本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种山椒子烯酮衍生物、其制备方法和应用。
背景技术：
山椒子烯酮是环己烯酮类化合物。从番茄科紫玉盘属植物山椒子(uvariagrandifloraroxb.)中提取得到的山椒子烯酮为(-)-zeylenone构型，cas编号为193410-84-3，分子式为c21h18o7，结构式为
药理活性研究表明，(-)-zeylenone对多种肿瘤细胞具有较好的细胞毒活性，具备作为先导化合物开发成新药的潜力。但是目前山椒子烯酮的来源问题没有得到解决，不能满足体内实验对化合物的大量需求。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明的目的在于提出一种山椒子烯酮衍生物的应用、其制备方法和应用。
基于上述目的，本发明提供了一种山椒子烯酮衍生物，所述山椒子烯酮衍生物包括山椒子烯酮(-)-zeylenone构型的第一衍生物和山椒子烯酮为( )-zeylenone构型的第二衍生物；所述第一衍生物具有式(ii)、式(iii)或式(iv)结构；所述第二衍生物具有式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(x)结构；
其中，式(viii)中，r为以下结构中的一种：
式(ix)中，r为以下结构中的一种：
h
式(x)中，r1为以下结构中的一种：
h
r2为以下结构中的一种：
本发明还提供一种如上任一所述的山椒子烯酮衍生物制备方法，包括：
将山椒子烯酮(-)-zeylenone构型与氨水回流反应，得到式(ii)结构的化合物；或将所得式(ii)结构的化合物与对一水合甲苯磺酸和2，2-二甲氧基丙烷进行顺式二羟基的丙酮缩醛保护反应，得到式(iii)结构的化合物；
或
将第一反应物与氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚在四氢呋喃和水混合溶剂中进行不对称双羟化反应，得到第二反应物；将第二反应物与三光气和吡啶进行顺式二羟基的保护反应，得到第三反应物；将第三反应物在四氢呋喃和水混合溶剂中进行碳酸酯环的消除反应；催化在苯回流反应，得到式(v)结构的化合物；
或
将式(v)结构的化合物通过顺式二羟基的丙酮缩醛保护以及后续保护，分别得到式(iv)结构的化合物、式(ix)结构的化合物、式(viii)结构的化合物、式(x)结构的化合物中的一种；
或
将第二反应物与乙酰氯在三乙胺和dmap的催化下反应；将所得物与二氯甲烷反应；将所得物与n,n-二异丙基乙胺和甲基磺酰氯反应，得到式(vi)和式(vii)结构的化合物；
其中，所述第一反应物为式(xi)结构；所述第二反应物为式(xii)结构；所述第三反应物为式(xiii)结构；
本发明还提供一种如前任一所述的山椒子烯酮衍生物或如前任一所述的山椒子烯酮衍生物的制备方法制备得到的山椒子烯酮衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤选自恶性黑色素瘤、人的肝癌、人的神经母细胞瘤和犬的乳腺肿瘤中至少一种。
在其中一个实施例中，所述肿瘤为人的神经母细胞瘤sh-sy5y。
本发明实施例还提供一种抗肿瘤的药物，包括如前任一所述的山椒子烯酮衍生物或如前任一所述的山椒子烯酮衍生物的制备方法制备得到的山椒子烯酮衍生物，和医学上可以接受的辅料，所述抗肿瘤的药物选自抗恶性黑色素瘤的药物、抗人的肝癌的药物、抗人的神经母细胞瘤的药物和抗犬的乳腺肿瘤的药物中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述抗肿瘤的药物为抗人的神经母细胞瘤sh-sy5y的药物。
从上面所述可以看出，本发明提供的山椒子烯酮衍生物、其制备方法及应用，山椒子烯酮衍生物具有式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(x)结构。本发明上述特定结构的山椒子烯酮衍生物具有较好的抗肿瘤活性，对恶性黑色素瘤、人的肝癌、人的神经母细胞瘤和犬的乳腺肿瘤的ic50值影响都很大，能使ic50值为很小的值。因此，本发明提供的山椒子烯酮衍生物能够应用于制备抗恶性黑色素瘤的药物、抗人的肝癌的药物、抗人的神经母细胞瘤的药物和抗犬的乳腺肿瘤的药物。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，详细说明。
本发明提供一种山椒子烯酮衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。所述山椒子烯酮衍生物包括山椒子烯酮(-)-zeylenone构型的第一衍生物和山椒子烯酮为( )-zeylenone构型的第二衍生物。所述第一衍生物具有式(ii)、式(iii)或式(iv)结构。所述第二衍生物具有式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(x)结构。
其中，式(viii)中，r为以下结构中的一种：
式(ix)中，r为以下结构中的一种：
h
式(x)中，r1为以下结构中的一种：
h
r2为以下结构中的一种：
本发明提供的上述应用中式(viii)结构的山椒子烯酮衍生物优选具有以下任一结构：
本发明提供的式(ix)结构的山椒子烯酮衍生物优选具有以下任一结构：
本发明提供的具有式(x)结构的山椒子烯酮衍生物优选具有以下任一结构：
本发明还提供一种上述应用中的山椒子烯酮衍生物的制备方法，包括：
将第一反应物与不对称双羟化试剂进行不对称双羟化反应，得到第二反应物；将第二反应物与三光气进行顺式二羟基的保护反应，得到第三反应物；将第三反应物依次进行消除反应及苯回流反应，得到式(v)结构的化合物；所述第一反应物为式(xi)结构；所述第二反应物为式(xii)结构；所述第三反应物为式(xiii)结构；
或
将式(v)结构的化合物与一水合对甲苯磺酸和2，2-二甲氧基丙烷进行顺式二羟基的丙酮缩醛保护；并将反应所得化合物与苯甲酰氯在三乙胺和dmap的催化下反应，得到式(iv)结构的化合物；
或
将山椒子烯酮(-)-zeylenone构型与氨水回流反应，得到式(ii)结构的化合物；
或
将所得式(ii)结构的化合物与对一水合甲苯磺酸和2，2-二甲氧基丙烷进行顺式二羟基的丙酮缩醛保护反应，得到式(iii)结构的化合物；
或
将第二反应物与乙酰氯在三乙胺和dmap的催化下反应；将所得物与二氯甲烷反应；将所得物与n,n-二异丙基乙胺和甲基磺酰氯反应，得到式(vi)和式(vii)结构的化合物；
或
将式(v)结构的化合物与一水合对甲苯磺酸和2，2-二甲氧基丙烷进行顺式二羟基的丙酮缩醛保护得到式(ix-7)结构的化合物；并将式(ix-7)结构的化合物与二环己基碳二亚胺和取代苯类化合物在dmap的催化下反应，得到式(ix-1)～式(ix-6)结构的化合物中的一种；
或
将式(ix-1)～式(ix-6)结构的化合物中的一种与稀盐酸水解反应，得到式(viii)结构的化合物；
或
将式(i)结构的化合物与酰氯类化合物在三乙胺和dmap的催化下反应，得到式(x)结构的化合物。
本发明提供的式(ix-1)～式(ix-6)结构的化合物的制备方法具体为：
将式(ix-7)结构的化合物与二环己基碳二亚胺和取代苯类化合物在dmap的催化下反应，得到式(ix)结构的其它化合物；其中，取代苯类化合物选自苯甲酰氯、对氟苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、对甲基苯甲酸、环己基甲酸、苯丙酸和苯乙酸中的一种。
本发明提供的式(x)结构的化合物的制备方法具体为：
将式(i)结构的化合物与酰氯类化合物在三乙胺和dmap的催化下反应，得到式(x)结构的化合物，也即得到化合物zey-c1、qa2-19(zey-c2)、zey-c3、zey-c4、zey-c5、zey-c6、zey-c7和zey-c8中的一种；其中，酰氯类化合物选自乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯和肉桂酰氯中的一种。
优选地，酰氯类化合物与山椒子烯酮( )-zeylenone构型的摩尔比为2:1。当酰氯类化合物为乙酰氯时，得到式(x-1)结构的化合物(化合物zey-c1)和式(x-2)结构的化合物(化合物zey-c2)。当酰氯类化合物为丙酰氯时，得到式(x-3)结构的化合物(化合物zey-c3)和式(x-4)结构的化合物(化合物zey-c4)。当酰氯类化合物为苯甲酰氯时，得到式(x-5)结构的化合物(化合物zey-c5)和式(x-6)结构的化合物(化合物zey-c6)。当酰氯类化合物为肉桂酰氯时，得到式(x-7)结构的化合物(化合物zey-c7)和式(x-8)结构的化合物(化合物zey-c8)。
本发明提供的式(v)结构的化合物的制备方法具体为：
将第一反应物与氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚在四氢呋喃和水混合溶剂中进行不对称双羟化反应，得到第二反应物；将第二反应物与三光气和吡啶进行顺式二羟基的保护反应，得到第三反应物；将第三反应物在四氢呋喃和水混合溶剂中进行碳酸酯环的消除反应；催化在苯回流反应，得到式(v)结构的化合物。
其中，得到第二反应物(化合物qa2-7)的步骤具体包括：
通过sharpless不对称的双羟化反应(asymmetricdihydroxylation,ad)，将不对称的双羟基引入第一反应物(化合物qa2-6)，一步产生2个手性中心，得到具有绝对构型的第二反应物(化合物qa2-7)。
不对称双羟化试剂优选为ad-mix-α，其主要成分为(dhq)2-phal(氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚)。其中，(dhq)2phal的cas号为140924-50-1，分子式为c48h54n6o4，结构式为式
