本发明属于医药中间体合成
技术领域：
，尤其涉及一种d-2-氯丙酰氯的制备方法及d-2-氯丙酰氯。
背景技术：
：d-2-氯丙酰氯是肠外营养剂丙氨酰谷氨酰胺的一个重要中间体，丙氨酰谷氨酰胺是肠外营养的一个组成部分，适用于需要补充谷氨酰胺的病人，包括处于分解代谢和高代谢状况的病人。同时d-2-氯丙酰氯也是抗炎镇痛药物氯索洛芬钠的起始原料。现有的d-2-氯丙酰氯的合成方法主要以无水l-乳酸或l-乳酸酯为原料；其中，以无水l-乳酸为原料，与氯化试剂氯化亚砜在吡啶等有机氮碱的催化下，一步合成d-2-氯丙酰氯的方法。由于无水l-乳酸会发生部分自聚，聚乳酸降低了原料含量，且市售的大宗量l-乳酸都是含水的，无法用于氯化亚砜这类忌水型的反应体系，此方法限制了规模化生产。同时，此方法采用一步法合成，副产物量多，后续精馏分离难度大。另外，现有技术也有采用l-乳酸甲酯代替无水l-乳酸为原料，通过氯代、水解、氯酰化三步合成d-2-氯丙酰氯。但此方法在d-2-氯丙酸乙酯水解合成d-2-氯丙酸的步骤中，使用氢氧化钠水溶液作为反应体系，d-2-氯丙酸乙酯的氯代基团存在水解风险，且后处理需要盐酸调ph，氯仿多次萃取，操作复杂，收率较低。同时，此方法的产品d-2-氯丙酰氯需要精馏分离，增加了规模化生产的设备和能耗成本。由此可见，现有d-2-氯丙酰氯的合成方法存在收率低、试剂无法循环使用、需要引入精馏设备导致高成本的问题。技术实现要素：本发明实施例的目的在于提供一种d-2-氯丙酰氯的制备方法，旨在解决现有d-2-氯丙酰氯的合成方法存在收率低、试剂无法循环使用、需要引入精馏设备导致高成本的问题。本发明实施例是这样实现的，一种d-2-氯丙酰氯的制备方法，包括：在反应容器中加入l-乳酸乙酯以及催化剂，并在温度为-10～10℃的条件下滴加氯化亚砜，待所述氯化亚砜滴加完成后，温度升至65～70℃进行保温反应，所述l-乳酸乙酯与催化剂的重量比为1:0.003～0.009，所述l-乳酸乙酯与氯化亚砜的重量比为1:1.0～1.3；待保温反应结束后，将温度降至10～30℃，经减压浓缩、洗涤、干燥以及过滤处理后，得d-2-氯丙酸乙酯；在所述d-2-氯丙酸乙酯中加入树脂、无水甲酸以及水，升温至70～100℃，反应2～5h，所述d-2-氯丙酸乙酯与无水甲酸重量比为1:0.8～1.3，体系含水量为7％～15％；待反应结束后，降温至10～30℃，进行过滤、蒸馏处理，得d-2-氯丙酸；在温度为0～5℃的条件下，在所述d-2-氯丙酸中滴加氯化亚砜，待所述氯化亚砜滴加结束后，将温度升至45～65℃进行保温反应，所述d-2-氯丙酸与氯化亚砜的重量比为1:1.1～1.4；待保温反应结束后进行减压浓缩、蒸馏处理，得d-2-氯丙酰氯。本发明实施例的另一目的在于一种d-2-氯丙酰氯，所述d-2-氯丙酰氯是由权利要求1-9任一权利要求所述的d-2-氯丙酰氯的制备方法制备得到。本发明实施例提供的d-2-氯丙酰氯的制备方法，采用l-乳酸乙酯为起始原料，通过氯代、水解、氯酰化等三步的参数优化以及水解步骤催化剂树脂的引入，制备出高纯度的d-2-氯丙酰氯，10公斤级验证的单步平均收率达到93.4％，纯度为99.4％，与现有技术相比，一方面，本发明在水解步骤采用树脂/甲酸催化体系，优化了体系水分含量，有效抑制了邻位氯代基团的水解杂质，高效专一的反应性提高中间体d-2-氯丙酸的收率和纯度，且树脂/甲酸可回收循环使用，有效降低了物料成本；另一方面，本发明通过水解步骤引入高效催化反应体系以及其余步骤的参数优化，采用常规蒸馏即可分离出高纯度产品d-2-氯丙酰氯，省去了规模化生产时精馏塔的使用，显著降低生产成本。附图说明图1是本发明实施例1提供的d-2-氯丙酰氯产品的gc谱图；图2是本发明实施例1提供的d-2-氯丙酰氯产品的hnmr谱图；图3是本发明实施例2提供的d-2-氯丙酰氯产品的gc谱图；图4是本发明实施例2提供的d-2-氯丙酰氯产品的hnmr谱图；图5是本发明实施例3提供的d-2-氯丙酰氯产品的gc谱图；图6是本发明实施例3提供的d-2-氯丙酰氯产品的hnmr谱图。