本发明涉及一种制备方法，尤其涉及一种5-甲基-3-环己烯酮的制备方法及其在制备间甲酚中的应用。
背景技术：
间甲酚是一种重要的医药、香料及营养化学品中间体。它可用于生产维生素e的合成中间体三甲基氢醌，还可用于生产麝香草酚、农药中间体间苯氧基苯甲醛以及抗氧化剂6-叔丁基间甲酚等。
间甲酚可由炼焦煤油和石油减渣中提炼得到，但产量小，无法满足下游需求。目前工业生产间甲酚的主要方法包括甲苯磺化碱熔法、邻氯甲苯水解法、芳胺重氮法和异丙基甲苯法。其中，甲苯磺化碱熔法工艺路线长，使用大量的强酸强碱，设备腐蚀和环境污染严重，而间甲酚收率低，对甲酚选择性高，因此国内主要用该法生产对甲酚。邻氯甲苯水解法工艺路线较短，产物选择性可调，但反应温度达350-390℃，反应压力高达25-30mpa，同样有设备腐蚀和环境污染严重的难题。芳胺重氮化法间甲酚收率高，但设备腐蚀严重，三废较多，废水治理为业界难题。污染较小的异丙基甲苯法间对位异构体分离难度较高，且工艺流程长，固定投资高。
cn103333051b报道指出了将邻甲酚或对甲酚原料通过异构化技术转化为高附加值的间甲酚，然后通过络合结晶分离等处理单元得到高纯度的间甲酚。但该方法的工业甲酚原料都是由上游合成路线得到的，且异构化反应温度高，产物提纯工艺仍无法避免络合结晶分离手段。
cn104098445b提供了一种从间对甲酚混合物中提取间甲酚的方法，该方法采用混合甲酚与尿素形成固体，然后利用混合溶剂洗涤，洗涤后的固体再加水水解，分层后取出油相，最后由减压蒸馏即得到间甲酚。
由此可见，采用煤油提取或异丙基甲苯等合成路线不会直接得到间甲酚，而是生成混合甲酚，其分离难度大、步骤复杂、处理成本高昂，是困扰这些路线生产间甲酚的主要难题。
作为一种重要的有机合成中间体，取代的环己烯酮类化合物可通过脱氢合成取代苯酚(angew.chem.int.ed.,2013,52,3672-3675)，该方法可成为制备间甲酚的新方向。
cn107721823a报道了一种用3-甲基环己烯酮脱氢法直接制备间甲酚的方法，解决了混合甲酚分离的难题。其中，间甲酚的中间体—3-甲基环己烯酮的传统合成方法是采用3-甲基环己烯的烯丙基位c-h键直接氧化得到，存在产品收率低、分离困难等缺点；3-甲基环己烯酮也可以通过过渡金属催化氧化heck反应制备得到(j.org.chem.,2011,76,3498；org.lett.,2013,15,1886)，但该方法存在过渡金属催化剂昂贵、反应条件苛刻等缺点。
cn101412667b采用了1,6-庚二炔类化合物经水合及分子内环化反应制备2-环己烯酮类化合物，该合成技术的催化剂选取金或铂等贵金属，溶剂使用了离子液体，催化剂和溶剂的价格都比较昂贵，且原料不易获得，收率低，难以工业化。
由此，开发一种原料易得、催化剂价廉、反应条件温和且收率高的间位甲基取代环己烯酮的合成路线，对间甲酚的生产具有重要意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种5-甲基-3-环己烯酮的制备方法，具有合成路线简单，反应条件温和，收率高等优点。
本发明的另一个目的在于提供一种通过5-甲基-3-环己烯酮制备间甲酚的方法，通过该方法制备间甲酚不副产邻甲酚和对甲酚，有效地规避了混合甲酚分离的难题。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种5-甲基-3-环己烯酮的制备方法，包括以下步骤：在碱添加剂存在或不存在的条件下，使式i所示化合物和式ii所示化合物发生[3 3]环加成反应，生成式iii所示的5-甲基-3-环己烯酮；
其中，r1选自c1-c10的烷基、取代或不取代的c3-c8的环烷基、苯基或苄基，取代基选自c1-c10的烷基、c1-c10的烷氧基、卤素或硝基；优选地，r1为-ch3、-ch2ch3、-ch2ph；
优选地，式i所示化合物为以下结构中的一种或多种：
x选自卤素、取代或不取代的烷基羧酸酯基、烷基碳酸酯基、烷基磺酸酯基、烷基磷酸酯基或苯基，取代基选自c1-c10的烷基、c1-c10的烷氧基、卤素或硝基；优选地，x选自卤素，更优选地，x为氯或溴。
优选地，式ii所示化合物为具有离去基团的以下结构中的一种或多种：
进一步地，式i所示化合物和式ii所示化合物的摩尔比为0.5-2:1，优选为1.2-1.3:1。
进一步地，所述反应条件为，先0-65℃反应0.5-18h，然后80-150℃反应0.5-10h。