其中，第一反应物(化合物qa2-6)的制备具体包括：从商品化奎宁酸出发，经过缩醛和环氧化，得到醛酮类化合物qa2-4；将化合物qa2-4使用多聚甲醛，1m的碳酸氢钠和thf(四氢呋喃)作为溶液，dmap(4-二甲氨基吡啶)作为碱，imidazole(咪唑基)作为碱催化剂进行baylis-hillmann(贝里斯－希尔曼反应)反应，收率可达85％，得到化合物qa2-5，反应化学方程式如式a所示；将化合物用苯甲酰氯进行酰化，得到化合物qa2-6，反应化学方程式如式b所示。
其中，得到第三反应物(化合物qa2-8)的具体步骤包括：将第二反应物(化合物qa2-7)的顺式二羟基用对酸稳定的碳酸酯环保护，用三光气，在吡啶做缚酸剂，氮气保护下得到第三反应物(化合物qa2-8)，反应化学方程式如式d所示。
将第三反应物(化合物qa2-8)依次进行消除反应及苯回流反应，得到式(v)结构的化合物(化合物qa2-12)具体包括：
将qa2-8溶于dcm(二氯甲烷)中(0.5mmol/ml)，加入等体积的tfa:h2o(6:1)混合溶液，室温下反应，得到化合物qa2-11。使用dbu(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)催化在苯回流，使qa2-11转化为qa2-12，从而制备得到式(v)结构的化合物。且式(v)结构的化合物收率较高，可达到65％，反应化学方程式如式e所示。
本发明提供的化合物qa2-13的制备方法具体为：
将式(v)结构的化合物(化合物qa2-12)与一水合对甲苯磺酸和2，2-二甲氧基丙烷进行顺式二羟基的丙酮缩醛保护，得到式(ix-7)所示结构的化合物(化合物qa2-13)；反应化学方程式如式f所示。
本发明提供的式(vi)和式(vii)结构的化合物具体制备方法为：
将第二反应物(化合物qa2-7)与乙酰氯在三乙胺和dmap(4-二甲氨基吡啶)的催化下反应，得到化合物qa2-15；与三氯乙酸反应，得到化合物qa2-16；与dipea(n,n-二异丙基乙胺)和甲基磺酰氯反应，得到式(vi)结构的化合物(化合物qa2-17)和式(vii)结构的化合物(化合物qa2-18)。
本发明提供的式(iv)结构的化合物(化合物qa1-8)具体制备方法为：
将式(v)结构的化合物(化合物qa2-12)与一水合对甲苯磺酸和2，2-二甲氧基丙烷进行顺式二羟基的丙酮缩醛保护，得到式(ix-7)结构的化合物(化合物qa2-12)；与苯甲酰氯在三乙胺和dmap的催化下反应，得到式(iv)结构的化合物(化合物qa1-8)。
本发明提供的式(ii)结构的化合物(化合物qa1-6)具体制备方法为：
将山椒子烯酮(-)-zeylenone构型与氨水回流反应，得到式(ii)结构的化合物(化合物qa1-6)。其中，山椒子烯酮(-)-zeylenone构型的原料由中国医学科学院药用植物研究所提供。
本发明提供的式(iii)结构的化合物(化合物qa1-7)具体制备方法为：
将所得式(ii)结构的化合物与对一水合甲苯磺酸和2，2-二甲氧基丙烷进行顺式二羟基的丙酮缩醛保护反应，得到式(iii)结构的化合物(化合物qa1-7)。
本发明提供的式(ix)结构的山椒子烯酮衍生物的制备方法具体包括：
将式(v)结构的化合物与一水合对甲苯磺酸和2，2-二甲氧基丙烷进行顺式二羟基的丙酮缩醛保护得到式(ix-7)结构的化合物(化合物qa2-13)；并将式(ix-7)结构的化合物与二环己基碳二亚胺和取代苯类化合物在dmap的催化下反应，得到式(ix-1)～式(ix-6)结构的化合物中的一种。
其中，式(ix-1)～式(ix-6)结构的化合物的制备方法具体包括：
将式(ix-7)结构的化合物(化合物qa2-13)与二环己基碳二亚胺和取代苯酸在dmap的催化下反应，得到式(ix-1)～式(ix-6)结构的化合物中的一种，即得到化合物zey-b1、zey-b2、zey-b3、zey-b4、zey-b5以及zey-b6中的一种。式(ix-7)结构的化合物(化合物qa2-13)与dmap、二环己基碳二亚胺和取代苯酸的质量比为10:1:20:13.3。
其中，取代苯酸选自对氟苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、对甲基苯甲酸、环己基甲酸、苯丙酸和苯乙酸中的一种。
其中，当取代苯酸选自对氟苯甲酸时，得到式(ix-1)结构的化合物(化合物zey-b1)。当取代苯酸选自对甲氧基苯甲酸时，得到式(ix-2)结构的化合物(化合物zey-b2)。当取代苯酸选自对甲基苯甲酸时，得到式(ix-3)结构的化合物(化合物zey-b3)。当取代苯酸选自环己基甲酸时，得到式(ix-4)结构的化合物(化合物zey-b4)。当取代苯酸选自苯丙酸时，得到式(ix-5)结构的化合物(化合物zey-b5)。当取代苯酸选自苯乙酸时，得到式(ix-6)结构的化合物(化合物zey-b6)。
本发明提供的式(viii)结构的山椒子烯酮衍生物的制备方法具体包括：
将式(ix-1)～式(ix-6)结构的化合物中的一种与稀盐酸水解反应，得到式(viii)结构的化合物，即化合物zey-a1、zey-a2、zey-a3、zey-a4、zey-a5和zey-a6中的一种。将化合物溶解在四氢呋喃中，室温反应。所述式(ix-1)～式(ix-6)结构的化合物与所述稀盐酸的摩尔比为0.65:1。
其中，当反应物选自式(ix-1)结构的化合物时，得到式(viii-1)结构的化合物(化合物zey-a1)。当取代苯酸选自式(ix-2)时，得到式(viii-2)结构的化合物(化合物zey-a2)。当取代苯酸选自式(ix-3)时，得到式(viii-3)结构的化合物(化合物zey-a3)。当取代苯酸选自式(ix-4)时，得到式(viii-4)结构的化合物(化合物zey-a4)。当取代苯酸选自式(ix-5)时，得到式(viii-5)结构的化合物(化合物zey-a5)。当取代苯酸选自式(ix-6)时，得到式(viii-6)结构的化合物(化合物zey-a6)。
本发明实施例还提供一种如前任一所述的山椒子烯酮衍生物或如前任一所述的山椒子烯酮衍生物的制备方法制备得到的山椒子烯酮衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤选自恶性黑色素瘤、人的肝癌、人的神经母细胞瘤和犬的乳腺肿瘤中至少一种。
在其中一个实施例中，所述肿瘤为人的神经母细胞瘤sh-sy5y。
本发明实施例还提供一种抗肿瘤的药物，包括如前任一所述的山椒子烯酮衍生物或如前任一所述的山椒子烯酮衍生物的制备方法制备得到的山椒子烯酮衍生物，和医学上可以接受的辅料，所述抗肿瘤的药物选自抗恶性黑色素瘤的药物、抗人的肝癌的药物、抗人的神经母细胞瘤的药物和抗犬的乳腺肿瘤的药物中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述抗肿瘤的药物为抗人的神经母细胞瘤sh-sy5y的药物。
其中，表3.2为山椒子烯酮( )-zeylenone构型的部分衍生物的名称与结构。
表3.2化合物名称与结构
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明进行详细描述。
实施例1化合物qa2-1的合成
将奎宁酸(5.5g,23.6mmol)，溶于100ml无水甲醇中，搅拌下加入2，3-丁二酮(4.53ml,86mmol)，原甲酸三甲酯(12.89ml,118mmol)，(±)樟脑磺酸(4.53ml,86mmol)，70℃下回流反应10h。加三乙胺5ml，淬灭反应，浓缩得粗产物。通过硅胶柱层析纯化得化合物qa2-1(6.69g)，白色粉末，收率为90％。
hrms(esi):m/zcalcd.c13h21o7[m h] :289.1287,found289.1297
实施例2化合物qa2-3的合成
将化合物qa2-1(6.69g,21.2mmol)，溶于100ml无水甲醇中，搅拌下分批次加入硼氢化钠(1.9g,50mmol)，0℃下剧烈搅拌反应2h。tlc检测反应结束，加5ml水淬灭，加入稀盐酸5ml静置，浓缩得粗产物。通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷-甲醇,10:1)得化合物qa2-2粗品(5.4g)，白色粉末，收率为87％，无需纯化，直接用于下步。
在装有qa2-2粗品(5.4g,18.44mmol)的反应瓶中，加入磷酸盐缓冲液(0.2m,ph＝7),冰浴下，分批次加入高碘酸钠。室温下反应，tlc检测反应结束，加100ml×3二氯甲烷萃取，浓缩得粗产物。通过硅胶柱层析纯化得化合物qa2-3(3.8g)，白色粉末，收率为80％。
hrms(esi):m/zcalcd.c12h20nao6[m na] :283.1158,found283.1173
实施例3化合物qa2-4的合成
将化合物qa2-3(3.8g,14.5mmol)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(5.5ml，42mmol)，冰浴下，再将甲基磺酰氯(1.6ml，21.75mmol)的10mldcm溶液，用滴定漏斗缓慢加入反应液中。室温下反应，tlc检测反应结束。饱和碳酸氢钠溶液淬灭，dcm萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得粗产物。通过硅胶柱层析纯化得化合物qa2-4(2.98g)，白色粉末，收率为85％。
hrms(esi):m/zcalcd.c12h18nao5[m na] :265.1052,found265.1053.