具体实施方式为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。本发明实施例为了解决现有d-2-氯丙酰氯的合成方法存在收率低、试剂无法循环使用、需要引入精馏设备导致高成本的问题，提供了一种d-2-氯丙酰氯的制备方法，其采用l-乳酸乙酯为起始原料，通过氯代、水解、氯酰化等三步的参数优化以及水解步骤催化剂树脂的引入，制备出高纯度的d-2-氯丙酰氯，10公斤级验证的单步平均收率达到93.4％，纯度为99.4％，与现有技术相比，一方面，本发明在水解步骤采用树脂/甲酸催化体系，优化了体系水分含量，有效抑制了邻位氯代基团的水解杂质，高效专一的反应性提高中间体d-2-氯丙酸的收率和纯度，且树脂/甲酸可回收循环使用，有效降低了物料成本；另一方面，本发明通过水解步骤引入高效催化反应体系以及其余步骤的参数优化，采用常规蒸馏即可分离出高纯度产品d-2-氯丙酰氯，省去了规模化生产时精馏塔的使用，显著降低生产成本。在本发明实施例中，采用l-乳酸乙酯为起始原料，通过氯代、水解、氯酰化三步制备得到d-2-氯丙酰氯，反应式如下：在本发明实施例中，所述d-2-氯丙酰氯的制备方法，包括以下步骤：步骤s101中，在反应容器中加入l-乳酸乙酯以及催化剂，并在温度为-10～10℃的条件下滴加氯化亚砜，待所述氯化亚砜滴加完成后，温度升至65～70℃进行保温反应；所述l-乳酸乙酯与催化剂的重量比为1:0.003～0.009，所述l-乳酸乙酯与氯化亚砜的重量比为1:1.0～1.3。在本发明实施例中，所述催化剂为吡啶、n,n-二甲基甲酰胺或其他叔胺类有机碱，优选为吡啶。在本发明一个优选实施例中，所述在反应容器中加入l-乳酸乙酯以及催化剂，并在温度为-10～10℃的条件下滴加氯化亚砜，待所述氯化亚砜滴加完成后，温度升至65～70℃进行保温反应的步骤，包括：在反应容器中加入l-乳酸乙酯以及催化剂，并在温度为-5～5℃的条件下滴加氯化亚砜，待所述氯化亚砜滴加完成后，温度升至65～70℃进行保温反应，保温反应3h。在本发明一个优选实施例中，所述l-乳酸乙酯与催化剂的重量比优选为1:0.006；所述l-乳酸乙酯与氯化亚砜的重量比优选为1:1.1。步骤s102中，待保温反应结束后，将温度降至10～30℃，经减压浓缩、洗涤、干燥以及过滤处理后，得d-2-氯丙酸乙酯。在本发明实施例中，将反应瓶内温度降至10～30℃，减压浓缩除去氯化亚砜及酸性气体，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤得d-2-氯丙酸乙酯。步骤s103中，在所述d-2-氯丙酸乙酯中加入树脂、无水甲酸以及水，升温至70～100℃，反应2～5h，所述d-2-氯丙酸乙酯与无水甲酸重量比为1:0.8～1.3，体系含水量为7.9％～10.2％。在本发明实施例中，所述树脂为带有磺酸基的732型阳离子交换树脂，该树脂活化后可循环使用。在本发明一个优选实施例中，所述d-2-氯丙酸乙酯与无水甲酸重量比优选为1:1。在本发明一个优选实施例中，所述体系含水量优选为8％～10％。步骤s104中，待反应结束后，降温至10～30℃，进行过滤、蒸馏处理，得d-2-氯丙酸。在本发明一个优选实施例中，所述待反应结束后，降温至10～30℃，进行过滤、蒸馏处理，得d-2-氯丙酸的步骤，包括：待反应结束后，降温至10～30℃，将反应液过滤，滤液常压蒸馏除去甲酸和副产物乙醇后，进行减压蒸馏，控制内温≤90℃，真空度≥0.095mpa，得d-2-氯丙酸。