显示，fpf值为25.1％，流动性测试结果显示，接触角为28.1
°
，流动性很好。
57.实施例4
58.处方：
59.盐酸川丁特罗
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200mg
60.乳糖微粉
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30g
61.乳糖
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120g
62.制备方法：取盐酸川丁特罗，以压缩氮气作为气源，采用气流粉碎机粉碎。进料压力7.0bar，粉碎压力6.0bar，粉碎，收集得到盐酸川丁特罗微粉，干燥条件下保存。精密称取处方量乳糖微粉和市售不含微粉乳糖的乳糖载体，过60目筛后混合，装入湿法制粒机中，调节转速为300
±
10rpm，混合3次，每次10min，制得含20％乳糖微粉的改性乳糖，干燥保存。精密称量处方量盐酸川丁特罗微粉和150.00g含20％乳糖微粉的改性乳糖，过60目筛混合，装入湿法制粒机中，调节转速250
±
10rpm，混合3次，每次10min，收集，干燥保存。其空气动力学测定结果显示，fpf值为29.1％，流动性测试结果显示，接触角为27.8
°
，流动性很好。
63.实施例5
64.处方：
65.盐酸川丁特罗
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200mg
66.硬脂酸镁微粉
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0.75g
67.乳糖
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149.25g
68.制备方法：取盐酸川丁特罗，以压缩氮气作为气源，采用气流粉碎机粉碎。进料压力7.0bar，粉碎压力6.0bar，粉碎，收集得到盐酸川丁特罗微粉，干燥条件下保存。相同方法粉碎硬脂酸镁，干燥保存，得到硬脂酸镁微粉。精密称量处方量硬脂酸镁微粉和市售不含微粉乳糖的乳糖载体，过60目筛混合，装入湿法制粒机中，调节转速为300
±
10rpm，混合3次，每次10min，制备得到含0.5％硬脂酸镁微粉的改性乳糖，干燥保存。精密称取处方量盐酸川丁特罗微粉和150g含0.5％硬脂酸镁微粉的改性乳糖，过60目筛混合，装入湿法制粒机中，调节转速为250
±
10rpm，混合3次，每次10min，收集，干燥保存。其空气动力学测定结果显示，fpf值为38.6％，流动性测试结果显示，接触角为26.4
°
，流动性很好。
69.实施例6
70.处方：
71.盐酸川丁特罗
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200mg
72.硬脂酸镁微粉
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1.5g
73.乳糖
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148.5g
74.制备方法：取盐酸川丁特罗，以压缩氮气作为气源，采用气流粉碎机粉碎。进料压力7.0bar，粉碎压力6.0bar，粉碎，收集得到盐酸川丁特罗微粉，干燥条件下保存。相同方法
粉碎硬脂酸镁，干燥保存，得到硬脂酸镁微粉。精密称取处方量硬脂酸镁微粉和市售不含微粉乳糖的乳糖载体，过60目筛混合，装入湿法制粒机中，调节转速为300
±
10rpm，混合3次，每次10min，制备得到含1％硬脂酸镁微粉的改性乳糖，干燥保存。精密称取处方量盐酸川丁特罗微粉和150g含1％硬脂酸镁微粉的改性乳糖，过60目筛混合，装入湿法制粒机中，调节转速为250
±
10rpm，混合3次，每次10min，收集，干燥保存。其空气动力学测定结果显示，fpf值为41.4％，流动性测试结果显示，接触角为25.2
°
，流动性很好。
75.实施例7
76.处方：
77.盐酸川丁特罗
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200mg
78.硬脂酸镁微粉
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2.25g
79.乳糖
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147.75g