实施例4化合物qa2-5的合成
将化合物qa2-4(3.26g,12mmol)溶于50mlthf中，加入50ml碳酸氢钠溶液(1m),咪唑(0.9g，13.2mmol)，多聚甲醛(720mg,24mmol)。室温下反应2h，加50ml×3乙酸乙酯萃取，浓缩得粗产物。通过硅胶柱层析纯化得化合物qa2-5(2.78g)，白色粉末，收率为85％。hrms(esi):m/zcalcd.c13h20nao6[m na] :295.1158,found295.1175
实施例5qa2-6的合成
将qa2-5(3.32g,12mmol)溶于50mldcm中，依次加入三乙胺(1.3ml,24mmol),dmap(150mg,1.2mmol)，苯甲酰氯(2.1ml,18mmol)。室温下反应1h，饱和碳酸氢钠溶液淬灭，dcm(50ml×3)萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得粗产物。通过硅胶柱层析纯化得化合物qa2-6(4.5g)，白色粉末，收率为98％。
hrms(esi):m/zcalcd.c20h24nao7[m na] :399.1420,found399.1440.
实施例6qa2-7的合成
将qa2-6(3.76g,10mmol)溶于50mlthf中，加入50ml水，搅拌下，加入ad-mix-a(1g,equiv：0.1g/mmol)，室温下反应7h，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得粗产物。通过硅胶柱层析纯化得化合物qa2-7(2.66g)，白色粉末，收率为65％。
hrms(esi):m/zcalcd.c20h26nao9[m na] :433.1475,found433.1499
实施例7化合物qa2-8的合成
将化合物qa2-7(2g,5mmol)溶于20mldcm中，0℃，n2保护下，加入三光气(2.2g,7.5mmol)的20mldcm溶液，三乙胺(1.5ml,10mmol)，rt下反应0.5h。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，(30ml×3)萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得粗产物。通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯,体积比3:1)得化合物qa2-8(2.0g)，白色粉末，收率为93％。
hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.01-8.00(m,2h),7.65(m,1h),7.49(m,2h),4.91(d,j＝8.4hz,1h),4.67(d,j＝12.3hz,1h),4.60(d,j＝12.2hz,1h),4.08(td,j＝11.2,6.6hz,1h),3.94(dd,j＝11.1,8.5hz,1h),3.34(s,3h),3.28(s,3h),3.02(dd,j＝18.6,6.5hz,1h),2.78(dd,j＝18.6,11.3hz,1h),1.38(s,3h),1.34(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ196.85(s),168.61(s),167.51(s),134.11(s),129.88(s),128.78(s),128.17(s),99.57(s),99.44(s),83.02(s),78.33(s),72.09(s),64.47(s),60.48(s),48.47(s),41.25(s),17.50(s),17.43(s).hrms(esi):m/zcalcd.c21h24nao10[m na] :459.1267,found459.1292.
实施例8化合物qa2-11和化合物qa2-12的合成
将化合物qa2-8(2g,5mmol)溶于20mldcm中，加入3ml的tfa:h2o(6：1)混合液，rt下反应1h。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，(30ml×3)乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得粗产物。通过硅胶柱层析纯化，分别用(dcm:甲醇,体积比20:1)得化合物qa2-11(858mg)，透明结晶，收率为58％，(dcm:甲醇,体积比10:1)得化合物qa2-12(450mg)，白色粉末，收率为24％。
化合物qa2-11(800mg,2.7mmol)装入的封管中加入溶于10ml苯中，加入dbu(228μl,1.5mmol),100℃下密封反应12h，反应液浓缩得粗产物。通过硅胶柱层析纯化(dcm:甲醇,体积比10:1)得化合物qa2-12(480mg)，白色粉末，收率分别为65％。
化合物qa2-11:1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.94(d,j＝7.6hz,2h),7.54(s,1h),7.40(t,j＝7.6hz,2h),4.93(s,1h),4.70(d,j＝12.3hz,1h),4.64(d,j＝12.6hz,1h),4.46(s,1h),4.25(s,1h),3.98(s,1h),3.13–3.10(m,1h),2.77–2.74(m,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ200.24(s),165.92(s),133.96(s),129.82(s),128.73(s),128.39(s),82.27(s),82.02(s),68.64(s),67.92(s),64.38(s),41.51(s).hrms(esi):m/zcalcd.c14h16nao7[m na] :319.0794,found319.0803
化合物qa2-12:1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.98(d,j＝7.6hz,2h),7.57(d,j＝7.3hz,1h),7.43(t,j＝7.6hz,2h),6.92(dd,j＝10.2,2.5hz,1h),6.17(d,j＝10.2hz,1h),4.79(d,j＝11.3hz,1h),4.70(s,1h),4.59(d,j＝11.3hz,1h),3.97(d,j＝4.7hz,1h),3.63(s,1h),3.48–3.42(m,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ195.33(s),166.94(s),147.88(s),133.68(s),129.91(s),129.01(s),128.56(s),126.96(s),74.08(s),68.00(s),64.12(s).hrms(esi):m/zcalcd.c14h14nao6[m na] :301.0688,found301.0703
实施例9化合物qa2-13的合成
将化合物qa2-12(900mg,3.2mmol)溶于10ml丙酮中，加入一水合对甲苯磺酸(55mg,0.3mmol)，2，2-二甲氧基丙烷(620μl)，室温下反应2h。反应液浓缩得粗产物。通过硅胶柱层析纯化，得化合物qa2-13(890mg)，白色固体，收率为88％。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.01(d,j＝7.7hz,2h),7.61(t,j＝7.3hz,1h),7.47(t,j＝7.5hz,2h),7.00(dd,j＝10.0,4.6hz,1h),6.26(d,j＝10.2hz,1h),4.71(d,j＝11.6hz,2h),4.58(d,j＝11.5hz,1h),4.54(s,1h),2.68(s,1h),1.47(s,3h),1.39(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ195.95(s),166.11(s),145.71(s),133.69(s),129.73(s),128.69(s),128.63(s),109.61(s),80.36(s),79.87(s),64.67(s),64.54(s),27.42(s),26.34(s).hrms(esi):m/zcalcd.c17h18nao6[m na] :341.1001,found341.1015.
实施例10化合物qa2-14的合成
将化合物qa2-13(850mg,2.7mmol)溶于5mldcm中，三乙胺(0.6ml,4mmol),dmap(25mg,0.2mmol)，苯甲酰氯(360μl,3mmol)。室温下反应1h，，饱和碳酸氢钠，淬灭(10ml×3)dcm萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得粗产物。通过硅胶柱层析纯化得化合物qa2-14(1.0g)，白色粉末，收率分别为95％。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝7.9hz,2h),7.88(d,j＝7.9hz,2h),7.53(ddd,j＝10.5,9.9,4.0hz,2h),7.39(dd,j＝11.0,4.3hz,2h),7.31(d,j＝7.5hz,2h),7.09(ddd,j＝10.0,4.8,1.7hz,1h),6.41(d,j＝10.2hz,1h),6.00(d,j＝4.8hz,1h),4.72(m,2h),4.62(d,j＝12.0hz,1h),1.51(s,3h),1.44(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ195.61(s),165.67(s),165.25(s),141.49(s),133.68(s),133.41(s),130.68(s),129.77(s),129.72(s),129.14(s),128.50(s),128.48(s),110.07(s),80.02(s),77.70(s),65.99(s),63.91(s),27.41(s),26.42(s).hrms(esi):m/zcalcd.c24h22nao7[m na] :445.1263,found445.1291
实施例11 (-)zeylenone的合成
将化合物qa2-14(1.0g,2.3mmol)溶于5ml甲醇中，加入2毫升1n稀盐酸。室温下反应1h，，饱和碳酸氢钠，反应液浓缩得粗产物。通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯,体积比2:1)得化合物 (-)zeylenone(792mg)，白色粉末，收率分别为90％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.03–8.01(m,2h),7.94–7.93(m,2h),7.56(dt,j＝10.2,7.5hz,2h),7.42(dt,j＝16.0,7.9hz,4h),6.97(ddd,j＝10.2,4.1,1.2hz,1h),6.35(d,j＝10.2hz,1h),5.96(t,j＝3.7hz,1h),4.85(d,j＝11.5hz,1h),4.60(d,j＝11.5hz,1h),4.38(s,1h),4.09(s,1h,oh),3.20(d,j＝2.4hz,oh).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ196.42(s),166.37(s),165.48(s),142.85(s),133.98(s),133.63(s),129.97(s),129.90(s),128.84(s),128.73(s),128.63(s),71.80(s),69.31(s),65.61(s).hrms(esi):m/zcalcd.c21h18nao7[m na] :405.0950,found405.0972
实施例12化合物qa2-15的合成
将化合物qa2-7(433mg,1mmol)溶于3mldcm中，三乙胺(0.9ml,1.5mmol),dmap(12mg,0.1mmol)，乙酰氯(0.18ml,2.5mmol)。室温下反应，tlc点板检测，当反应至一个主要产物点时，结束反应，饱和碳酸氢钠，淬灭(30ml×3)dcm萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得粗产物。通过硅胶柱层析纯化得化合物qa2-15(500mg)，白色粉末，收率分别为90％。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.02–8.01(m,2h),7.59(d,j＝7.3hz,1h),7.48(m,2h),5.33–5.32(m,1h),4.78(d,j＝11.6hz,1h),4.71(d,j＝11.6hz,1h),4.26(t,j＝10.1hz,1h),3.85(ddd,j＝13.0,9.9,5.2hz,1h),3.32(s,3h),3.24(s,3h),2.91(t,j＝13.0hz,1h),2.70(dd,j＝12.9,5.2hz,1h),2.21(s,3h),2.06(s,3h),1.28(s,3h),1.24(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ198.88(s),169.97(s),169.51(s),165.84(s),133.50(s),129.94(s),128.64(s),100.05(s),100.00(s),82.88(s),70.58(s),69.46(s),64.64(s),62.48(s),48.29(s),48.07(s),41.65(s),20.82(s),20.76(s),17.79(s),17.77(s).hrms(esi):m/zcalcd.c24h30nao11[m na] :517.1686,found517.1682.