步骤s105中，在温度为0～5℃的条件下，在所述d-2-氯丙酸中滴加氯化亚砜，待所述氯化亚砜滴加结束后，将温度升至45～65℃进行保温反应，所述d-2-氯丙酸与氯化亚砜的重量比为1:1.1～1.4。在本发明一个优选实施例中，所述d-2-氯丙酸与氯化亚砜的重量比为1:1.3。在本发明一个优选实施例中，所述在温度为0～5℃的条件下，在所述d-2-氯丙酸中滴加氯化亚砜，待所述氯化亚砜滴加结束后，将温度升至45～65℃进行保温反应的步骤，包括：在温度为0～5℃的条件下，在所述d-2-氯丙酸中滴加氯化亚砜，待所述氯化亚砜滴加结束后，将温度升至50～55℃进行保温反应。步骤s106中，待保温反应结束后进行减压浓缩、蒸馏处理，得d-2-氯丙酰氯。在本发明一个优选实施例中，所述待保温反应结束后进行减压浓缩、蒸馏处理，得d-2-氯丙酰氯的步骤，包括：待保温反应结束后，减压浓缩除去氯化亚砜及酸性气体，进行常压蒸馏产品，控制温度≤115℃，收集102-113℃馏分，得d-2-氯丙酰氯。在本发明一个优选实施例中，所述在所述d-2-氯丙酸乙酯中加入树脂、无水甲酸以及水，升温至70～100℃，反应2～5h的步骤，包括：在所述d-2-氯丙酸乙酯中加入树脂、无水甲酸以及水，升温至85～90℃，反应3h。本发明实施例还提供了一种d-2-氯丙酰氯，所述d-2-氯丙酰氯是由上述的d-2-氯丙酰氯的制备方法制备得到。以下给出本发明某些实施方式的实施例，其目的不在于对本发明的范围进行限定。另外，需要说明的是，以下实施例中所给出的数值是尽可能精确，但是本领域技术人员理解由于不可能避免的测量误差和实验操作问题，每一个数字都应该被理解为约数，而不是绝对准确的数值。例如，由于称量器具的误差，关于各实施例制备d-2-氯丙酰氯的各原料的重量值，应该理解为其可能具有±2或±1的误差。实施例1步骤a、d-2-氯丙酸乙酯的制备向反应瓶中加入110gl-乳酸乙酯，0.66g吡啶。温度降至-5℃，开始滴加132g氯化亚砜。控制反应温度0℃以下，1.5h滴加完毕，将反应瓶内温度升至69℃，保温反应3h，保温结束，将反应瓶内温度降至25℃，减压抽除氯化亚砜及酸性气体，20g水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，得126gd-2-氯丙酸乙酯，收率98.9％，纯度99.5％。步骤b、d-2-氯丙酸的制备向反应瓶内依次投入50g树脂，151g无水甲酸，126gd-2-氯丙酸乙酯，加入适量纯化水，检测体系含水量为7.6％。升温至84℃，反应3.5h。反应结束，降温至21℃，将反应液过滤，滤液常压蒸馏除去甲酸和副产物乙醇，然后减压蒸馏，控制内温≤90℃，真空度≥0.095mpa，收集80～90℃馏分，得88gd-2-氯丙酸，收率87.6％，纯度99.4％。步骤c、d-2-氯丙酰氯的制备向反应瓶中加入88gd-2-氯丙酸,温度降至3℃，开始缓慢滴加123g氯化亚砜，控制反应温度5℃以下，1.5h滴加完毕，将温度升至60℃，保温反应3h。反应结束，减压浓缩除去氯化亚砜及酸性气体，进行常压蒸馏产品，控制温度≤115℃，收集102-113℃馏分，得94gd-2-氯丙酰氯，收率91.3％，纯度98.8％。图1为本发明实施例1所制备的d-2-氯丙酰氯产品的gc谱图：该d-2-氯丙酰氯产品的保留时间为8.69min，峰面积含量为98.8％。最大单杂的保留时间为9.43min，峰面积含量为0.46％。图2为本发明实施例1所制备的d-2-氯丙酰氯产品的hnmr谱图：该d-2-氯丙酰氯产品共有4个氢原子，在核磁氢谱检测中均有检测到。其中，次甲基的1个氢原子在化学位移δ＝4.63～4.68出峰，受邻位甲基影响，呈现四重峰。甲基的3个氢原子在化学位移δ＝1.81～1.82出峰，受邻位次甲基影响，呈现双重峰。化学位移δ＝7.26处为氘代氯仿溶剂峰。实施例2步骤a、d-2-氯丙酸乙酯的制备向反应瓶中加入125gl-乳酸乙酯，0.75g吡啶。