本实用新型涉及一种89zr药物标记及纯化装置及其方法。
背景技术：
目前，在放射性药物的合成中，主要采用手动的方式。在实际的操作过程中，会给工作人员带来较大的风险，且容易出现同位素污染的情况。因此，亟需提供一种标记人员与89zr源接触时间短，避免因长时间接触受到电离辐射，安全系数高的89zr药物标记及纯化装置。
技术实现要素：
本实用新型要解决的技术问题是为了克服现有技术中在89zr药物标记和纯化时，采用手动方式会给工作人员带来较大的风险，安全系数低，且容易出现同位素污染的缺陷，提供了一种89zr药物标记及纯化装置及其方法，有效降低了操作人员电离辐射照射量，能够高效、快速、准确的完成89zr药物标记及纯化，且操作简单、安全方便。
本实用新型是通过下述技术方案来解决上述技术问题：
本实用新型的技术方案之一为：一种89zr药物标记及纯化装置，所述装置包括压力装置(8)、待标记药物溶液原料瓶(10)、螯合剂溶液原料瓶(12)、89zr溶液原料瓶(14)、产物瓶(19)、2个反应釜、2个纯化柱、2个缓冲溶液原料瓶、至少5个三通阀和至少2个单向阀；
所述压力装置(8)的一端连接第一三通阀(1)的进口，所述第一三通阀(1)的两个出口分别连接所述待标记药物溶液原料瓶(10)和第二三通阀(2)的进口；
所述第二三通阀(2)的两个出口分别连接第一缓冲溶液原料瓶(11)和第三三通阀(3)的进口；
所述第三三通阀(3)的两个出口分别连接所述螯合剂溶液原料瓶(12)和第四三通阀(4)的进口；
所述待标记药物溶液原料瓶(10)、所述第一缓冲溶液原料瓶(11)和所述螯合剂溶液原料瓶(12)的出液端均与第一反应釜(15)连接；
所述第四三通阀(4)的两个出口分别连接第二缓冲溶液原料瓶(13)和第五三通阀(5)的进口；所述第二缓冲溶液原料瓶(13)的一出液端连接第一单向阀(6)的进口；所述第一单向阀(6)的出口连接所述第一反应釜(15)；所述第二缓冲溶液原料瓶(13)的另一出液端连接第二单向阀(7)的进口；所述第二单向阀(7)的出口连接第二反应釜(16)；
所述第五三通阀(5)的一出口连接所述89zr溶液原料瓶(14)；所述第五三通阀(5)的另一出口为废气出口(9)；所述89zr溶液原料瓶(14)的出液端连接所述第二反应釜(16)；
所述第一反应釜(15)、第一纯化柱(17)、所述第二反应釜(16)、第二纯化柱(18)、所述第二反应釜(16)和所述产物瓶(19)依次串联连接。
本实用新型中，所述连接的方式可为本领域常规的连接方式，优选为通过管道连接。
本实用新型的技术方案之二为：一种89zr药物标记及纯化方法，所述标记及纯化方法采用如前所述的装置进行，包括如下步骤：
步骤(1)：在所述压力装置(8)加压条件下，将待标记药物溶液、第一缓冲溶液和螯合剂溶液加入所述第一反应釜(15)中进行反应，得到反应液；
步骤(2)：在所述压力装置(8)加压条件下，将第二缓冲溶液和89zr溶液加入所述第二反应釜(16)中，得到混合液；
步骤(3)：将步骤(1)中所述反应液加入所述第一纯化柱(17)中；在所述压力装置(8)加压条件下，将所述第二缓冲溶液加入所述第一反应釜(15)中，对步骤(1)中所述反应液进行洗脱；将所述洗脱完成后得到的溶液加入所述第二反应釜(16)中与步骤(2)中所述混合液进行标记反应，得到标记反应液；
步骤(4)：将步骤(3)中所述标记反应液加入所述第二纯化柱(18)中；在所述压力装置(8)加压条件下，将所述第二缓冲溶液加入所述第二反应釜(16)中，对步骤(3)中所述标记反应液进行洗脱；将所述洗脱完成后得到的溶液收集至所述产物瓶(19)中，完成纯化，得到89zr药物标记溶液。