实施例13化合物qa2-16的合成
将化合物qa2-15(400g,0.7mmol)溶于2mldcm中，加入tfa:h2o(9:1)混合液1ml。室温下反应1h，饱和碳酸氢钠中和，(5ml×3)dcm萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得粗产物。通过硅胶柱层析纯化得化合物qa2-16(250mg)，白色粉末，收率分别为94％。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.98(d,j＝8.2hz,2h),7.55(d,j＝7.3hz,1h),7.42(d,j＝7.3hz,2h),5.29–5.27(m,1h),4.75(d,j＝11.0hz,1h),4.67(d,j＝11.6hz,1h),4.22(t,j＝10.1hz,1h),3.80(m,1h),2.87(t,j＝13.0hz,1h),2.67(dd,j＝12.9,5.5hz,1h),2.16(s,3h),2.03(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ198.73(s),169.82(s),169.35(s),165.68(s),133.35(s),129.78(s),129.41(s),128.48(s),82.73(s),70.42(s),69.31(s),64.49(s),62.32(s),41.50(s),20.66(s),20.61(s).hrms(esi):m/zcalcd.c18h20nao8[m na] :517.1687,found517.1682.
实施例14化合物qa2-17和化合物qa2-18的合成
将化合物qa2-16(200mg,0.6mmol)溶于2mldcm中，加入dipea(200μl,1.2mmol)，甲基磺酰氯(46μl,0.6mmol),室温下反应1h，饱和碳酸氢钠中和淬灭，(3ml×3)dcm萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得粗产物。通过硅胶柱层析纯化。通过硅胶柱层析纯化，化合物qa2-18(110mg)，白色粉末，收率为42％,化合物qa2-17(50mg)，白色粉末，收率为23％。
qa2-17:1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝7.1hz,2h),7.59(d,j＝6.6hz,1h),7.46-7.43(m,2h),6.91(d,j＝10.3hz,1h),6.25(d,j＝10.3hz,1h),5.49(d,j＝7.7hz,1h),4.86(d,j＝10.2hz,2h),4.61(d,j＝10.6hz,1h),2.18(s,3h),2.15(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ190.52(s),171.04(s),169.49(s),165.56(s),148.25(s),133.58(s),129.92(d,j＝8.3hz),129.89(s),128.66(s),128.14(s),80.20(s),74.82(s),68.98(s),62.23(s),20.92(s),20.71(s).hrms(esi):m/zcalcd.c18h18nao8[m na] :385.0899,found385.0899.
qa2-18:1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.94(dd,j＝8.2,1.1hz,2h),7.59-7.55(m,1h),7.45(s,2h),6.86(dd,j＝10.6,1.9hz,1h),6.33(dd,j＝10.6,2.2hz,1h),5.77(dt,j＝8.1,2.1hz,1h),5.73(d,j＝8.1hz,1h),4.79(d,j＝10.9hz,1h),4.55(d,j＝10.9hz,1h),3.08(s,3h),2.15(s,3h),2.14(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ189.81(s),169.72(s),169.67(s),165.40(s),142.68(s),133.63(s),130.11(s),129.90(d,j＝7.2hz),129.21(s),128.67(s),79.84(s),75.25(s),70.89(s),62.44(s),38.83(s),20.76(s),20.57(s).hrms(esi):m/zcalcd.c19h20nao10s[m na] :463.0675,found463.0673
实施例15化合物qa2-19的合成
将化合物qa2-17(30mg,0.083mmol)溶于1mldcm中，三乙胺(15μl,0.15mmol),dmap(1mg,0.01mmol)，苯甲酰氯(8μl,0.1mmol)。室温下反应1h，饱和碳酸氢钠，淬灭(3ml×3)dcm萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得粗产物。通过硅胶柱层析纯化得化合物qa2-19(35mg)，白色粉末，收率分别为95％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.98(m,4h),7.55(t,j＝7.6hz,2h),7.00(m,4h),6.88-6.86(m,1h),6.32(d,j＝10.3,1h),6.17-6.16(m,1h),5.93(dd,j＝4.4,0.8hz,1h),4.88(d,j＝,11.4hz,1h),4.62(d,j＝,11.4hz,1h),2.17(s,3h),2.00(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ190.14(s),169.58(s),169.56(s),165.94(s),165.60(s),143.82(s),133.94(s),133.55(s),129.92(s),129.37(s),129.30(s),128.94(s),128.83(s),128.65(s),80.78(s),71.35(s),70.78(s),61.69(s),20.76(s),20.67(s).hrms(esi):m/zcalcd.c25h22nao9[m na] :489.1162,found489.1158
实施例16化合物qa1-6的合成
将-(-)zeylenone(1g,3.3mmol)溶于20ml甲醇中，上述山椒子烯酮标准品可以由北京协和医学院药用植物研究所提供，并经过核磁质谱cd谱鉴定。加入10ml氨水,80℃封管回流下反应4h。反应液浓缩，通过硅胶柱层析纯化得化合物qa1-6(410mg)，白色粉末，收率分别为45％。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝7.5hz,1h),7.57(t,j＝7.3hz,1h),7.44(t,j＝7.5hz,1h),6.92(dd,j＝10.2,2.5hz,1h),6.16(d,j＝10.2hz,1h),4.79(d,j＝10.8hz,1h),4.69(s,1h),4.58(d,j＝11.3hz,1h),3.96(d,j＝4.7hz,1h),3.62(s,1h),3.47(s,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ195.47(s),167.08(s),148.02(s),133.82(s),130.05(s),129.15(s),128.70(s),127.10(s),76.43(s),74.22(s),68.14(s),64.26(s).hrms(esi):m/zcalcd.c14h14nao6[m na] :301.0688,found301.0719.
实施例17化合物qa1-7的合成
将化合物qa1-6(400mg,1.44mmol)溶于10ml丙酮中，加入一水合对甲苯磺酸(20mg,0.13mmol)，2，2-二甲氧基丙烷(280μl,2mmol),反应液浓缩得粗产物。通过硅胶柱层析纯化，得化合物qa1-7(371mg)，白色固体，收率为88％。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.00(dd,j＝23.4,7.7hz,2h),7.59(t,j＝7.3hz,1h),7.45(t,j＝7.5hz,2h),6.98(dd,j＝10.0,4.6hz,1h),6.23(d,j＝10.2hz,1h),4.68(d,j＝11.6hz,2h),4.56(d,j＝11.2hz,1h),4.51(s,1h),1.45(s,3h),1.36(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ196.10(s),166.25(s),145.86(s),133.84(s),129.87(s),128.83(s),128.77(s),109.76(s),80.51(s),80.02(s),64.82(s),64.69(s),27.57(s),26.49(s).hrms(esi):m/zcalcd.c17h18nao6[m na] :341.1001,found341.1007
实施例18化合物qa1-8的合成
将化合物qa2-13(210mg,0.7mmol)溶于2mldcm中，三乙胺(0.6ml,1mmol),dmap(4mg,0.05mmol)，苯甲酰氯(90μl,0.75mmol)。室温下反应1h，，饱和碳酸氢钠，淬灭(3ml×3)dcm萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得粗产物。通过硅胶柱层析纯化得化合物qa1-8(570mg)，白色粉末，收率分别为93％。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.94(d,j＝7.9hz,2h),7.84(d,j＝7.9hz,2h),7.51(dd,j＝6.7,5.5hz,2h),7.35(m,2h),7.28(d,j＝7.5hz,2h),7.06(m,1h),6.38(d,j＝12.0hz,1h),5.97(d,j＝4.7hz,1h),4.70(d,j＝11.6hz,1h),4.68(s,1h),4.62(d,j＝11.7hz,1h),1.48(s,3h),1.40(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ195.61(s),165.67(s),165.25(s),141.49(s),133.68(s),133.41(s),130.68(s),129.77(s),129.72(s),129.14(s),128.50(s),128.48(s),110.07(s),80.02(s),77.70(s),65.99(s),63.91(s),27.41(s),26.42(s).hrms(esi):m/zcalcd.c24h22nao7[m na] :445.1263,found445.1266
实施例19化合物zey-b1的合成
将化合物qa2-13(50mg,0.15mmol),dmap,(2.0mg,0.015mmol),dcc(61mg,0.3mmol)溶于1mldcm中，对氟苯甲酸(280mg,0.2mmol)室温下反应12h。挥干，加入乙醚2ml，过滤，滤液浓缩得粗产物。通过硅胶柱层析纯化得化合物zey-b1(60mg)，白色粉末，收率为90％。
1hnmr(600mhz,298k,cdcl3):δ(ppm)＝7.93(dd,j＝8.2,1.2hz,2h,ar-h),7.88-7.82(m,2h,ar-h),7.56-7.50(m,1h,ar-h),7.37(t,j＝7.8hz,2h,ar-h),7.04(ddd,j＝10.2,4.9,1.8hz,1h,h-4),6.98-6.88(m,2h,ar-h),6.39(d,j＝10.2hz,1h,h-5),5.94(dd,j＝4.9,1.2hz,1h,h-3),4.69-4.62(m,3h,h-2,h-7a,7b),1.48(s,3h,me),1.41(s,3h,me).13cnmr(150mhz,cdcl3):δ(ppm)＝195.7(s,c-1),166.8(d,jc-f＝253.9.hz,c-f),166.4(s,c＝o),164.6(s,c＝o),141.5(s,c-4),133.7(s,ar-c),132.6(s,ar-c),132.6(s,ar-c),130.9(s,c-5),129.8(s,2ar-c)),129.2(s,ar-c),128.7(s,2ar-c),124.9(s,ar-c),115.9(s,ar-c),115.8(s,ar-c),110.2(s,co2(me)2),80.1(s,c-2),77.8(s,c-1),66.3(s,c-3),64.1(s,c-7),27.6(s,me),26.6(s,me).