温度降至0℃，开始滴加138g氯化亚砜。控制反应温度5℃以下，2h滴加完毕，将反应瓶内温度升至66℃，保温反应3h，保温结束，将反应瓶内温度降至27℃，减压抽除氯化亚砜及酸性气体，25g水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，得143gd-2-氯丙酸乙酯，收率99.1％，纯度99.4％。步骤b、d-2-氯丙酸的制备向反应瓶内依次投入57g树脂，145g无水甲酸，143gd-2-氯丙酸乙酯，加入适量纯化水，检测体系含水量为9.1％。升温至88℃，反应3h。反应结束，降温至24℃，将反应液过滤，滤液常压蒸馏除去甲酸和副产物乙醇，然后减压蒸馏，控制内温≤90℃，真空度≥0.095mpa，收集80～90℃馏分，得100gd-2-氯丙酸，收率88.3％，纯度99.5％。步骤c、d-2-氯丙酰氯的制备向反应瓶中加入100gd-2-氯丙酸,温度降至0℃，开始缓慢滴加130g氯化亚砜，控制反应温度5℃以下，2h滴加完毕，将温度升至54℃，保温反应3h。反应结束，减压浓缩除去氯化亚砜及酸性气体，进行常压蒸馏产品，控制温度≤115℃，收集102-113℃馏分，得106gd-2-氯丙酰氯，收率90.4％，纯度99.2％。图3为本发明实施例2所制备的d-2-氯丙酰氯产品的gc谱图：该d-2-氯丙酰氯产品的保留时间为8.69min，峰面积含量为99.2％。最大单杂的保留时间为9.77min，峰面积含量为0.28％。图4为本发明实施例2所制备的d-2-氯丙酰氯产品的hnmr谱图：该d-2-氯丙酰氯产品共有4个氢原子，在核磁氢谱检测中均有检测到。其中，次甲基的1个氢原子在化学位移δ＝4.63～4.68出峰，受邻位甲基影响，呈现四重峰。甲基的3个氢原子在化学位移δ＝1.81～1.82出峰，受邻位次甲基影响，呈现双重峰。化学位移δ＝7.26处为氘代氯仿溶剂峰。实施例3步骤a、d-2-氯丙酸乙酯的制备向反应瓶中加入18.5kgl-乳酸乙酯，0.11kg吡啶。温度降至0℃，开始滴加20.4kg氯化亚砜。控制反应温度5℃以下，3.5h滴加完毕，将反应瓶内温度升至65℃，保温反应3h，保温结束，将反应瓶内温度降至28℃，减压抽除氯化亚砜及酸性气体，3.8kg水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，得21.2kgd-2-氯丙酸乙酯，收率99.2％，纯度99.6％。步骤b、d-2-氯丙酸的制备向反应瓶内依次投入8.5kg树脂，21.3kg无水甲酸，21.2kgd-2-氯丙酸乙酯，加入适量纯化水，检测体系含水量为8.8％。升温至87℃，反应3h。反应结束，降温至26℃，将反应液过滤，滤液常压蒸馏除去甲酸和副产物乙醇，然后减压蒸馏，控制内温≤90℃，真空度≥0.095mpa，收集80～90℃馏分，得15.1kgd-2-氯丙酸，收率89.5％，纯度99.5％。步骤c、d-2-氯丙酰氯的制备向反应瓶中加入15.1kgd-2-氯丙酸,温度降至2℃，开始缓慢滴加19.6kg氯化亚砜，控制反应温度5℃以下，4h滴加完毕，将温度升至52℃，保温反应3h。反应结束，减压浓缩除去氯化亚砜及酸性气体，进行常压蒸馏产品，控制温度≤115℃，收集102-113℃馏分，得16.2kgd-2-氯丙酰氯，收率91.9％，纯度99.4％。图5为本发明实施例3所制备的d-2-氯丙酰氯产品的gc谱图：该d-2-氯丙酰氯产品的保留时间为8.79min，峰面积含量为99.4％。最大单杂的保留时间为11.14min，峰面积含量为0.17％。图6为本发明实施例3制备的d-2-氯丙酰氯产品的hnmr谱图：该d-2-氯丙酰氯产品共有4个氢原子，在核磁氢谱检测中均有检测到。其中，次甲基的1个氢原子在化学位移δ＝4.63～4.68出峰，受邻位甲基影响，呈现四重峰。