本实用新型步骤(1)中，优选地，在所述压力装置(8)加压条件下，将所述第一三通阀(1)调节至仅与所述待标记药物溶液原料瓶(10)连通，使所述待标记药物溶液加入所述第一反应釜(15)后，将所述第一三通阀(1)调节至仅与所述第二三通阀(2)连通；
将所述第二三通阀(2)调节至仅与所述第一缓冲溶液原料瓶(11)连通，使所述第一缓冲溶液加入所述第一反应釜(15)后，将所述第二三通阀(2)调节至仅与所述第三三通阀(3)连通；
将所述第三三通阀(3)调节至仅与所述螯合剂溶液原料瓶(12)连通，使所述螯合剂溶液加入所述第一反应釜(15)后，将所述第三三通阀(3)调节至仅与所述第四三通阀(4)连通。
本实用新型步骤(1)中，优选地，所述反应前将所述待标记药物溶液、所述第一缓冲溶液和所述螯合剂溶液混合均匀。
其中，所述待标记药物溶液可为本领域常规的待标记药物溶液，一般可为单克隆抗体；例如西妥昔单抗、替伊莫单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗或曲妥珠单抗。
所述待标记药物溶液的浓度可为1～100mg/ml，优选为10～20mg/ml。
所述螯合剂溶液可为将螯合剂溶解在dmso中制得。
所述螯合剂可为本领域常规的螯合剂，例如p-ncs-bz-dfo和/或dfo-maleimide，优选为p-ncs-bz-dfo。其中，所述dmso的体积可为步骤(1)中所述待标记药物溶液、所述第一缓冲液和所述螯合剂溶液的体积总和的2％以下，避免影响药物活性。
所述p-ncs-bz-dfo的分子式如式(i)所示；所述dfo-maleimide的分子式如式(ii)所示；所述dmso一般是指本领域常规的二甲基亚砜。
其中，所述螯合剂和待标记药物的摩尔比可为1:2～1:4；优选为1:3。
其中，所述第一缓冲溶液可为本领域常规的缓冲溶液，例如碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液。所述第一缓冲溶液的ph可为8.5～9.0，优选为9.0。
所述第一缓冲溶液的用量可为本领域常规的用量，例如可为将所述待标记药物溶液的ph调至8.5～9.0的用量。所述第一缓冲溶液与所述待标记药物溶液的体积比可为5:1。
其中，所述反应可在恒温搅拌的条件下进行。
所述反应的温度可为36～38℃，优选为37℃。
所述反应的时间可为30～60min，优选为60min。
其中，所述待标记药物溶液和所述第一缓冲溶液加入所述第一反应釜(15)的顺序可任意选择。所述螯合剂溶液可在所述待标记药物溶液和所述第一缓冲溶液加入所述第一反应釜(15)后加入。
本实用新型步骤(2)中，优选地，在所述压力装置(8)加压条件下，打开第二单向阀(7)，并将所述第四三通阀(4)调节至仅与所述第二缓冲溶液原料瓶(13)连通，使所述第二缓冲溶液加入所述第二反应釜(16)后，将所述第四三通阀(4)调节至仅与所述第五三通阀(5)连通；
将所述三通阀(5)调节至仅与所述89zr溶液原料瓶(14)连通，使所述89zr溶液加入所述第二反应釜(16)后，将所述第五三通阀(5)调节至仅与所述废气出口(9)连通。
本实用新型步骤(2)中，所述第二缓冲溶液的用量可为本领域常规的缓冲液用量，例如可将所述89zr溶液的ph调至7.0～7.5的用量。所述第二缓冲溶液的用量优选大于所述89zr溶液的用量。
其中，所述89zr溶液可为草酸锆溶液(89zr-草酸)或四氯化锆溶液(89zr-zrcl4)。
所述89zr溶液的浓度可为5mci/ml以上。
本实用新型步骤(3)中，优选地，将步骤(1)中所述反应液加入所述第一纯化柱(17)中；在所述压力装置(8)加压条件下，打开第一单向阀(6)，并将所述第四三通阀(4)调节至仅与所述第二缓冲溶液原料瓶(13)连通，使所述第二缓冲溶液加入所述第一反应釜(15)中，对步骤(1)中所述反应液进行洗脱；将所述洗脱完成后得到的溶液加入所述第二反应釜(16)中与步骤(2)中所述混合液进行标记反应，得到标记反应液。