进一步地，所述反应条件为，先25-35℃反应10h，然后120-140℃反应8h。
进一步地，所述碱添加剂为有机碱或无机碱，优选三乙胺、叔丁醇钾、koh、naoh、k2co3、na2co3、nahco3中的至少一种；
优选地，所述碱添加剂与式ii所示化合物的摩尔比为0.1-5:1，优选为1.0-1.5：1。
进一步地，所述反应在铜络合物催化剂的存在下进行，所述铜络合物催化剂为铜盐与下述式iv所示配体形成的络合物；
其中，r2为c1～c10的烷基、c3～c8的环烷基、取代或不取代的苯基或苄基；
优选地，所述配体结构为下述结构式中的一种或多种：
铜络合物催化剂具体为：在氮气氛围下，将铜盐和式iv所示配体以1:0.1-20的摩尔比在反应介质中搅拌0.5-4小时，制得目标铜络合物催化剂。
进一步地，所述铜络合物催化剂在反应中的添加量为式ii所示化合物摩尔量的0.005-1倍，优选0.01-0.1倍。
进一步地，所述铜盐为水合醋酸铜、水合硫酸铜、无水醋酸铜、无水硫酸铜、氯化铜、碘化铜中的至少一种，优选为水合醋酸铜、氯化铜中的至少一种。
进一步地，所述反应的反应介质为甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚中的至少一种，优选甲醇、乙醇中的至少一种。
一种通过5-甲基-3-环己烯酮制备间甲酚的方法，所述间甲酚由前文所述方法制备的5-甲基-3-环己烯酮通过脱氢反应制得。
取代的环己烯酮类化合物通过脱氢反应合成取代苯酚的方案可参考文献angew.chem.int.ed.,2013,52,3672-3675，或中国专利cn107721823a中技术方案，根据取代的环己烯酮类化合物结构的不同，本领域技术人员在上述文献公开内容的基础上，有能力对间甲酚的合成路线进行常规调整以获得期望的目标产物，因此本发明不再对5-甲基-3-环己烯酮脱氢制备间甲酚的技术方案进行详细介绍。
本发明的有益效果如下：
1)该方法制备的5-甲基-3-环己烯酮是合成间甲酚的中间体，下游合成路线不产生对甲酚和邻甲酚，大大降低了后续分离的难度和处理成本；
2)该方法采用[3 3]环加成反应一步得到5-甲基-3-环己烯酮，具有路线短、反应条件温和、收率高等优点。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步说明，本发明所述实施例只是作为对本发明的说明，不限制本发明的范围。
主要原料信息如表1所示：
表1
(1)1,3-丙酮二羧酸二苯甲基酯的制备方法：
将1,3-丙酮二羧酸(0.8mmol)与苯甲醇(0.35mmol)溶解于10ml二甲基亚砜溶剂中，并加入0.05g98％浓硫酸，120℃回流加热4h，待反应液冷却至室温，旋蒸，柱分离，得到纯度95％以上的1,3-丙酮二羧酸二苯甲基酯。
(2)1,3-丙酮二羧酸二环己基酯的制备方法：
将1,3-丙酮二羧酸(0.8mmol)与环己醇(0.25mmol)溶解于10ml二甲基亚砜溶剂中，并加入0.1g98％浓硫酸，135℃回流加热6h，待反应液冷却至室温，旋蒸，柱分离，得到纯度95％以上的1,3-丙酮二羧酸二环己基酯。
(3)3-丁炔-2-乙酸酯的制备方法：
将3-丁炔-2-醇(5mmol)溶解于10ml乙酸酐中，110℃加热回流10h，待反应液冷却至室温，旋蒸，柱分离，得到纯度95％以上的3-丁炔-2-乙酸酯。
以下实施例1-23均用于制备5-甲基-3-环己烯酮：
【实施例1】
(1)制备铜络合物催化剂a
在反应瓶中加入金属前体cucl2·2h2o(0.02mmol)以及下式所示配体l1(0.025mmol)，氮气保护下加入1.0ml无水甲醇，室温条件下搅拌4小时，得到目标产物催化剂a，分子量为。
(2)将1,3-丙酮二羧酸二甲酯(0.54mmol)和3-氯-1-丁炔(0.45mmol)、三乙胺(0.45mmol)溶于10.0ml无水甲醇，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的催化剂a的溶液中，25℃搅拌反应10h(第一段)，然后在120℃温度下搅拌反应8h(第二段)。反应完毕，减压旋蒸，柱分离，得到产品5-甲基-3-环己烯酮，收率95.2％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ6.15(m,1h),5.66(m,1h),3.14(m,2h),2.58(m,2h),2.54(m,1h),1.11(d,j＝7.0,3h).