甲基的3个氢原子在化学位移δ＝1.81～1.83出峰，受邻位次甲基影响，呈现双重峰。化学位移δ＝7.26处为氘代氯仿溶剂峰。本发明实施例在前期研发过程中对该d-2-氯丙酰氯的制备方法的各工艺参数进行相关优化实验设计，其中，对d-2-氯丙酸乙酯的制备过程中的催化剂的使用量、氯化亚砜的使用量以及氯化亚砜的滴加温度进行优化，具体见以下实验组1-14。实验组1-5：吡啶使用量：l-乳酸乙酯与吡啶的重量比分别为1:0.001、1:0.003、1:0.006、1:0.009、1:0.012时对应的中间体d-2-氯丙酸乙酯纯度、收率如表1所示。具体实验过程为：向反应瓶中加入l-乳酸乙酯、吡啶，五组实验l-乳酸乙酯与吡啶的重量比分别为1:0.001、1:0.003、1:0.006、1:0.009、1:0.012。温度降至5℃，开始滴加氯化亚砜，控制温度5-10℃，l-乳酸乙酯与氯化亚砜的重量比为1:1.3。滴加结束，将反应瓶内温度升至65℃，保温反应3h，保温结束，将反应瓶内温度降至23℃，减压浓缩除去氯化亚砜及酸性气体，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤得d-2-氯丙酸乙酯。表1实验组6-11：氯化亚砜使用量：l-乳酸乙酯与氯化亚砜的重量比分别为1:0.9、1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4对应的中间体d-2-氯丙酸乙酯纯度、收率如表2所示。具体实验过程为：向反应瓶中加入l-乳酸乙酯、吡啶，l-乳酸乙酯与吡啶的重量比为1:0.006。温度降至7℃，开始滴加氯化亚砜，控制温度5-10℃，六组实验l-乳酸乙酯与氯化亚砜的重量比分别为1:0.9、1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4。滴加结束，将反应瓶内温度升至70℃，保温反应3.5h，保温结束，将反应瓶内温度降至21℃，减压浓缩除去氯化亚砜及酸性气体，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤得d-2-氯丙酸乙酯。表2实验组12-14：氯化亚砜滴加温度：-10～-5℃、-5～5℃、5～10℃对应的中间体d-2-氯丙酸乙酯纯度、收率如表3所示。具体实验过程为：向反应瓶中加入l-乳酸乙酯、吡啶，l-乳酸乙酯与吡啶的重量比为1:0.006。温度降至-10～10℃，开始滴加氯化亚砜，三组实验滴加温度分别控制在-10～-5℃、-5～5℃、5～10℃，l-乳酸乙酯与氯化亚砜的重量比为1:1.3。滴加结束，将反应瓶内温度升至70℃，保温反应3h，保温结束，将反应瓶内温度降至25℃，减压浓缩除去氯化亚砜及酸性气体，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤得d-2-氯丙酸乙酯。表3实验组氯化亚砜滴加温度中间体d-2-氯丙酸乙酯纯度收率12-10～-5℃98.96％97.9％13-5～5℃99.04％98.2％145～10℃98.83％97.4％其中，对d-2-氯丙酸的制备过程中的无水甲酸的使用量以及反应体系含水量进行优化，具体见以下实验组15-25。实验组15-19：无水甲酸使用量：d-2-氯丙酸乙酯与无水甲酸重量比分别为1:0.6、1:0.8、1:1、1:1.3、1:1.5对应的中间体d-2-氯丙酸乙酯纯度、收率如表4所示。具体实验过程为：向反应瓶内依次投入树脂、无水甲酸、适量纯化水、d-2-氯丙酸乙酯，d-2-氯丙酸乙酯与树脂重量比为1:0.4，五组实验的d-2-氯丙酸乙酯与无水甲酸重量比分别为1:0.6、1:0.8、1:1、1:1.3、1:1.5，体系含水量为7.1％。升温至83℃，反应4.5h。