其中，所述第二缓冲溶液的加入量可为所述第一纯化柱(17)的外水体积。所述外水体积一般是指所述纯化柱内填料颗粒间隙的体积。
其中，所述标记反应可在恒温搅拌的条件下进行。
所述标记反应的温度可为20～30℃，优选为25℃。
所述标记反应的时间可为30～60min，优选为60min。
本实用新型步骤(4)中，优选地，将步骤(3)中所述标记反应液加入所述第二纯化柱(18)中；在所述压力装置(8)加压条件下，打开第二单向阀(7)，并将所述第四三通阀(4)调节至仅与所述第二缓冲溶液原料瓶(13)互通，使所述第二缓冲溶液加入所述第二反应釜(16)中，对步骤(3)中所述反应液进行洗脱；将所述洗脱完成后得到的溶液收集至所述产物瓶(19)中，完成纯化，得到89zr药物标记溶液。
本实用新型步骤(4)中，所述第二缓冲溶液的加入量可为所述第二纯化柱(18)的外水体积。所述外水体积一般是指所述纯化柱内填料颗粒间隙的体积。
本实用新型中，所述第二缓冲溶液可为本领域常规的缓冲溶液，例如pbs缓冲液或hepes缓冲液。所述第二缓冲溶液的ph可为7.0～7.5，优选为7.0。
所述pbs溶液可为本领域常规的磷酸盐缓冲溶液，其主要成分为磷酸二氢钾，磷酸氢二钠，氯化钠和氯化钾。所述pbs溶液的浓度可为0.2mol/l。
所述hepes溶液可为本领域常规的n-2-羟乙基哌嗪-n'-2-乙磺酸缓冲溶液，其主要成分为羟乙基哌嗪乙硫磺酸。所述hepes溶液的浓度可为1mol/l。
本实用新型中，所述压力装置(8)可为本领域常规的压力装置，优选为惰性气体压力装置，更优选为氮气压力装置。
其中，所述加压可为加微压。所述微压本领域技术人员应当知晓一般是指压强介于1标准大气压与2标准大气压之间的压强。所述加微压的作用是推动管道中液体。
所述加压优选为将所述第一三通阀(1)调节至仅与所述第二三通阀(2)连通；将所述第二三通阀(2)调节至仅与所述第三三通阀(3)连通；将所述第三三通阀(3)调节至仅与所述第四三通阀(4)连通；将所述第四三通阀(4)调节至仅与所述第五三通阀(5)连通；将所述第五三通阀(5)调节至仅与所述废气出口(9)连通，使所述89zr药物标记及纯化装置的管道中存在恒定流速的惰性气体。
本实用新型中，所述反应釜可为本领域常规的反应釜，例如磁力耦合反应釜。所述反应釜可为一般市售可得。
所述纯化柱可为本领域常规的纯化柱，例如hitrapdesalting，5ml柱。所述纯化柱的填料可为本领域常规的填料，例如交联葡聚糖凝胶。所述纯化柱可为一般市售可得，例如商购来源可为cytiva。
本实用新型中，所述89zr药物标记及纯化装置完成标记及纯化的时间可为本领域常规的标记及纯化时间，例如3h以下。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本实用新型各较佳实例。
本实用新型所用试剂和原料均市售可得。
本实用新型的积极进步效果在于：本实用新型提供的89zr药物标记及纯化装置，可自动化控制，操作简单、安全方便，能够有效降低操作人员电离辐射照射量；且标记过程和纯化过程均可在该装置中进行，不易出现同位素污染，能够高效、快速、准确的完成89zr药物标记及纯化；
本实用新型提供的标记及纯化方法，易于操作，能够高效、快速的完成标记，且标记药物的放射化学纯度可达到95％以上。
附图说明
图1为实施例1中89zr药物标记及纯化装置的结构示意图。
附图标记说明：
第一三通阀1
第二三通阀2
第三三通阀3
第四三通阀4
第五三通阀5