【实施例2】
按照实施例1中方法及条件制备5-甲基-3-环己烯酮，区别仅在于：制备铜络合物催化剂时，金属前体cucl2·2h2o用量为0.001mmol，配体l1用量为0.00125mmol，将制备的催化剂记为催化剂b并用于制备5-甲基-3-环己烯酮。其他制备工艺与实施例1相同，5-甲基-3-环己烯酮收率为86.6％。
【实施例3】
按照实施例1中方法及条件制备5-甲基-3-环己烯酮，区别仅在于：制备铜络合物催化剂时，金属前体cucl2·2h2o用量为0.2mmol，配体l1用量为0.25mmol，将制备的催化剂记为催化剂c并用于制备5-甲基-3-环己烯酮。其他制备工艺与实施例1相同，5-甲基-3-环己烯酮收率为92.7％。
【实施例4】
按照实施例1中方法及条件制备5-甲基-3-环己烯酮，区别仅在于：制备铜络合物催化剂时，金属前体选用相同摩尔量的水合醋酸铜，将制备的催化剂记为催化剂d并用于制备5-甲基-3-环己烯酮。其他制备工艺与实施例1相同，5-甲基-3-环己烯酮收率为91.8％。
【实施例5】
按照实施例1中方法及条件制备5-甲基-3-环己烯酮，区别仅在于：制备铜络合物催化剂时，金属前体选用相同摩尔量的水合硫酸铜，将制备的催化剂记为催化剂e并用于制备5-甲基-3-环己烯酮。其他制备工艺与实施例1相同，5-甲基-3-环己烯酮收率为89.4％。
【实施例6】
按照实施例1中方法及条件制备5-甲基-3-环己烯酮，区别仅在于：制备铜络合物催化剂时，配体选用下式所示化合物l2，将制备的催化剂记为催化剂f并用于制备5-甲基-3-环己烯酮。其他制备工艺与实施例1相同，5-甲基-3-环己烯酮收率为93.5％。
【实施例7】
按照实施例1中方法及条件制备5-甲基-3-环己烯酮，区别仅在于：制备铜络合物催化剂时，配体选用下式所示化合物l3，将制备的催化剂记为催化剂g并用于制备5-甲基-3-环己烯酮。其他制备工艺与实施例1相同，5-甲基-3-环己烯酮收率为92.1％。
【实施例8】
按照实施例1中方法及条件制备5-甲基-3-环己烯酮，区别仅在于：制备铜络合物催化剂和5-甲基-3-环己烯酮时，溶剂均选用乙醇。其他制备工艺与实施例1相同，5-甲基-3-环己烯酮收率为94.7％。
【实施例9】
按照实施例1中及条件制备5-甲基-3-环己烯酮，区别仅在于：将1,3-丙酮二羧酸二甲酯替换为等摩尔量的1,3-丙酮二羧酸二乙酯。反应所得5-甲基-3-环己烯酮收率为93.1％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ6.14(m,1h),5.66(m,1h),3.15(m,2h),2.61(m,2h),2.49(m,1h),1.11(d,j＝7.0,3h).