反应结束，降温至24℃，将反应液过滤，滤液常压蒸馏除去甲酸和副产物乙醇，然后减压蒸馏，控制内温≤90℃，真空度≥0.095mpa，得d-2-氯丙酸。表4实验组20-25：反应体系含水量:6.1％、6.8％、7.9％、10.2％、15.1％、15.9％对应的中间体d-2-氯丙酸乙酯纯度、收率如表5所示。具体实验过程为：向反应瓶内依次投入树脂、无水甲酸、适量纯化水、d-2-氯丙酸乙酯，d-2-氯丙酸乙酯与树脂重量比为1:0.4，d-2-氯丙酸乙酯与无水甲酸重量比为1:1，六组实验体系含水量分别为6.7％、6.8％、7.9％、10.2％、15.1％、15.2％。升温至90℃，反应5h。反应结束，降温至25℃，将反应液过滤，滤液常压蒸馏除去甲酸和副产物乙醇，然后减压蒸馏，控制内温≤90℃，真空度≥0.095mpa，得d-2-氯丙酸。表5实验组体系含水量中间体d-2-氯丙酸纯度收率206.7％96.99％83.9％216.8％97.79％87.8％227.9％99.30％89.6％2310.2％99.35％90.2％2415.1％98.33％87.5％2515.2％95.02％82.6％其中，对d-2-氯丙酰氯的制备过程中的氯化亚砜的使用量进行优化，具体见以下实验组26-31。实验组26-31：氯化亚砜使用量：1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5对应的中间体d-2-氯丙酸乙酯纯度、收率如表6所示。具体实验过程为：向反应瓶中加入d-2-氯丙酸，温度降至2℃，开始缓慢滴加氯化亚砜，六组实验d-2-氯丙酸与氯化亚砜的重量比分别为1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5。滴加结束，将温度升至59℃，保温反应3h。反应结束，减压浓缩除去氯化亚砜及酸性气体，进行常压蒸馏产品，控制温度≤115℃，收集102-113℃馏分，得d-2-氯丙酰氯。表6实验组d-2-氯丙酸与氯化亚砜重量比d-2-氯丙酰氯纯度收率261:1.092.16％80.3％271:1.198.57％87.2％281:1.299.02％90.5％291:1.399.11％90.7％301:1.498.81％89.6％311:1.593.88％81.9％综上，本发明实施例提供的d-2-氯丙酰氯的制备方法，采用l-乳酸乙酯为起始原料，通过氯代、水解、氯酰化等三步的参数优化以及水解步骤催化剂树脂的引入，制备出高纯度的d-2-氯丙酰氯，10公斤级验证的单步平均收率达到93.4％，纯度为99.4％，与现有技术相比，一方面，本发明在水解步骤采用树脂/甲酸催化体系，优化了体系水分含量，有效抑制了邻位氯代基团的水解杂质，高效专一的反应性提高中间体d-2-氯丙酸的收率和纯度，且树脂/甲酸可回收循环使用，有效降低了物料成本；另一方面，本发明通过水解步骤引入高效催化反应体系以及其余步骤的参数优化，采用常规蒸馏即可分离出高纯度产品d-2-氯丙酰氯，省去了规模化生产时精馏塔的使用，显著降低生产成本。以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页1 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技术特征：1.一种d-2-氯丙酰氯的制备方法，其特征在于，包括：
在反应容器中加入l-乳酸乙酯以及催化剂，并在温度为-10～10℃的条件下滴加氯化亚砜，待所述氯化亚砜滴加完成后，温度升至65～70℃进行保温反应，所述l-乳酸乙酯与催化剂的重量比为1:0.003～0.009，所述l-乳酸乙酯与氯化亚砜的重量比为1:1.0～1.3；
待保温反应结束后，将温度降至10～30℃，经减压浓缩、洗涤、干燥以及过滤处理后，得d-2-氯丙酸乙酯；