80.制备方法：取盐酸川丁特罗，以压缩氮气作为气源，采用气流粉碎机粉碎。进料压力7.0bar，粉碎压力6.0bar，粉碎，收集盐酸川丁特罗微粉，干燥条件下保存。相同方法粉碎硬脂酸镁，干燥保存，得到硬脂酸镁微粉。精密称取处方量硬脂酸镁微粉和市售不含微粉乳糖的乳糖载体，过60目筛混合，装入湿法制粒机中，调节转速为300
±
10rpm，混合3次，每次10min，制备得到含1.5％硬脂酸镁微粉的改性乳糖，干燥保存。精密称取处方量盐酸川丁特罗微粉和150g含1.5％硬脂酸镁微粉的改性乳糖，过60目筛混合，装入湿法制粒机中，调节转速为250
±
10rpm，混合3次，每次10min，收集，干燥保存。其空气动力学测定结果显示，fpf值为40.7％，流动性测试结果显示，接触角为24.8
°
，流动性很好。
81.实施例8
82.处方：
[0083][0084]
制备方法：取盐酸川丁特罗，以压缩氮气作为气源，采用气流粉碎机粉碎。进料压力7.0bar，粉碎压力6.0bar，粉碎，收集盐酸川丁特罗微粉，干燥条件下保存。相同方法粉碎硬脂酸镁，干燥保存，得到硬脂酸镁微粉。精密称取处方量硬脂酸镁微粉、乳糖微粉和市售不含微粉乳糖的乳糖载体，过60目筛混合，装入湿法制粒机中，调节转速300
±
10rpm，混合3次，每次10min，制备得到含1％硬脂酸镁微粉和10％乳糖微粉的改性乳糖，干燥保存。精密称量处方量盐酸川丁特罗微粉和150.00g改性乳糖，过60目筛混合，装入湿法制粒机中，调节转速250
±
10rpm，混合3次，每次10min，收集产物，干燥保存。其空气动力学测定结果显示，fpf值为47.8％，流动性测试结果显示，接触角为26.2
°
，流动性很好。
[0085]
实施例9
[0086]
处方：
[0087]
川丁特罗
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200mg
[0088]
硬脂酸镁微粉
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1.50g
[0089]
乳糖
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148.50g
[0090]
制备方法：取川丁特罗和硬脂酸镁，按照处方比例进行粗混合，并以压缩氮气作为气源，采用气流粉碎机粉碎。进料压力7.0bar，粉碎压力6.0bar。收集产物为川丁特罗与硬脂酸镁共粉碎微粉，测定粒径，干燥保存。精密称量处方量川丁特罗与硬脂酸镁共粉碎微粉和市售不含微粉乳糖的乳糖载体，过60目筛混合，装入湿法制粒机中，调节转速250
±
10rpm，混合3次，每次10min，混合结束后，收集产物，干燥保存。其空气动力学测定结果显示，fpf值为30.5％，流动性测试结果显示，接触角为27.5
°
，流动性很好。
[0091]
实施例10
[0092]
处方：
[0093]
盐酸川丁特罗
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
100mg
[0094]
10％微粉乳糖的乳糖
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150.00g
[0095]
制备方法：取盐酸川丁特罗，以压缩氮气作为气源，采用气流粉碎机粉碎。进料压力7.0bar，粉碎压力6.0bar，粉碎，收集得到盐酸川丁特罗微粉，干燥保存。精密称取处方量的盐酸川丁特罗微粉和市售含10％微粉乳糖的乳糖载体，过60目筛混合，装入湿法制粒机中，调节转速250
±
10rpm，混合时间10min/次，混合3次。混合结束后，收集产物，干燥保存。其空气动力学测定结果显示，fpf值为29.3％，流动性测试结果显示，接触角为28.6
°
，流动性很好。
[0096]
实施例11
[0097]
处方：
[0098]
盐酸川丁特罗
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300mg
[0099]
10％微粉乳糖的乳糖
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
150.00g
[0100]
制备方法：取盐酸川丁特罗，以压缩氮气作为气源，采用气流粉碎机粉碎。进料压力7.0bar，粉碎压力6.0bar，粉碎，收集得到盐酸川丁特罗微粉，干燥保存。精密称取处方量的盐酸川丁特罗微粉和市售含10％微粉乳糖的乳糖载体，过60目筛混合，装入湿法制粒机中，调节转速250
±
10rpm，混合时间10min/次，混合3次。混合结束后，收集产物，干燥保存。其空气动力学测定结果显示，fpf值为32.6％，流动性测试结果显示，接触角为28.2
°
，流动性很好。
[0101]
实施例12
[0102]
处方：
[0103]
盐酸川丁特罗