【实施例10】
按照实施例1中及条件制备5-甲基-3-环己烯酮，区别仅在于：将1,3-丙酮二羧酸二甲酯替换为等摩尔量的1,3-丙酮二羧酸二苯甲基酯。反应所得5-甲基-3-环己烯酮收率为90.7％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ6.21(m,1h),5.61(m,1h),3.10(m,2h),2.58(m,2h),2.56(m,1h),1.09(d,j＝7.0,3h).
【实施例11】
按照实施例1中及条件制备5-甲基-3-环己烯酮，区别仅在于：将1,3-丙酮二羧酸二甲酯替换为等摩尔量的1,3-丙酮二羧酸二环庚基酯。反应所得5-甲基-3-环己烯酮收率为91.2％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ6.11(m,1h),5.69(m,1h),3.12(m,2h),2.55(m,2h),2.60(m,1h),1.15(d,j＝7.0,3h).
【实施例12】
按照实施例1中及条件制备5-甲基-3-环己烯酮，区别仅在于：将3-氯-1-丁炔替换为等摩尔量的3-溴-1-丁炔。反应所得5-甲基-3-环己烯酮收率为91.6％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ6.15(m,1h),5.64(m,1h),3.10(m,2h),2.57(m,2h),2.49(m,1h),1.08(d,j＝7.0,3h).
【实施例13】
按照实施例1中及条件制备5-甲基-3-环己烯酮，区别仅在于：将3-氯-1-丁炔替换为等摩尔量的3-丁炔-2-乙酸酯。反应所得5-甲基-3-环己烯酮收率为87.3％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ6.10(m,1h),5.68(m,1h),3.16(m,2h),2.60(m,2h),2.55(m,1h),1.06(d,j＝7.0,3h).
【实施例14】
按照实施例1中及条件制备5-甲基-3-环己烯酮，区别仅在于：将1,3-丙酮二羧酸二甲酯的用量修改为0.225mmol。反应所得5-甲基-3-环己烯酮收率为92.3％。
【实施例15】
按照实施例1中及条件制备5-甲基-3-环己烯酮，区别仅在于：将1,3-丙酮二羧酸二甲酯的用量修改为0.9mmol。反应所得5-甲基-3-环己烯酮收率为93.2％。
【实施例16】
按照实施例1中及条件制备5-甲基-3-环己烯酮，区别仅在于：将三乙胺的用量修改为0.045mmol。反应所得5-甲基-3-环己烯酮收率为80.9％。
【实施例17】
按照实施例1中及条件制备5-甲基-3-环己烯酮，区别仅在于：将三乙胺的用量修改为2.25mmol。反应所得5-甲基-3-环己烯酮收率为91.3％。
【实施例18】
按照实施例1中及条件制备5-甲基-3-环己烯酮，区别仅在于：将三乙胺替换为等摩尔量的naoh。反应所得5-甲基-3-环己烯酮收率为93.8％。
【实施例19】
按照实施例1中及条件制备5-甲基-3-环己烯酮，区别仅在于：将三乙胺替换为等摩尔量的nahco3。反应所得5-甲基-3-环己烯酮收率为90.8％。
【实施例20】
按照实施例1中及条件制备5-甲基-3-环己烯酮，区别仅在于：将第一阶段的反应温度修改为0℃，同时将反应时间延长至18h。反应所得5-甲基-3-环己烯酮收率为85.4％。
【实施例21】
按照实施例1中及条件制备5-甲基-3-环己烯酮，区别仅在于：将第一阶段的反应温度修改为65℃。反应所得5-甲基-3-环己烯酮收率为93.2％。
【实施例22】
按照实施例1中及条件制备5-甲基-3-环己烯酮，区别仅在于：将第二阶段的反应温度修改为80℃，同时将反应时间延长至10h。反应所得5-甲基-3-环己烯酮收率为81.6％。
【实施例23】
按照实施例1中及条件制备5-甲基-3-环己烯酮，区别仅在于：将第二阶段的反应温度修改为150℃。反应所得5-甲基-3-环己烯酮收率为90.8％。
【对比例】参照专利cn107721823a实施例1中方法制备间甲酚