第一单向阀6
第二单向阀7
压力装置8
废气出口9
待标记药物溶液原料瓶10
第一缓冲溶液原料瓶11
螯合剂溶液原料瓶12
第二缓冲溶液原料瓶13
89zr溶液原料瓶14
第一反应釜15
第二反应釜16
第一纯化柱17
第二纯化柱18
产物瓶19
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本实用新型，但并不因此将本实用新型限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
实施例1中的89zr药物标记及纯化装置包括压力装置8、待标记药物溶液原料瓶10、螯合剂溶液原料瓶12、89zr溶液原料瓶14、产物瓶19、2个缓冲溶液原料瓶、2个反应釜、2个纯化柱、5个三通阀和2个单向阀；
压力装置8的一端连接第一三通阀1的进口，第一三通阀1的两个出口分别连接待标记药物溶液原料瓶10和第二三通阀2的进口；
第二三通阀2的两个出口分别连接第一缓冲溶液原料瓶11和第三三通阀3的进口；
第三三通阀3的两个出口分别连接螯合剂溶液原料瓶12和第四三通阀4的进口；
待标记药物溶液原料瓶10、第一缓冲溶液原料瓶11和螯合剂溶液原料瓶12的出液端连接第一反应釜15；
第四三通阀4的两个出口分别连接第二缓冲溶液原料瓶13和第五三通阀5的进口；第二缓冲溶液原料瓶13的一出液端连接第一单向阀6的进口；第一单向阀6的出口连接第一反应釜15；第二缓冲溶液原料瓶13的另一出液端连接第二单向阀7的进口；第二单向阀7的出口连接第二反应釜16；
第五三通阀5的一出口连接89zr溶液原料瓶14；第五三通阀5的另一出口为废气出口9；89zr溶液原料瓶14的出液端连接第二反应釜16；
第一反应釜15、第一纯化柱17、第二反应釜16、第二纯化柱18、第二反应釜16和产物瓶19依次串联连接。
其中，上述连接均为通过管道连接。
实施例1中的压力装置8为氮气压力装置，采用该装置进行标记及纯化时，将第一三通阀1调节至仅与第二三通阀2连通；将第二三通阀2调节至仅与第三三通阀3连通；将第三三通阀3调节至仅与第四三通阀4连通；将第四三通阀4调节至仅与第五三通阀5连通；将第五三通阀5调节至仅与废气出口9连通，使89zr药物标记及纯化装置的管道中存在恒定流速的氮气。
实施例1中，待标记药物溶液为替伊莫单抗，待标记药物溶液的浓度为10mg/ml。螯合剂溶液为p-ncs-bz-dfo溶解在dmso中制得，浓度为10mmol/l；其中，dmso的体积占步骤(1)中待标记药物溶液、第一缓冲液和螯合剂溶液的体积总和的0.33％。待标记药物和螯合剂的摩尔比为1:3。
实施例1中的反应釜为磁力耦合反应釜。纯化柱为hitrapdesalting，5ml柱；其商购来源为cytiva。纯化柱的填料为sephadexg-25。
该装置的标记及纯化方法包括如下步骤：
步骤(1)：在压力装置8加压条件下，将第一三通阀1调节至仅与待标记药物溶液原料瓶10连通，使待标记药物溶液加入第一反应釜15后，将第一三通阀1调节至仅与三通阀2连通；
将第二三通阀2调节至仅与第一缓冲溶液原料瓶11连通，使第一缓冲溶液加入第一反应釜15后，将第二三通阀2调节至仅与第三三通阀3连通；
将第三三通阀3调节至仅与螯合剂溶液原料瓶12连通，使螯合剂溶液加入第一反应釜15后，将第三三通阀3调节至仅与第四三通阀4连通。
将待标记药物溶液、第一缓冲溶液和螯合剂溶液混合均匀后，在恒温搅拌的条件下进行反应，反应的温度为37℃，反应的时间为60min。
其中，待标记药物溶液、第一缓冲溶液和螯合剂溶液的体积比为200:1000:4。
第一缓冲溶液为碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液。第一缓冲溶液的ph为9.0。
