本发明涉及一种高纯度的4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷的合成方法，所述4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷作为核苷与核苷酸的羟基保护剂。
背景技术：
：4，4'-二甲氧基三苯基氯甲烷，英文别名：dmt-cl。在多官能团化合物、天然产物等复杂有机物的合成中，官能团的保护和去保护是常用的重要策略之一。羟基(包括醇羟基和酚羟基)和氨基为最常见的需要保护的官能团，多羟基化合物的选择性保护更是在糖化学、核苷和核酸化学等领域具有极其重要的意义。三苯甲基及其类似保护基团由于具有易上易下并且条件温和、稳定性高和位阻大等特点，已发展成为最常用的羟基保护基团之一，特别在多羟基化合物的选择性保护方面更是独具优势。最常用的三种三苯甲基类保护基团为三苯甲基(tr)、对甲氧基三苯甲基(mmt)和二甲氧基三苯甲基(dmt)。它们常被用于保护伯羟基，尤其对于多羟基化合物，在伯仲羟基之间选择性地保护伯羟基非常有效。在核苷和核酸合成，包括固相合成过程中，tr或dmt常被用来选择性地保护5’-羟基。它在碱性条件下非常稳定，弱酸性下很容易脱去。羟基与三苯基氯甲烷(trcl)或二甲氧基三苯基氯甲烷(dmt-cl)在室温下即可反应生成相应的醚，条件非常温和。dmt-cl作为一种核苷与核苷酸的羟基保护剂，广泛应用于各类核苷类似物，修饰核苷的合成中，其下游产品超过百种。由于各类疫苗开发，基因工程产品需求旺盛，其前端产品修饰核苷也随之供不应求。由于核苷合成需要高纯度的保护剂产品，只有高纯度，杂质控制严苛的dmt-cl产品才能满足市场需求。现有技术中physicalorganicchemistry，(7)，769-78，1989公开了：以对甲氧基溴化镁格式试剂与4-甲氧基二苯甲酮为原料制备dmt-cl的方法。该法需用到乙醚或者四氢呋喃的格式试剂溶液，在制备和使用格式试剂过程中，乙醚有高温爆炸风险，四氢呋喃成本较高；同时该反应体系对水分要求非常高，故此法不易工业化方便操作。cn1432553公开如温度，反应配比，反应时间条件的数据，但对纯化方法未做进一步明确阐述，且未提及该文献所能做到的产品dmt-cl纯度。in2012mu03407a，报道了以苯甲醚和三氯甲苯为主原料制备dmt-cl的方法，其中并未明确具体杂杂质成分和含量，且反应收率较低，该法使用正庚烷或正己烷为溶剂精制dmt-cl粗品，但正庚烷及正己烷作为精制溶剂使用，成本较一般普通溶剂偏高，不易产业化使用。dmt-cl作为生物核苷与核苷酸的羟基保护剂使用，必然对纯度有严格的要求，明确dmt-cl中杂质种类和含量，进一步降低杂质含量，提高其产品纯度，则可提供下游产品纯度，满足制备高质量核苷与核苷酸衍生物产品的需求。因此，提供一种高纯度的4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷的合成方法，且便于工业化生产，是本领域的普遍诉求。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种高纯度的4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷的合成方法，所述方法在保证反应高收率基础上，以高纯度制备目标产物，明确其中含有的杂质成分和含量，尤其是将羟基杂质，乙酰化杂质分别控制在0.05％以下。本发明所述制备方法以苯甲醚与三氯甲苯为起始原料，经f-c反应、盐酸水解反应、氯代反应制备出dmt-cl粗品，dmt-cl粗品纯度大于98.5％，dmt-cl粗品经过溶剂结晶得到大于99.9％纯度的dmt-cl成品，dmt-cl成品收率大于98％。并且，本申请还涉及通过4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷结晶残液回收4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷方法，将氯代反应得到4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷的结晶母液进行浓缩脱除溶剂后得到的结晶残液，加入氢氧化钠水溶液，将物液升温至回流状态水解完成。用乙酸乙酯萃取，留水层，加硫酸中和，再次使用乙酸乙酯萃取，蒸馏去除乙酸乙酯，加入硫酸二甲酯和甲醇钠加热反应得到，反应后萃取得到4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷粗品，与苯甲醚与三氯甲苯反应所得粗品合并。本发明利用了结晶残液中的4，4'-二甲氧基三苯甲基醇即dmt-oh，使其与硫酸二甲酯加成，实现4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷的原材料成本的有效降低。反应总收率可达到98％以上。本发明提供高纯度的4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷的合成方法，具体反应步骤如下：步骤(1)：以三氯甲苯与苯甲醚为原料，降温至0～5℃，保温5～15℃分批加入催化剂，加料结束，升温反应，然后加反应液缓慢加入盐酸水溶液中，搅拌，静置分层，水层用有机溶剂萃取，合并有机相，有机相用盐酸水溶液洗涤，减压浓缩蒸除溶剂，得到dmt-oh。步骤(2)：将dmt-oh加入到少量的有机溶剂中，加入乙酰氯，在氮气下回流反应，反应液降温，向反应液中加入惰性溶剂，过滤，固体用惰性溶剂洗涤，干燥得dmt-cl粗品，所述dmt-cl粗品经重结晶得到dmt-cl纯化物。步骤(3)：通过4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷结晶残液回收4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷方法，将氯代反应得到4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷的结晶母液进行浓缩脱除溶剂后得到的结晶残液，加入氢氧化钠水溶液；将物液升温至回流状态水解完成。