hrms(esi):m/zcalcd.c24h21fnao7[m na] :463.1169,found463.1195
实施例20化合物zey-b2的合成
按照化合物zey-b1的合成方法，换用对甲氧基苯甲酸。得化合物zey-b2(65mg)，白色粉末，收率为92％。
1hnmr(600mhz,298k,cdcl3):δ(ppm)＝7.95(d,j＝7.2hz,2h,ar-h),7.80(d,j＝8.9hz,2h,ar-h),7.53(t,j＝7.4hz,1h,ar-h),7.37(t,j＝7.8hz,2h,ar-h),7.05(ddd,j＝10.2,4.9,1.8hz,1h,h-4),6.74(d,j＝8.9hz,2h,ar-h),6.37(d,j＝10.2hz,1h,h-5),5.94(dd,j＝4.9,1.2hz,1h,h-3),4.69(d,j＝11.8hz,1h,h-7a),4.67(t,j＝1.7hz,1h,h-7b),4.62(d,j＝11.8hz,1h,h-2),3.81(s,3h,ome),1.48(s,3h,me),1.41(s,3h,me).13cnmr(150mhz,cdcl3):δ(ppm)＝195.8(s,c-1),165.9(s,c＝o),165.1(s,c＝o),164.0(s,c＝c(ome)),142.0(s,c-4),133.6(s,ar-c),132.1(s,2×ar-c),132.1(s,2×ar-c),130.7(s,c-5),129.9(s,2×ar-c),129.3(s,ar-c),128.6(s,2×ar-c),120.9(s,ar-c),113.9(s,2×ar-c),110.1(s,co2(me)2),80.2(s,c-2),77.8(s,c-1),65.8(s,c-3),64.0(s,c-7),55.6(s,ome),27.6(s,me),26.6(s,me).
hrms(esi):m/zcalcd.c25h24nao8[m na] :475.1369,found475.1390
实施例21化合物zey-b3的合成
按照化合物zey-b1的合成方法，换用对甲基苯甲酸。得化合物zey-b3(55mg)，白色粉末，收率为85％。
1hnmr(600mhz,298k,cdcl3):δ(ppm)＝7.95(dd,j＝8.3,1.1hz,2h,ar-h),7.73(d,j＝8.2hz,2h,ar-h),7.52(t,j＝7.5hz,1h,ar-h),7.36(t,j＝7.8hz,2h,ar-h),7.07(d,j＝7.9hz,2h,ar-h),7.05-7.03(m,1h,h-4),6.37(d,j＝10.2hz,1h,h-5),5.95(dd,j＝4.8,1.2hz,1h,h-3),4.70(d,j＝11.8hz,1h,h-7a),4.68(t,j＝1.7hz,1h,h-7b),4.61(d,j＝11.8hz,1h,h-2),2.35(s,3h,me-ph),1.48(s,3h,me),1.41(s,3h,me).
13cnmr(150mhz,cdcl3):δ(ppm)＝195.8(s,c-6),165.8(s,c＝o),165.4(s,c＝o),144.7(s,c-4),141.8(s,c＝cme),133.5(s,ar-c),130.7(s,c-5),130.0(s,2×ar-c),129.9(s,2×ar-c),129.4(s,2×ar-c),129.3(s,ar-c),128.6(s,2×ar-c),125.9(s,ar-c),110.2(s,co2(me)2),80.2(s,c-2),77.8(s,c-1),65.9(s,c-3),64.0(s,c-7),27.6(s,me),26.6(s,me),21.9(s,ar-me)；
hrms(esi):m/zcalcd.c22h20nao8[m na] :435.1056,found435.1080.
实施例22化合物zey-b4的合成
按照化合物zey-b1的合成方法，换用环己基甲酸，得化合物zey-b4(58mg)，白色粉末，收率为87％。
1hnmr(600mhz,298k,cdcl3):δ(ppm)＝7.99(dd,j＝8.3,1.2hz,2h,ar-h),7.58(t,j＝7.4hz,1h,ar-h),7.44(t,j＝7.8hz,2h,ar-h),6.82(ddd,j＝10.2,4.2,1.4hz,1h,h-4),6.28(dd,j＝10.2,0.8hz,1h,h-5),5.69(dd,j＝5.3,2.0hz,1h,h-3),4.71(d,j＝11.6hz,1h,h-7a),4.52(d,j＝11.6hz,1h,h-7b),4.18(dd,j＝3.2,1.4hz,1h,h-2),2.02-2.01(m,1h,chco(ch2)2),1.70-1.67(m,2h,hofcyclohexyl),1.67-1.60(m,2h,hofcyclohexyl),1.54(s,3h,me),1.45(s,3h,me),1.28-1.24(m,3h,hofcyclohexyl),1.07-1.05(m,3h,hofcyclohexyl).
13cnmr(150mhz,cdcl3):δ(ppm)＝195.9(s,c-1),174.8(s,c＝o),165.7(s,c＝o),141.8(s,c-4),133.6(s,ar-c),130.7(s,c-5),129.9(s,2×ar-c),129.4(s,ar-c),128.7(s,2×ar-c),110.1(s,co2(me)2),80.0(s,c-2),77.9(s,c-1),64.9(s,c-3),64.0(s,c-7),42.8(s,cofcyclohexyl),29.0(s,cofcyclohexyl),28.9(s,cofcyclohexyl),27.5(s,me),26.5(s,me),25.6(s,cofcyclohexyl),25.3(s,cofcyclohexyl),25.3(s,cofcyclohexyl)；
hrms(esi):m/zcalcd.c24h28nao7[m na] :451.1733,found451.1731.