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200mg
[0104]
亮氨酸微粉
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1.50g
[0105]
乳糖
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148.50g
[0106]
制备方法：取盐酸川丁特罗，以压缩氮气作为气源，采用气流粉碎机粉碎。进料压力7.0bar，粉碎压力6.0bar。收集产物为盐酸川丁特罗微粉，测定粒径，干燥保存。相同方法粉碎亮氨酸，干燥保存。精密称量处方量亮氨酸微粉和市售不含微粉乳糖的乳糖载体，过60目筛后，装入湿法制粒机中，调节转速300
±
10rpm，混合时间10min/次，混合3次。混合结束后，收集产物为含1％亮氨酸微粉的改性乳糖，干燥保存。精密称量处方量盐酸川丁特罗微粉和150.00g含1％亮氨酸微粉的改性乳糖，过60目筛后，装入湿法制粒机中，调节转速250
±
10rpm，混合时间10min/次，混合3次。混合结束后，收集产物，干燥保存。其空气动力学测定结果显示，fpf值为29.1％，流动性测试结果显示，接触角为27.9
°
，流动性很好。
[0107]
实施例13
[0108]
处方：
[0109]
盐酸川丁特罗
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
200mg
[0110]
硬脂酸镁微粉
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1.5g
[0111]
乳糖
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148.5g
[0112]
制备方法：取盐酸川丁特罗，以压缩氮气作为气源，采用气流粉碎机粉碎。进料压力7.0bar，粉碎压力6.0bar，粉碎，收集得到盐酸川丁特罗微粉，干燥条件下保存。精密称取处方量硬脂酸镁和乳糖载体，过60目筛混合，装入湿法制粒机中，调节转速为300
±
10rpm，混合3次，每次10min，制备得到含1％硬脂酸镁的改性乳糖，干燥保存。精密称取处方量盐酸川丁特罗微粉和150g含1％硬脂酸镁的改性乳糖，过60目筛混合，装入湿法制粒机中，调节转速为250
±
10rpm，混合3次，每次10min，收集，干燥保存。其空气动力学测定结果显示，fpf值为29.6％，流动性测试结果显示，接触角为25.9
°
，流动性很好。
[0113]
实施例14
[0114]
处方：
[0115][0116]
制备方法：取盐酸川丁特罗，以压缩氮气作为气源，采用气流粉碎机粉碎。进料压力7.0bar，粉碎压力6.0bar，粉碎，收集盐酸川丁特罗微粉，干燥条件下保存。相同方法粉碎硬脂酸镁，干燥保存，得到硬脂酸镁微粉。精密称取处方量硬脂酸镁微粉、乳糖微粉和市售不含微粉乳糖的乳糖载体，过60目筛混合，装入湿法制粒机中，调节转速300
±
10rpm，混合3次，每次10min，制备得到含1％硬脂酸镁微粉和10％乳糖微粉的改性乳糖，干燥保存。精密称量处方量盐酸川丁特罗微粉和150.00g改性乳糖，过60目筛混合，装入湿法制粒机中，调节转速250
±
10rpm，混合3次，每次10min，收集产物，干燥保存。其空气动力学测定结果显示，fpf值为45.9％，流动性测试结果显示，接触角为25.4
°
，流动性很好。
[0117]
对比例
[0118]
处方：
[0119]
盐酸川丁特罗
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
200mg
[0120]
乳糖
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
150.00g
[0121]
制备方法：取盐酸川丁特罗，以压缩氮气作为气源，采用气流粉碎机粉碎。进料压力7.0bar，粉碎压力6.0bar，粉碎，收集得到盐酸川丁特罗微粉，干燥条件下保存。精密称量处方量盐酸川丁特罗微粉和乳糖，过60目筛后，装入湿法制粒机中，调节转速250
±
10rpm，混合时间10min/次，混合3次。混合结束后，收集产物，干燥保存。其空气动力学测定结果显示，fpf值为17.5％，流动性测试结果显示，接触角为35.3
°
。
[0122]
试验例1
[0123]
干粉吸入制剂中各组成部分的粒径，对制剂性质有显著影响。采用干法激光衍射法(新帕泰克激光粒度仪，德国)测定各组成的粒径。采用rolos模块，r1/r3镜头，操作模式
ref 5s start 1％stop 5s tb 1.