用乙酸乙酯萃取，留水层，加硫酸中和，再次使用乙酸乙酯萃取，蒸馏去除乙酸乙酯，加入硫酸二甲酯和甲醇钠加热反应得到，反应后萃取得到4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷粗品，与苯甲醚与三氯甲苯反应所得粗品合并。所述4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷的反应过程如下：所述步骤(1)中，所述催化剂为路易斯酸催化剂，优选为三氯化铝，三溴化铝，氯化锌，三氯化硼，三氟化硼或重铬酸钾。所述步骤(1)中，所述催化剂用量为三氯甲苯与催化剂摩尔比例为1：0.8-1.2，优选为1：1。所述步骤(1)中，所述反应优选降温至0℃，保温5℃条件下分批加入催化剂。所述步骤(1)中，三氯甲苯与苯甲醚摩尔比例为1：2-4，优选的三氯甲苯与苯甲醚摩尔比例为1：2。所述步骤(1)中，反应温度为20-40℃，反应时间为1-4h，优选的反应温度为室温反应，反应时间为2h。所述步骤(1)中，所述萃取用有机溶剂为二氯甲烷。所述步骤(2)中，反应温度为回流反应，反应时间为1-4h，优选的反应时间为1h。所述步骤(2)中，所述反应溶剂为甲苯或二甲苯。所述步骤(2)中，所述惰性溶剂为正己烷、环己烷、石油醚、正庚烷。所述步骤(2)中，所使用的重结晶溶剂为氯仿/甲醇＝1/6(v/v)。本申请采用如下的纯度检测和杂质确定方法：本申请取本品约25mg，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加稀释剂(乙腈：水＝7:3)溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(色谱柱为c18，4.6mm×250mm，5μm)；以乙腈-水(7:3)作为流动相，等度洗脱45min；流速为1.0ml/min；检测波长为230nm；柱温为25℃。精密量取空白溶液、供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，除空白溶剂峰外，按面积归一法计算产品和杂质的含量。本发明通过反应催化剂、重结晶的选择实现对于4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷产品中含有的杂质的有效控制。并且，本发明总反应收率提高至大于95％，即保持优异的反应收率的基础上，得到dmt-cl粗品纯度大于98.5％，dmt-cl粗品经溶剂结晶得到大于99.9％纯度的dmt-cl成品。所述方法适于产业化生产，并通过利用结晶残液中的4，4'-二甲氧基三苯甲基醇即dmt-oh，使其与硫酸二甲酯加成，实现了4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷的原材料成本的有效降低，反应总收率可达到98％以上。从而达到再利用的目的，节约资源，实现了环境效益和经济效益的统一。本反应有效分析并控制如下的4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷产品的杂质，所述杂质及其控制量如表1所示：表1具体实施方式下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述不是对本
发明内容作进一步的限定。本领域技术人员应理解，对本发明的技术特征所做的等同替换或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。实施例1向反应瓶中加入150g三氯甲苯(0.77mol，1eq)，166g苯甲醚(1.53mol，2eq)，降温至0℃，保温5℃分批加入102g三氯化铝(0.77mol，1eq)，加料结束，升温至室温反应2h，然后加反应液缓慢加入500g盐酸水溶液中，搅拌，静置分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用盐酸水溶液洗涤，干燥，得到212.7gdmt-oh。将前述所得的dmt-oh粗品加入到少量的甲苯中，加入乙酰氯(0.79mol，1.2eq)，在氮气下回流1h，反应液降温到20～30℃，向反应液中加入正己烷，过滤，固体用正己烷洗涤，干燥得dmt-cl粗品，所述dmt-cl粗品以氯仿/甲醇＝1/6(v/v)为重结晶溶剂进行重结晶得到精制的234.7gdmt-cl成品，其收率为90.0％，纯度为99.9％以上。实施例2向反应瓶中加入150g三氯甲苯(0.77mol，1eq)，165g苯甲醚(1.53mol，2eq)，降温至0℃，保温5℃分批加入226g重铬酸钾(0.77mol，1eq)，加料结束，升温至室温反应3h，然后加反应液缓慢加入500g盐酸水溶液中，搅拌，静置分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用盐酸水溶液洗涤，得到212.7gdmt-oh。将前述所得的dmt-oh粗品加入到少量的甲苯中，加入乙酰氯(0.79mol，1.2eq)，在氮气下回流2h，反应液降温到20℃，向反应液中加入正己烷，过滤，固体用正己烷洗涤，干燥得dmt-cl粗品，所述dmt-cl粗品以氯仿/甲醇＝1/6(v/v)为重结晶溶剂进行重结晶得到精制的240.7gdmt-cl成品，其收率为92.3％，纯度为99.9％以上。实施例3-8分别用其他催化剂替换三氯化铝，和/或其他催化剂用量重复实施例1的实验。