实施例23化合物zey-b5的合成
按照化合物zey-b1的合成方法，换用苯丙酸，得化合物zey-b5(60mg)，白色粉末，收率为85％。
1hnmr(600mhz,298k,cdcl3):δ(ppm)＝7.97(dd,j＝8.3,1.2hz,2h,ar-h),7.57-7.52(m,1h,ar-h),7.40(t,j＝7.8hz,2h,ar-h),7.24(t,j＝7.3hz,2h,ar-h),7.21-7.18(m,1h,ar-h),7.02(d,j＝7.1hz,2h,ar-h),6.82(ddd,j＝10.2,5.0,1.8hz,1h,h-4),6.30(d,j＝10.3hz,1h,h-5),5.68(dd,j＝5.0,1.4hz,1h,h-3),4.60(d,j＝11.5hz,1h,h-7a),4.51(d,j＝11.5hz,1h,h-7b),4.34(t,j＝1.8hz,1h,h-2),2.80(t,j＝7.7hz,2h,ch2ch2-ph),2.42(dt,j＝15.7,7.8hz,1h,ch2ch2-ph),2.35-2.32(m,1h,ch2ch2-ph),1.44(s,3h,me),1.36(s,3h,me)；
13cnmr(150mhz,cdcl3):δ(ppm)＝196.0(s,c-1),171.7(s,c＝o),166.1(s,c＝o),142.9(s,c-4),142.9(s,ar-c),139.8(s,ar-c),133.6(s,2×ar-c),129.8(s,ar-c),129.2(s,2×ar-c)),128.6(s,2×ar-c),128.6(s,2×ar-c),128.3(s,c-5),126.5(s,ar-c),109.9(s,co2(me)2),80.1(s,c-2),78.1(s,c-1),65.1(s,c-3),64.1(s,c-7),35.6(s,ch2),30.9(s,ch2),27.5(s,me),26.5(s,me)；
hrms(esi):m/zcalcd.c26h26nao7[m na] :473.1576,found473.1604
实施例24化合物zey-b6的合成
按照化合物zey-b1的合成方法，换用苯乙酸,得化合物zey-b6(55mg)，白色粉末，收率为85％。[α]20d＝-22.5(c＝0.5,chcl3)。
1hnmr(600mhz,298k,cdcl3):δ(ppm)＝8.01(dd,j＝8.2,1.1hz,2h,ar-h),7.60(t,j＝7.5hz,1h,ar-h),7.46(t,j＝7.8hz,2h,ar-h),7.21-7.20(m,2h,ar-h),7.08(dd,j＝7.4,1.7hz,2h,ar-h),6.90(ddd,j＝10.2,5.0,1.8hz,1h,h-4),6.33(d,j＝10.2hz,1h,h-5),5.70(dd,j＝5.0,1.6hz,1h,h-3),4.68(d,j＝11.7hz,1h,h-7a),4.47(t,j＝1.8hz,1h,h-2),4.44(d,j＝11.7hz,1h,h-7b),3.41(dd,j＝37.7,15.4hz,2h,ch2-ph),1.43(s,3h,me),1.35(s,3h,me)；
13cnmr(150mhz,cdcl3):δ(ppm)＝195.7(s,c-6),170.4(s,c＝o),165.7(s,c＝o),141.3(s,c-4),133.7(s,ar-c),133.0(s,ar-c),131.0(s,c-5),130.0(s,2×ar-c),129.5(s,ar-c),129.3(s,2×ar-c),128.8(s,2×ar-c),128.8(s,2×ar-c),127.6(s,ar-c),110.2(s,co2(me)2),80.0(s,c-2),77.5(s,c-1),65.7(s,c-3),63.7(s,c-7),40.8(s,ch2(co)ar),27.5(s,me),26.5(s,me)；
hrms(esi):m/zcalcd.c22h20nao7[m na] :459.1420,found459.1446
实施例25化合物zey-a1的合成
取化合物zey-b1(30mg0.65mmol)溶于1m的thf中，加入1n稀盐酸1ml，室温下反应1h。饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯(2ml×3)萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得粗产物。通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯,体积比2:1)得化合物zey-a1(21mg)，白色粉末，收率为79％。
1hnmr(600mhz,298k,cdcl3):δ(ppm)＝8.03-8.01(m,2h,ar-h),7.93-7.92(m,2h,ar-h),7.56(t,j＝7.4hz,1h,ar-h),7.41(t,j＝7.8hz,2h,ar-h),7.08(t,j＝8.6hz,2h,ar-h),6.95(ddd,j＝10.2,4.1,1.2hz,1h,h-4),6.34(d,j＝10.2hz,1h,h-5),5.94(m,1h,h-3),4.80(d,j＝11.5hz,1h,h-7a),4.59(d,j＝11.5hz,1h,h-7b),4.37(s,1h,h-2),4.10(s,oh),3.24(s,oh).
13cnmr(150mhz,cdcl3):δ(ppm)＝196.3(s,c-1),166.8(d,jc-f＝253.5.hz,c-f),166.4(s,c＝o),164.6(s,c＝o),142.8(s,c-4),133.7(s,ar-c),132.6(s,ar-c),132.6(s,ar-c),129.9(s,2×ar-c)),129.2(s,ar-c),128.8(s,c-5),128.6(s,2×ar-c),125.1(s,ar-c),116.1(s,ar-c),116.0(s,ar-c),77.4(s,c-2),71.7(s,c-1),69.5(s,c-3),65.5(s,c-7).
hrmsm/zcalcd.c21h17fnao7[m na] :423.0857,found423.0856
实施例26化合物zey-a2的合成
按照化合物zey-a1的合成方法水解zey-b2,得化合物zey-a2(20mg)，白色粉末，收率为75％。
1hnmr(600mhz,298k,cdcl3):7.96(d,j＝9.0hz,2h,ar-h),7.94(dd,j＝8.3,1.2hz,2h,ar-h),7.55(t,j＝7.4hz,1h,ar-h),7.41(dd,j＝8.1,7.6hz,2h,ar-h),6.96(ddd,j＝10.2,4.2,1.5hz,1h,h-4),6.89(d,j＝9.0hz,2h,ar-h),6.33(dd,j＝10.2,0.9hz,1h,h-5),5.95-5.90(m,1h,h-3),4.84(d,j＝11.5hz,1h,h-7a),4.59(d,j＝11.5hz,1h,h-7b),4.36(dd,j＝3.3,1.5hz,1h,h-2),4.11(s,oh),3.85(s,3h,ome),3.18(s,oh).
13cnmr(150mhz,cdcl3):δ(ppm)＝196.6(s,c-6),166.3(s,c＝o),165.2(s,c＝o),164.1(s,c＝c(ome)),143.1(s,c-4),139.9(s,ar-c),133.6(s,ar-c),132.1(s,2×ar-c),129.9(s,2×ar-c),129.3(s,ar-c),128.6(s,2×ar-c),128.6(s,c-5),121.1(s,ar-c),114.1(s,2×ar-c),77.4(s,c-2),71.8(s,c-1),69.0(s,c-3),65.7(s,c-7),55.7(s,ome).
hrms(esi):m/zcalcd.c22h20nao8[m na] :435.1056,found435.1080
实施例27化合物zey-a3的合成
按照化合物zey-a1的合成方法水解zey-b3,得化合物zey-a3(18mg)，白色粉末，收率为70％。
1hnmr(600mhz,298k,cdcl3):δ(ppm)＝7.94(d,j＝7.5hz,2h,ar-h),7.90(d,j＝8.1hz,2h,ar-h),7.55(t,j＝7.4hz,1h,ar-h),7.41(t,j＝7.7hz,2h,ar-h),7.21(d,j＝8.0hz,2h,ar-h),6.96(dd,j＝10.1,3.9hz,1h,h-4),6.33(d,j＝10.2hz,1h,h-5),5.94(t,j＝3.5hz,1h,h-3),4.84(d,j＝11.5hz,1h,h-7a),4.59(d,j＝11.5hz,1h,h-7b),4.37(d,j＝2.2hz,1h,h-2),2.39(s,3h,me-ph).
13cnmr(150mhz,cdcl3):δ(ppm)＝196.5(s,c-6),166.3(s,c＝o),165.6(s,c＝o),144.9(s,c-4),143.0(s,c＝cme),133.6(s,ar-c),130.0(s,2×ar-c),129.9(s,2×ar-c),129.5(s,2×ar-c),129.3(s,ar-c),128.7(s,c-5),128.6(s,2×ar-c),126.1(s,ar-c),77.4(s,c-2),71.8(s,c-1),69.2(s,c-3),65.6(s,c-7),21.9(s,ar-me).
hrms(esi):m/zcalcd.c22h20nao7[m na] :419.1107,found419.113.
实施例28化合物zey-a4的合成
按照化合物zey-a1的合成方法水解zey-b4,得化合物zey-a4(20mg)，白色粉末，收率为73％。
1hnmr(600mhz,298k,cdcl3):δ(ppm)＝7.99(dd,j＝8.3,1.2hz,2h,ar-h),7.58(t,j＝7.4hz,1h,ar-h),7.44(t,j＝7.8hz,2h,ar-h),6.82(ddd,j＝10.2,4.2,1.4hz,1h,h-4),6.28(dd,j＝10.2,0.8hz,1h,h-5),5.69(dd,j＝5.3,2.0hz,1h,h-3),4.71(d,j＝11.6hz,1h,h-7a),4.52(d,j＝11.6hz,1h,h-7b),4.18(dd,j＝3.2,1.4hz,1h,h-2),4.05(brs,oh),3.07(brs,oh),2.39-2.30(m,1h,chco(ch2)2),1.98-1.84(m,2h,hofcyclohexyl),1.77-1.63(m,3h,hofcyclohexyl),1.44(qd,j＝13.0,3.5hz,2h,hofcyclohexyl),1.24(ddd,j＝24.6,12.2,5.8hz,3h,hofcyclohexyl).
13cnmr(150mhz,cdcl3):δ(ppm)＝196.5(s,c-1),174.9(s,c＝o),166.3(s,c＝o),143.0(s,c-4),133.7(s,ar-c),129.9(s,c-5),129.3(s,2×ar-c)),128.7(s,ar-c),128.4(s,2×ar-c),77.3(s,c-2),71.8(s,c-1),68.4(s,c-3),65.7(s,c-7),42.1(s,cofcyclohexyl),29.1(s,cofcyclohexyl),29.1(s,cofcyclohexyl),25.7(s,cofcyclohexyl),25.4(s,2×cofcyclohexyl).
hrms(esi):m/zcalcd.c21h24nao7[m na] :411.1420,found411.1441
实施例29化合物zey-a5的合成
按照化合物zey-a1的合成方法水解zey-b5,得化合物zey-a5(15mg)，白色粉末，收率为67％。
1hnmr(600mhz,298k,cdcl3):δ(ppm)＝8.03-7.95(m,2h,ar-h),7.58(t,j＝7.4hz,1h,ar-h),7.44(t,j＝7.7hz,2h,ar-h),7.28(t,j＝7.5hz,2h,ar-h),7.20(t,j＝7.4hz,1h,ar-h),7.16(d,j＝7.2hz,2h,ar-h),6.71(dd,j＝10.2,3.9hz,1h,h-4),6.23(d,j＝10.2hz,1h,h-5),5.68(dd,j＝5.2,2.4hz,1h,h-3),4.61(d,j＝11.5hz,1h,h-7a),4.45(d,j＝11.5hz,1h,h-7b),4.08(d,j＝3.6hz,1h,h-2),4.08(s,oh),3.18(s,oh),2.95(dd,j＝11.7,4.5hz,2h,ch2ch2-ph),2.69(td,j＝7.7,3.6hz,2h,ch2ch2-ph).