在所述d-2-氯丙酸乙酯中加入树脂、无水甲酸以及水，升温至70～100℃，反应2～5h，所述d-2-氯丙酸乙酯与无水甲酸重量比为1:0.8～1.3，体系含水量为7％～15％；
待反应结束后，降温至10～30℃，进行过滤、蒸馏处理，得d-2-氯丙酸；
在温度为0～5℃的条件下，在所述d-2-氯丙酸中滴加氯化亚砜，待所述氯化亚砜滴加结束后，将温度升至45～65℃进行保温反应，所述d-2-氯丙酸与氯化亚砜的重量比为1:1.1～1.4；
待保温反应结束后进行减压浓缩、蒸馏处理，得d-2-氯丙酰氯。
2.根据权利要求1所述d-2-氯丙酰氯的制备方法，其特征在于，所述催化剂为吡啶、n,n-二甲基甲酰胺或叔胺类有机碱。
3.根据权利要求1所述d-2-氯丙酰氯的制备方法，其特征在于，所述在反应容器中加入l-乳酸乙酯以及催化剂，并在温度为-10～10℃的条件下滴加氯化亚砜，待所述氯化亚砜滴加完成后，温度升至65～70℃进行保温反应的步骤，包括：
在反应容器中加入l-乳酸乙酯以及催化剂，并在温度为-5～5℃的条件下滴加氯化亚砜，待所述氯化亚砜滴加完成后，温度升至65～70℃进行保温反应，保温反应3h。
4.根据权利要求1所述d-2-氯丙酰氯的制备方法，其特征在于，所述l-乳酸乙酯与催化剂的重量比为1:0.006；所述l-乳酸乙酯与氯化亚砜的重量比为1:1.1；所述d-2-氯丙酸与氯化亚砜的重量比为1:1.3。
5.根据权利要求1所述d-2-氯丙酰氯的制备方法，其特征在于，所述d-2-氯丙酸乙酯与树脂重量比为1:0.4；所述树脂为带有磺酸基的732型阳离子交换树脂。
6.根据权利要求1所述d-2-氯丙酰氯的制备方法，其特征在于，所述d-2-氯丙酸乙酯与无水甲酸重量比为1:1；所述体系含水量为7.9％～10.2％。
7.根据权利要求1所述d-2-氯丙酰氯的制备方法，其特征在于，所述待反应结束后，降温至10～30℃，进行过滤、蒸馏处理，得d-2-氯丙酸的步骤，包括：
待反应结束后，降温至10～30℃，将反应液过滤，滤液常压蒸馏除去甲酸和副产物乙醇后，进行减压蒸馏，控制内温≤90℃，真空度≥0.095mpa，得d-2-氯丙酸。
8.根据权利要求1所述d-2-氯丙酰氯的制备方法，其特征在于，所述待保温反应结束后进行减压浓缩、蒸馏处理，得d-2-氯丙酰氯的步骤，包括：
待保温反应结束后，减压浓缩除去氯化亚砜及酸性气体，进行常压蒸馏产品，控制温度≤115℃，收集102-113℃馏分，得d-2-氯丙酰氯。
9.根据权利要求1所述d-2-氯丙酰氯的制备方法，其特征在于，所述在所述d-2-氯丙酸乙酯中加入树脂、无水甲酸以及水，升温至70～100℃，反应2～5h的步骤，包括：
在所述d-2-氯丙酸乙酯中加入树脂、无水甲酸以及水，升温至85～90℃，反应3h。
10.一种d-2-氯丙酰氯，其特征在于，所述d-2-氯丙酰氯是由权利要求1-9任一权利要求所述的d-2-氯丙酰氯的制备方法制备得到。
技术总结本发明适用医药中间体合成技术领域，提供D‑2‑氯丙酰氯的制备方法及D‑2‑氯丙酰氯，包括：在反应容器中加入L‑乳酸乙酯以及催化剂，并在‑10～10℃下滴加氯化亚砜，升温至65～70℃进行保温反应；反应结束后，降温至10～30℃，经减压浓缩等处理后，得D‑2‑氯丙酸乙酯；进而加入树脂、无水甲酸以及水，升温至70～100℃，反应2～5h；反应结束后，降温至10～30℃，进行过滤、蒸馏处理，得D‑2‑氯丙酸；进而在0～5℃下滴加氯化亚砜，升温至45～65℃进行保温反应，经减压浓缩、蒸馏处理，即得。本发明实现了10公斤级规模化生产D‑2‑氯丙酰氯，高收率、高纯度、催化剂可循环利用，无需使用精馏设备。
技术研发人员：文景;马东;杨仨东;崔德修
受保护的技术使用者：四川新迪医药化工有限公司
技术研发日：2020.11.19
技术公布日：2021.03.12