将20g乙烯基2-吡啶基二苯基膦单体、15mg引发剂偶氮二异丁腈在100℃条件下反应24h，进行铰链聚合，形成固体的有机配体聚合物pol-2v-p,n。氩气氛围条件下，在50ml的单口烧瓶中加入0.7087g的pol-2v-p,n有机配体聚合物、14ml的乙腈，搅拌30min以后加入0.0394g的醋酸钯，室温下搅拌24h，在338k温度下真空干燥。将干燥后的样品放在内径为10cm的石英管中通入氢气，氢气的流速为100ml/min。然后对石英管以5k/min的速率升温至423k。还原5小时后即可以得到多孔含膦、氮聚合物负载的钯基pd/pol-2v-p,n催化剂。
在50ml的溶剂存储瓶中依次3-甲基环己烯酮0.89g，pd/pol-2v-p,n催化剂0.032g，碳酸钾0.1072g。密封玻璃反应器，用高纯氩气置换反应器内的空气三次。升温至413k，反应12小时以后，冷却装置。通过离心分离催化剂，然后用气相色谱分析液相产物，间甲酚的收率为51.1％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域技术的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
1.一种5-甲基-3-环己烯酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在碱添加剂存在或不存在的条件下，使式i所示化合物和式ii所示化合物发生[3 3]环加成反应，生成式iii所示的5-甲基-3-环己烯酮；
其中，r1选自c1-c10的烷基、取代或不取代的c3-c8的环烷基、苯基或苄基，取代基选自c1-c10的烷基、c1-c10的烷氧基、卤素或硝基；优选地，r1为-ch3、-ch2ch3、-ch2ph；
x选自卤素、取代或不取代的烷基羧酸酯基、烷基碳酸酯基、烷基磺酸酯基、烷基磷酸酯基或苯基，取代基选自c1-c10的烷基、c1-c10的烷氧基、卤素或硝基；优选地，x选自卤素，更优选地，x为氯或溴。
2.根据权利要求1所述的5-甲基-3-环己烯酮的制备方法，其特征在于，式i所示化合物和式ii所示化合物的摩尔比为0.5-2:1，优选为1.2-1.3:1。
3.根据权利要求2所述的5-甲基-3-环己烯酮的制备方法，其特征在于，所述反应条件为，先0-65℃反应0.5-18h，然后80-150℃反应0.5-10h。
4.根据权利要求3所述的5-甲基-3-环己烯酮的制备方法，其特征在于，所述反应条件为，先25-35℃反应10h，然后120-140℃反应8h。
5.根据权利要求1-4任一项所述的5-甲基-3-环己烯酮的制备方法，其特征在于，所述碱添加剂为三乙胺、叔丁醇钾、koh、naoh、k2co3、na2co3、nahco3中的至少一种；
优选地，所述碱添加剂与式ii所示化合物的摩尔比为0.1-5:1，优选为1.0-1.5：1。
6.根据权利要求1-5任一项所述的5-甲基-3-环己烯酮的制备方法，其特征在于，所述反应在铜络合物催化剂的存在下进行，所述铜络合物催化剂为铜盐与下述式iv所示配体形成的络合物；
其中，r2为c1～c10的烷基、c3～c8的环烷基、取代或不取代的苯基或苄基；优选地，r2为苯基。
7.根据权利要求6所述的5-甲基-3-环己烯酮的制备方法，其特征在于，所述铜络合物催化剂在反应中的添加量为式ii所示化合物摩尔量的0.005-1倍，优选0.01-0.1倍。
8.根据权利要求6所述的5-甲基-3-环己烯酮的制备方法，其特征在于，所述铜盐为水合醋酸铜、水合硫酸铜、无水醋酸铜、无水硫酸铜、氯化铜、碘化铜中的至少一种，优选为水合醋酸铜、氯化铜中的至少一种。
9.根据权利要求1-7任一项所述的5-甲基-3-环己烯酮的制备方法，其特征在于，所述反应的反应介质为甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚中的至少一种，优选甲醇、乙醇中的至少一种。
10.一种通过5-甲基-3-环己烯酮制备间甲酚的方法，其特征在于，所述间甲酚由权利要求1-9任一项所述方法制备的5-甲基-3-环己烯酮通过脱氢反应制得。
技术总结