13cnmr(150mhz,cdcl3):δ(ppm)＝196.2(s,c-1),171.9(s,c＝o),166.3(s,c＝o),143.0(s,c-4),139.9(s,ar-c),133.7(s,ar-c),129.9(s,2×ar-c),129.3(s,ar-c),128.7(s,2×ar-c)),128.7(s,2×ar-c),128.4(s,2×ar-c),128.4(s,c-5),126.7(s,ar-c),77.2(s,c-2),71.7(s,c-1),69.0(s,c-3),65.2(s,c-7),35.8(s,ch2),31.0(s,ch2).
hrms(esi):m/zcalcd.c23h22nao7[m na] :433.1263,found433.1275
实施例30化合物zey-a6的合成
按照化合物zey-a1的合成方法水解zey-b5,,得化合物zey-a6(16mg)，白色粉末，收率为65％。
1hnmr(600mhz,298k,cdcl3):δ(ppm)＝7.98(d,j＝7.1hz,1h,ar-h),7.59(t,j＝7.5hz,1h,ar-h),7.45(dd,j＝8.1,7.6hz,1h,ar-h),7.35-7.28(m,1h,ar-h),7.28-7.22(m,3h,ar-h),6.79(ddd,j＝10.2,4.1,1.4hz,1h,h-4),6.26(dd,j＝10.2,0.9hz,1h,h-5),5.72-5.67(m,1h,h-3),4.61(d,j＝11.6hz,1h,h-7a),4.35(d,j＝11.6hz,1h,h-7b),4.14-4.09(m,1h,h-2),4.03(s,1h,oh),3.73-3.63(m,2h,ch2-ph),3.10(s,1h,oh).
13cnmr(150mhz,cdcl3):δ(ppm)＝196.3(s,c-6),170.5(s,c＝o),166.2(s,c＝o),142.5(s,c-4),133.7(s,ar-c),133.1(s,ar-c),129.9(s,2×ar-c),129.4(s,2×ar-c),129.3(s,ar-c),129.0(s,2×ar-c),128.7(s,2×ar-c),128.6(s,c-5),127.7(s,ar-c),77.3(s,c-2),71.7(s,c-1),69.1(s,c-3),65.4(s,c-7),41.3(s,ch2(co)ar).
hrms(esi):m/zcalcd.c22h20nao7[m na] :419.1107,found419.1127
实施例31化合物zey-c1和化合物zey-c2的合成
取 (-)zeylenone(40mg,0.11mmol)，溶于2ml的dcm中，加入dmap(1.5mg,0.1mmol),三乙胺(15μl,0.1mmol),缓慢滴加乙酰氯(15.5μl,0.22mmol)。室温下反应2h。饱和碳酸氢钠溶液淬灭，dcm(2ml×3)萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得粗产物。通过硅胶柱层析纯化得化合物zey-c1(11mg)，收率为25％,化合物zey-c2(27mg)，收率为71％.
化合物zey-c1，白色粉末，1hnmr(500mhz,cdcl3)δδ8.01(dd,j＝8.2,1.1hz,2h),7.99(d,j＝8.0,1.1hz,2h),7.59-7.55(m,2h),7.44(t,j＝7.6hz,4h),7.02(ddd,j＝10.3,3.6,0.9hz,1h),6.38(dd,j＝10.3,1.1hz,1h),5.95-5.93(m,1h),5.82(dd,j＝4.4,0.8hz,1h),4.80(d,j＝11.4hz,1h),4.71(d,j＝11.4hz,1h),3.76(s,1h,oh),2.09(s,3h).
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ195.00(s),169.52(s),166.19(s),165.39(s),143.27(s),134.09(s),133.62(s),130.05(s),129.95(s),129.33(s),129.08(s),128.91(s),128.69(s),76.27(s),71.71(s),68.77(s),65.20(s),20.80(s).
hrms(esi):m/zcalcd.c243h20nao8[m na] :447.1056,found447.1056.
化合物zey-c2，白色粉末，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.00(dd,j＝8.3,1.1hz,2h),7.98(m,2h),7.57(dd,j＝6.8,2.4hz,2h),7.45(dd,j＝7.7,2.3hz,2h),6.87(dd,j＝10.5,2.1hz,1h),6.32(dd,j＝10.5,2.3hz,1h),6.18(d,j＝8.3hz,1h),5.92(d,j＝8.3hz,1h),4.89(d,j＝10.9hz,1h),4.64(d,j＝11.0hz,1h),2.18(s,3h),2.01(s,3h)
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ190.19(s),169.61(s),166.19(s),165.99(s),165.65(s),143.87(s),133.98(s),133.60(s),130.09(s),129.97(s),129.41(s),129.35(s),128.99(s),128.88(s),128.69(s),80.82(s),71.39(s),70.82(s),61.73(s),20.81(s),20.72(s).
hrms(esi):m/zcalcd.c25h22nao9[m na] :489.1162,found489.1158.
实施例32化合物zey-c3和化合物zey-c4的合成
按照化合物zey-c1和化合物zey-c2的合成方法，原料换用丙酰氯，得化合物zey-c3(10mg)，收率为24％。得化合物zey-c4(30mg)，收率为71％。
zey-c3,白色粉末，1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.00(d,j＝7.3hz,2h),7.96(d,j＝7.3hz,2h),7.56(dd,j＝17.3,7.5hz,2h),7.41(td,j＝7.8,3.7hz,4h),7.00(dd,j＝10.2,3.7hz,1h),6.37(d,j＝10.2hz,1h),5.90(t,j＝3.9hz,1h),5.81(d,j＝4.2hz,1h),4.78(d,j＝11.4hz,1h),4.67(d,j＝11.4hz,1h),3.59(s,1h,oh),2.34(dd,j＝7.4,6.4hz,2h),1.08(t,j＝7.5hz,3h).
13cnmr(150mhz,cdcl3)δ195.12(s),172.93(s),166.14(s),165.30(s),143.08(s),134.04(s),133.57(s),130.01(s),129.89(s),129.06(s),128.85(s),128.65(s),76.31(s),71.45(s),68.66(s),65.40(s),27.52(s),9.14(s).
hrms(esi):m/zcalcd.c24h22nao8[m na] :461.1212,found461.1156.
化合物zey-c4，白色粉末，1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.99(dd,j＝7.8,1.2hz,2h),7.97(dd,j＝7.8,1.2hz,2h),7.58-7.56(m,2h),7.44(m,4h),6.88(dd,j＝10.5,2.0hz,1h),6.33(dd,j＝10.5,2.3hz,1h),6.19(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),5.95(d,j＝8.4hz,1h),4.88(d,j＝10.8hz,1h),4.60(d,j＝10.9hz,1h),2.46(q,j＝7.5hz,2h),2.30-2.25(m,2h),1.17(t,j＝7.5hz,3h),0.96(t,j＝7.5hz,3h).
13cnmr(150mhz,cdcl3)δ190.31(s),173.10(s),173.06(s),165.94(s),165.58(s),143.97(s),133.97(s),133.53(s),130.04(s),129.91(s),129.38(s),129.06(s),128.95(s),128.63(s),80.47(s),71.12(s),70.83(s),61.96(s),27.43(s),27.32(s),9.12(s),9.07(s)；
hrms(esi):m/zcalcd.c27h26nao9[m na] :517.1475,found517.1472。
实施例33化合物zey-c5和化合物zey-c6的合成
按照化合物zey-c1和化合物zey-c2的合成方法，原料换用苯甲酰氯，得化合物zey-c5(12mg)，收率为20％。得化合物zey-c6(33mg)，收率为64％。
化合物zey-c5，白色粉末，1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.03(d,j＝7.3hz,2h),7.98(d,j＝7.5hz,4h),7.60-7.56(m,3h),7.45–7.40(m,6h),7.09(ddd,j＝10.3,3.4,1.8hz,1h),6.49(d,j＝10.3hz,1h),6.05(d,j＝3.7hz,2h),4.93(d,j＝11.5hz,1h),4.76(d,j＝11.5hz,1h),3.79(s,1h,oh).