[0124]
表1为原辅料即中间体的粒径测定结果，其中气流粉碎后，川丁特罗或与表面改性剂一起经过气流粉碎，喷雾干燥或超临界流体技术处理后，均形成适合肺部吸入给药粒径大小的微粒，使其可用于进一步的干粉吸入制剂的制备。各种表面改性剂微粉，粒径与川丁特罗微粉粒径相当，有利于发挥其对乳糖载体的表面改性作用。
[0125]
试验例2
[0126]
采用高效液相法测定粉雾剂含量均匀度。粉雾剂混合结束后，在湿法制粒机中选取六个取样位置，各去约100mg样品，精密称定后，装入25ml容量瓶中，加水溶解，定容摇匀，并采用高效液相法进行样品浓度分析。
[0127]
表2和3分别为实施例1和2中粉雾剂在各时间点的含量测定结果，各自混合速度下不同混合时间，含量均匀度无显著差异。
[0128]
试验例3
[0129]
由于肺部生理结构，以及肺部给药的特殊性，药物粉末需要有特定的空气动力学性质，才能有效沉积于肺部。药物粉末在肺部的沉积量，直接影响了药物的疗效。根据2015年《中国药典》规定，利用有效部位的雾滴(粒)分布作为筛选的指标，用以评价工艺参数的合理性。本发明利用新一代药用撞击器(next generation impactor，ngi)测定制剂的空气动力学行为。并以其结果作为处方筛选的依据。
[0130]
图1为盐酸川丁特罗粉雾剂中药物与乳糖载体在100rpm转速下，不同混合时间的空气动力学测定结果。随混合时间延长，粉雾剂中药物空气动力学性能有所提高。
[0131]
图2为盐酸川丁特罗粉雾剂中药物与乳糖载体在250rpm转速下，不同混合时间的空气动力学测定结果。不同混合时间，药物颗粒在ngi各层级的沉积有所不同。混合30min以上时，空气动力学行为最佳。
[0132]
通过在载体中加入表面改性剂提升粉雾剂空气动力学性能。对比例中，采用未经改性处理的乳糖作为载体进行粉雾剂制备，测定其空气动力学性质，为改性剂的使用做对比。
[0133]
图3和表4对比各实施例中粉雾剂的空气动力学性能。
[0134]
实施例3和4，通过在乳糖载体中加入10％和20％的乳糖微粉，提高了粉雾剂空气动力学性能，并且乳糖微粉含量为20％的粉雾剂具有更高的fpf值。但是由于乳糖细粉具有较高的表面能，容易聚集成团，在实际生产过程中20％细粉含量，会带来含量不均匀和药物与载体离析的问题。
[0135]
实施例5，6和7，通过在乳糖载体中加入0.5％，1％和1.5％的硬脂酸镁微粉，提高了粉雾剂空气动力学性能，并且硬脂酸镁含量为1％的粉雾剂具有更高的fpf值。
[0136]
实施例8，14中采用10％的乳糖微粉，1％的硬脂酸镁微粉和20％乳糖微粉，2％硬脂酸镁微粉同时对乳糖载体进行改性处理，当硬脂酸镁微粉与乳糖微粉的重量比为：1：20-1：10时，其空气动力学行为更优，更有利于药物在肺部的沉积。
[0137]
实施例9中采用共粉碎的方法制备川丁特罗与硬脂酸镁的共粉碎微粉，其空气动力学行为有所改善，可能的原因是药物与硬脂酸镁共粉碎，改变药物与乳糖载体接触的能量，药物颗粒更容易从乳糖表面脱落。
[0138]
实施例10和11中，制剂中加入不同量盐酸川丁特罗，其fpf值随盐酸川丁特罗的加
入量增加而增加。
[0139]
实施例12中，采用1％亮氨酸对乳糖进行改性并制备粉雾剂，提高了粉雾剂空气动力学性能。
[0140]
实施例13中，采用1％硬脂酸镁进行改性并制备粉雾剂，提高了粉雾剂空气动力学性能，但其改性作用弱于实施例6中，加入1％硬脂酸镁微粉的粉雾剂。说明对硬脂酸镁的微粉化处理，有利于其发挥乳糖载体的改性作用。
[0141]
试验例4
[0142]
采用固定漏斗法测定粉体休止角，将漏斗固定于坐标纸(纸放置于水平台上)上方一定高度,从漏斗加入物料直到形成的堆积圆锥顶部与漏斗底部刚好接触,测定圆锥直径,以漏斗底高度与圆锥半径比作为正切值计算休止角。
[0143]
表4为对比例和各实施例的流动性结果。通过加入乳糖微粉，硬脂酸镁微粉和亮氨酸微粉，粉雾剂流动性提高，并且随加入量增加，流动性越来越好。
[0144]
试验例5
[0145]
原料药及中间体干燥保存，将需干燥保存粉体装入铝箔袋，铝箔袋中加入变色硅胶作为干燥剂，封口，置于含变色硅胶的干燥器中室温保存。
[0146]
试验例6
[0147]
粉雾剂进行加速实验，储存条件为：温度40℃，湿度75％储存7天；温度40℃，湿度75％储存14天；温度40℃，湿度75％储存30天；温度40℃，湿度75％储存60天；温度40℃，湿度75％储存90天。