步骤(2)：在压力装置8加压条件下，打开第二单向阀7，并将第四三通阀4调节至仅与第二缓冲溶液原料瓶13连通，使第二缓冲溶液加入第二反应釜16后，将第四三通阀4调节至仅与第五三通阀5连通；
将第五三通阀5调节至仅与89zr溶液原料瓶14连通，使89zr溶液加入第二反应釜16后，将第五三通阀5调节至仅与废气出口9连通。
其中，第二缓冲溶液和89zr溶液的体积比为100:1。
其中，第二缓冲溶液为ph为7.0的1mol/lhepes缓冲液。
89zr溶液为草酸锆溶液(89zr-草酸)。草酸锆溶液的浓度为1ci/ml。
步骤(3)：将步骤(1)中所述反应液加入所述第一纯化柱17中；在压力装置8加压条件下，打开第一单向阀6，并将第四三通阀4调节至仅与第二缓冲溶液原料瓶13互通，使第二缓冲溶液加入第一反应釜15中，对步骤(1)中反应液进行洗脱；将洗脱完成后得到的溶液加入第二反应釜16中与步骤(2)中的混合液在恒温搅拌的条件下进行标记反应，标记反应的温度为25℃，时间为60min；得到标记反应液；
其中，反应釜16中收集的洗脱完成后得到的溶液的体积为2.5ml。
步骤(4)：将步骤(3)中的标记反应液加入第二纯化柱(18)中；在压力装置8加压条件下，打开第二单向阀7，并将第四三通阀4调节至仅与第二缓冲溶液原料瓶13连通，使第二缓冲溶液加入第二反应釜16中，对步骤(3)中反应液进行洗脱；将洗脱完成后得到的溶液收集至产物瓶19中，完成纯化，得到89zr药物标记溶液。
其中，产物瓶19中收集的洗脱完成后得到的溶液的体积为2.5ml。
采用是实施例1中的89zr药物标记及纯化装置完成标记及纯化的时间为3h以下。
用radio-hplc检测所标记药物的放射化学纯度，其放射化学纯度为95％以上。采用本实用新型中的89zr药物标记及纯化装置及其方法标记的药物，其放射化学纯度均可达到95％以上。
1.一种89zr药物标记及纯化装置，其特征在于，所述89zr药物标记及纯化装置包括压力装置(8)、待标记药物溶液原料瓶(10)、螯合剂溶液原料瓶(12)、89zr溶液原料瓶(14)、产物瓶(19)、2个反应釜、2个纯化柱、2个缓冲溶液原料瓶、至少5个三通阀和至少2个单向阀；
所述压力装置(8)的一端连接第一三通阀(1)的进口，所述第一三通阀(1)的两个出口分别连接所述待标记药物溶液原料瓶(10)和第二三通阀(2)的进口；
所述第二三通阀(2)的两个出口分别连接第一缓冲溶液原料瓶(11)和第三三通阀(3)的进口；
所述第三三通阀(3)的两个出口分别连接所述螯合剂溶液原料瓶(12)和第四三通阀(4)的进口；
所述待标记药物溶液原料瓶(10)、所述第一缓冲溶液原料瓶(11)和所述螯合剂溶液原料瓶(12)的出液端均与第一反应釜(15)连接；
所述第四三通阀(4)的两个出口分别连接第二缓冲溶液原料瓶(13)和第五三通阀(5)的进口；所述第二缓冲溶液原料瓶(13)的一出液端连接第一单向阀(6)的进口；所述第一单向阀(6)的出口连接所述第一反应釜(15)；所述第二缓冲溶液原料瓶(13)的另一出液端连接第二单向阀(7)的进口；所述第二单向阀(7)的出口连接第二反应釜(16)；
所述第五三通阀(5)的一出口连接所述89zr溶液原料瓶(14)；所述第五三通阀(5)的另一出口为废气出口(9)；所述89zr溶液原料瓶(14)的出液端连接所述第二反应釜(16)；
所述第一反应釜(15)、第一纯化柱(17)、所述第二反应釜(16)、第二纯化柱(18)、所述第二反应釜(16)和所述产物瓶(19)依次串联连接。
2.如权利要求1所述的89zr药物标记及纯化装置，其特征在于，所述连接的方式为通过管道连接。
技术总结