反应结果如表2所示：表2实施例9-12分别用不同的重结晶溶剂替换重复实施例2的实验，实施例9-12反应结果如表3所示：表3实施例重结晶溶剂终产品纯度杂质a含量杂质b含量杂质c含量杂质d含量实施例9正庚烷99.0％＜0.35％＜0.15％＜0.15％＜0.30％实施例10正己烷99.3％＜0.23％＜0.10％＜0.17％＜0.20％实施例11环己烷99.3％＜0.20％＜0.10％＜0.20％＜0.20％实施例12正辛烷98.7％＜0.40％＜0.25％＜0.30％＜0.35％实施例13向反应瓶中加入150g三氯甲苯(0.77mol，1eq)，165g苯甲醚(1.53mol，2eq)，降温至0℃，保温5℃分批加入226g重铬酸钾(0.77mol，1eq)，加料结束，升温至室温反应3h，然后加反应液缓慢加入500g盐酸水溶液中，搅拌，静置分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用盐酸水溶液洗涤，得到212.7gdmt-oh。将前述所得的dmt-oh粗品加入到少量的甲苯中，加入乙酰氯(0.79mol，1.2eq)，在氮气下回流2h，反应液降温到20℃，向反应液中加入正己烷，过滤，固体用正己烷洗涤，干燥得dmt-cl粗品，所述粗品dmt-cl以氯仿/甲醇＝1/6(v/v)为重结晶溶剂进行重结晶得到精制的dmt-cl成品，通过4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷结晶残液回收4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷方法，将氯代反应得到4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷的结晶母液进行浓缩脱除溶剂后得到的结晶残液，加入氢氧化钠水溶液；将物液升温至回流状态水解完成。乙酸乙酯萃取，留水层，加硫酸中和，再次使用乙酸乙酯萃取，蒸馏去除乙酸乙酯，加入硫酸二甲酯和甲醇钠加热反应得到，反应后萃取得到dmt-cl粗品，与苯甲醚与三氯甲苯反应所得dmt-cl粗品合并。以上实施例13可知，通过利用结晶残液中的4，4'-二甲氧基三苯甲基醇即dmt-oh，使其与硫酸二甲酯加成，实现了4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷的原材料成本的有效降低。反应总收率可达到98％以上。显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。当前第1页1 2 3
技术特征：1.一种高纯度的4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷的合成方法，其特征在于，具体反应步骤如下：
步骤(1)：以三氯甲苯与苯甲醚为原料，降温至0～5℃，保温5～15℃分批加入催化剂，加料结束，升温反应，然后将反应液缓慢加入盐酸水溶液中，搅拌，静置分层，水层用有机溶剂萃取，合并有机相，有机相用盐酸水溶液洗涤，减压浓缩蒸除溶剂，得到dmt-oh；
步骤(2)：将dmt-oh加入到少量的有机溶剂中，加入乙酰氯，在氮气下回流反应，反应液降温，向反应液中加入惰性溶剂，过滤，固体用惰性溶剂洗涤，干燥得4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷粗品，所述4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷粗品经重结晶得到4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷纯化物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其步骤(1)中，所述催化剂为路易斯酸催化剂，优选为三氯化铝，三溴化铝，氯化锌，三氯化硼，三氟化硼或重铬酸钾，所述催化剂用量为三氯甲苯与催化剂摩尔比例为1：0.8-1.2，优选为1：1。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其步骤(1)中，所述反应降温至0℃，保温5℃条件下分批加入催化剂。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其步骤(1)中，三氯甲苯与苯甲醚摩尔比例为1：2-4，优选比例为1：2。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其步骤(1)中，反应温度为20-40℃，反应时间为1-4h，优选的反应温度为室温反应，反应时间为2h。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其步骤(1)中，所述萃取用有机溶剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其步骤(2)中，反应温度为回流反应，反应时间为1-4h，优选的反应时间为1h，所述反应溶剂为甲苯或二甲苯。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其步骤(2)中，所述反应溶剂为甲苯或二甲苯。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其步骤(2)中，所述惰性溶剂为正己烷、环己烷、石油醚或正庚烷。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其步骤(2)中，所使用的重结晶溶剂为氯仿/甲醇＝1/6(v/v)。
技术总结本发明提供一种高纯度的4，4’‑二甲氧基三苯基氯甲烷的合成方法，所述合成方法以苯甲醚与三氯甲苯为起始原料，经F‑C反应、盐酸水解反应、氯代反应制备DMT‑Cl粗品，DMT‑Cl粗品纯度大于98.5%，经过溶剂结晶得到大于99.9%纯度的DMT‑Cl成品，DMT‑Cl成品收率大于98%。本发明提供所述方法在保证反应高收率基础上，以高纯度制备目标产物，明确其中含有的杂质成分并控制其含量，尤其是将羟基杂质，乙酰化杂质控制至0.05%以下。
技术研发人员：王兆俊;赵金龙
受保护的技术使用者：连云港冠昕医药科技有限公司
技术研发日：2020.12.02
技术公布日：2021.03.12