[0148]
图4和表5为实施例2中混合时间为30min的粉雾剂加速实验测定结果。结果显示，粉雾剂中盐酸川丁特罗fpf值未出现明显下降，表明粉雾剂在温度40℃，湿度75％的条件下相对稳定。
[0149]
表1原辅料及中间体粒径
[0150][0151]
表2实施例1中100rpm混合转速制备盐酸川丁特罗粉雾剂各取样点含量(％)
[0152]
[0153][0154]
表3实施例2中250rpm混合转速制备盐酸川丁特罗粉雾剂各取样点含量(％)。
[0155][0156]
表4空气动力学与流动性对比
[0157][0158]
表5实施例2中250rpm混合转速30min盐酸川丁特罗粉雾剂加速实验空气动力学测定结果。
[0159][0160][0161]
结果表明，通过对乳糖载体的改性处理，与对比例相比，各实施例中的药物的空气
动力学行为均有改善。加入不同表面改性剂后盐酸川丁特罗粉雾剂的fpf值均有提高，优选为以下比例，乳糖微粉与乳糖的重量比为：1：4
--
1：9；硬脂酸镁微粉与乳糖的重量比为：1：199
--
3：197；亮氨酸与乳糖的重量比为：1：199
--
3：197；硬脂酸镁微粉、乳糖微粉与乳糖的重量比为：1：20：378.8-1：10：28.9，更优选为1：10：89—1：20：79。

技术特征：
1.一种川丁特罗吸入粉雾剂，其特征在于，包含活性成分、经过表面改性的载体，其中各组分重量百分组成为：0.05％-0.25％活性成分，99.75％-99.95％经过表面改性的载体，所述的活性成分为川丁特罗，经过表面改性的载体为经过表面改性剂进行表面改进的载体，所述的载体表面改性剂与载体的重量比为：1：399
--
25：75，优选为：1：199
--
11：39。2.如权利要求1所述的川丁特罗吸入粉雾剂，其特征在于，所述的川丁特罗为川丁特罗或盐酸川丁特罗。3.如权利要求1所述的川丁特罗吸入粉雾剂，其特征在于，所述的表面改性剂包含硬脂酸镁，乳糖或亮氨酸等的微粉中一种或多种混合物。4.如权利要求1所述的川丁特罗吸入粉雾剂，其特征在于，所述的载体为生理友好的糖、多元醇、氨基酸中的一种或几种，选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、亮氨酸、丙氨酸、色氨酸、缬氨酸、异亮氨酸，甘氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，酪氨酸，半胱氨酸，蛋氨酸，谷氨酸，苏氨酸，天冬氨酸，谷氨酰胺，赖氨酸，精氨酸。5.如权利要求1所述的川丁特罗吸入粉雾剂，其特征在于，所述的表面改性的载体以硬脂酸镁，乳糖或亮氨酸的微粉中一种或多种混合物作为表面改性剂，以乳糖、甘露醇或亮氨酸中一种或多种混合物作为载体。6.如权利要求5所述的川丁特罗吸入粉雾剂，其特征在于，所述的表面改性乳糖为乳糖微粉改性的乳糖、硬脂酸微粉改性的乳糖、硬脂酸镁微粉和乳糖微粉改性的乳糖，其中，所述的乳糖微粉与乳糖的重量比为：1：4
--
1：9；硬脂酸镁微粉与乳糖的重量比为1：199
--
3：197；亮氨酸微粉与乳糖的重量比为1：199
--
3：197；硬脂酸镁微粉、乳糖微粉与乳糖的重量比为：1：10：89-1：20：79。7.如权利要求1-6任何一项所述的川丁特罗吸入粉雾剂，其特征在于，所述的表面改性剂微粉的中位径小于5μm，90％的载体表面改性剂微粉的粒径小于10μm。8.如权利要求1所述的川丁特罗吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于，川丁特罗或盐酸川丁特罗微粉的制备；(1)川丁特罗或盐酸川丁特罗微粉的制备；(2)表面改性载体的制备；(3)川丁特罗或盐酸川丁特罗微粉与表面改性载体混合。9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，载体与载体表面改性剂或表面改性剂微粉采用混合制粒机进行高剪切混合处理。10.权利要求1-7任何一项所述的的川丁特罗吸入粉雾剂在制备治疗哮喘或慢性阻塞性肺病药物中的应用。
技术总结
本发明属于医药制剂领域，涉及一种新型β2


技术研发人员：寸冬梅 程卯生 刘婷婷 潘莉 杨明世
受保护的技术使用者：沈阳药科大学
技术研发日：2020.12.19
技术公布日：2021/3/9