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ195.65(s),166.26(s),165.22(s),165.06(s),142.77(s),134.03(s),133.83(s),133.54(s),130.10(s),130.02(s),129.90(s),129.24(s),129.17(s),128.97(s),128.84(s),128.70(s),128.61(s),76.54(s),72.36(s),68.41(s),66.13(s).
hrms(esi):m/zcalcd.c28h22nao8[m na] :509.1212,found509.1208
化合物zey-c6，白色粉末，1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.09(dd,j＝8.3,1.2hz,2h),7.97(dd,j＝8.3,1.2hz,2h),7.89(ddd,j＝15.8,8.3,1.2hz,4h),7.64(dd,j＝10.6,4.3hz,1h),7.53-7.52(m,5h),7.37(dt,j＝24.6,7.9hz,4h),7.29(d,j＝8.1hz,2h),6.99(dd,j＝10.4,2.3hz,1h),6.46(dd,j＝10.2,7.9hz,2h),6.32(d,j＝8.1hz,1h),5.05(d,j＝11.0hz,1h),4.83(d,j＝11.0hz,1h).
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ190.26(s),165.97(s),165.56(s),165.20(s),165.12(s),144.27(s),134.27(s),133.80(s),133.39(s),130.34(s),129.99(d,j＝17.8hz),129.55(s),128.96(s),128.92(s),128.71(s),128.65(s),128.62(s),128.52(s),128.44(s),80.62(s),72.10(s),70.94(s),62.98(s).
hrms(esi):m/zcalcd.c35h26nao9[m na] :613.1475,found613.1470
实施例34化合物zey-c7和化合物zey-c8的合成
按照化合物zey-c1和化合物zey-c2的合成方法，原料换用肉桂酰氯，得化合物zey-c7(15mg)，收率为18％。得化合物zey-c8(37mg)，收率为68％。
化合物zey-c7，白色粉末，1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.03(dd,j＝7.3hz,2h),8.01(dd,j＝7.3hz,2h),7.71(d,j＝16.0hz,1h),7.60-7.54(m,2h),7.50-7.49(m,2h),7.42(m,8h),7.07(dd,j＝10.3,3.7hz,1h),6.45-6.42(d,j＝10.2hz,1h),6.42(d,j＝16.0hz,1h),6.04(dd,j＝5.7,2.2hz,1h),5.96(d,j＝4.4hz,1h),4.87(d,j＝11.4hz,1h),4.76(d,j＝11.4hz,1h),3.78(s,1h,oh).
13cnmr(150mhz,cdcl3)δ195.07(s),166.11(s),165.25(d,j＝12.5hz),146.88(s),143.08(s),133.90(d,j＝11.6hz),133.40(s),130.77(s),129.89(s),129.80(s),128.94(s),128.93(s),128.70(s),128.70(s),128.48(s),128.34(s),128.14(s),116.43(s),76.24(s),71.80(s),68.58(s),65.50(s).
hrms(esi):m/zcalcd.c30h42nao8[m na] :535.1369,found535.1367
化合物zey-c8，白色粉末，1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.05-8.01(m,4h),7.83(d,j＝16.0hz,1h),7.65(d,j＝16.0hz,1h),7.60-7.58(m,3h),7.55(d,j＝7.4hz,1h),7.46-7.41(m,10h),7.33(t,j＝7.3hz,2h),6.97(dd,j＝10.5,2.1hz,1h),6.58(d,j＝16.0hz,1h),6.44-6.40(m,2h),6.39(d,j＝15.9hz,2h),6.18(d,j＝8.3hz,1h),5.03(d,j＝11.0hz,1h),4.79(d,j＝11.0hz,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ190.31(s),165.90(s),165.45(s),165.40(s),165.35(s),147.89(s),146.93(s),143.91(s),133.82(s),133.81(s),133.68(s),133.27(s),131.07(s),130.76(s),129.94(s),129.86(s),129.35(s),129.05(s),128.85(s),128.61(s),128.53(s),128.43(s),128.32(s),116.22(s),115.77(s),80.40(s),71.47(s),70.86(s),62.56(s)
hrms(esi):m/zcalcd.c39h22nao9[m na] :665.1788,found665.1795
以下为本发明的山椒子烯酮衍生物的实验测试结果。
山椒子烯酮衍生物的抗肿瘤活性的测试(见表2)
采用cck8法对人源的恶性黑色素瘤b16细胞，人肝癌hepg2细胞，人神经母细胞瘤sh-sy5y三种细胞系进行活性测试，同时对犬的乳腺肿瘤cipp细胞进行活性测试。
具体得到的测试结果如下：如表2所示，大部分化合物的ic50值都在10μm/l以内,对肿瘤细胞具有较好的细胞毒活性。
表2山椒子烯酮衍生物抗肿瘤ic50测试结果
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本公开的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本发明的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合。因此，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
1.一种山椒子烯酮衍生物，其特征在于：所述山椒子烯酮衍生物包括山椒子烯酮为(-)-zeylenone构型的第一衍生物和山椒子烯酮为( )-zeylenone构型的第二衍生物；
所述第一衍生物具有式(ii)、式(iii)或式(iv)结构；所述第二衍生物具有式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)或式(x)结构；
其中，式(viii)中，r为以下结构中的一种：
式(ix)中，r为以下结构中的一种：
h
式(x)中，r1为以下结构中的一种：
h
r2为以下结构中的一种：
2.根据权利要求1所述的山椒子烯酮衍生物，其特征在于，上述具有式(viii)结构的山椒子烯酮衍生物优选具有以下任一结构：
3.根据权利要求1所述的山椒子烯酮衍生物，其特征在于，所述具有式(ix)结构的山椒子烯酮衍生物优选具有以下任一结构：
4.根据权利要求1所述的山椒子烯酮衍生物，其特征在于，所述具有式(x)结构的山椒子烯酮衍生物优选具有以下任一结构：
5.一种如权利要求1～4任一项所述的山椒子烯酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括：
将山椒子烯酮(-)-zeylenone构型与氨水回流反应，得到式(ii)结构的化合物；或将所得式(ii)结构的化合物与对一水合甲苯磺酸和2，2-二甲氧基丙烷进行顺式二羟基的丙酮缩醛保护反应，得到式(iii)结构的化合物；
或
将第一反应物与氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚在四氢呋喃和水混合溶剂中进行不对称双羟化反应，得到第二反应物；将第二反应物与三光气和吡啶进行顺式二羟基的保护反应，得到第三反应物；将第三反应物在四氢呋喃和水混合溶剂中进行碳酸酯环的消除反应；催化在苯回流反应，得到式(v)结构的化合物；
或
将式(v)结构的化合物通过顺式二羟基的丙酮缩醛保护以及后续保护，分别得到式(iv)结构的化合物、式(ix)结构的化合物、式(viii)结构的化合物、式(x)结构的化合物中的一种；
或
将第二反应物与乙酰氯在三乙胺和dmap的催化下反应；将所得物与二氯甲烷反应；将所得物与n,n-二异丙基乙胺和甲基磺酰氯反应，得到式(vi)和式(vii)结构的化合物；
其中，所述第一反应物为式(xi)结构；所述第二反应物为式(xii)结构；所述第三反应物为式(xiii)结构；
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述式ix结构的化合物的制备方法具体为：
将式(v)结构的化合物与一水合对甲苯磺酸和2，2-二甲氧基丙烷进行顺式二羟基的丙酮缩醛保护得到式(ix-7)结构的化合物；
或
将式(ix-7)结构的化合物与二环己基碳二亚胺和取代苯类化合物在dmap的催化下反应，得到式(ix-1)～式(ix-6)结构的化合物中的一种；其中，取代苯类化合物选自苯甲酰氯和取代苯酸中的一种；所述取代苯酸选自对氟苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、对甲基苯甲酸、环己基甲酸、苯丙酸和苯乙酸中的一种；所述式(ix-7)结构的化合物与dmap、二环己基碳二亚胺和取代苯酸的质量比为10:1:20:13.3。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式(viii)结构的化合物的制备方法具体包括：
将式(ix-1)～式(ix-6)结构的化合物中的一种溶解在四氢呋喃中，室温下与稀盐酸水解反应，得到式(viii)结构的化合物，其中，所述式(ix-1)～式(ix-6)结构的化合物与所述稀盐酸的摩尔比为0.65:1。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，式(x)结构的化合物的制备方法具体为：
将山椒子烯酮( )-zeylenone构型与酰氯类化合物在三乙胺和dmap的催化下反应，得到式(x)结构的化合物；其中，酰氯类化合物与山椒子烯酮( )-zeylenone构型的摩尔比为2:1；酰氯类化合物选自乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯和肉桂酰氯中的一种。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述式(iv)结构的化合物的制备方法具体为：
将式(v)结构的化合物与一水合对甲苯磺酸和2，2-二甲氧基丙烷进行顺式二羟基的丙酮缩醛保护；并将反应所得化合物与苯甲酰氯在三乙胺和dmap的催化下反应，得到式(iv)结构的化合物。
10.权利要求1～4任一项所述的山椒子烯酮衍生物或权利要求5～9任意一项所述的山椒子烯酮衍生物的制备方法制备得到的山椒子烯酮衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤选自恶性黑色素瘤、人的肝癌、人的神经母细胞瘤和犬的乳腺肿瘤中至少一种。
11.一种抗肿瘤的药物，其特征在于，包括如1～4任一项所述的山椒子烯酮衍生物或权利要求5～9任意一项所述的山椒子烯酮衍生物的制备方法制备得到的山椒子烯酮衍生物，和医学上可以接受的辅料，所述抗肿瘤的药物选自抗恶性黑色素瘤的药物、抗人的肝癌的药物、抗人的神经母细胞瘤的药物和抗犬的乳腺肿瘤的药物中的至少一种。
技术总结