本发明属于精细化工领域，具体涉及一种以甲基庚烯酮、乙烯酮为原料，经缩合、水解等合成香叶酸的方法。
背景技术：
香叶酸又称垅牛儿酸，可以从天然植物中提取得到，具有油脂清香、苹果样的果香，可以用于配制橙子、薄荷、甜瓜等果味香精，广泛用于肥皂、洗涤剂等日化产品中。根据近期研究表明，香叶酸不但可以有效阻断丙烯酰胺生成路径，而且可以促进已生成丙烯酰胺的消解，从而降低油炸食品中丙烯酰胺含量，提升油炸食品的品质。除了上述直接应用，香叶酸还可以作为关键中间体，用于环香叶酸，进而合成名贵香料大马酮。
目前香叶酸的合成方法主要分为两类，一是柠檬醛、香叶醇氧化法，通过氧化将醛、醇转化为羧酸，不发生碳骨架的改变；二是偶联法，通过短链羧酸和相应的试剂偶联，增加碳数，得到香叶酸。
dalcanale和montanari等人报道亚氯酸钠选择性氧化醛得到羧酸的方法，亚氯酸钠作为氧化剂，磷酸二氢钠和双氧水作为氧化助剂(e.dalcanale,f.montanari.j.org.chem.1986,51,567)。kim等人以香叶醇为原料，先用三氧化硫吡啶氧化得到柠檬醛，再用亚氯酸钠氧化得到香叶酸；第一步收率77％，第二步90％，总收率69％(s.kim,etal.bioorganic&medicinalchemistryletters.2002,12,895.)。wang等人采用dess-martin试剂氧化香叶醇，再用亚氯酸钠氧化得到香叶酸，总体收率82％(m.-a.wangetal.journalofasiannaturalproductsresearch.2013,15,880.)。
另外一种合成方法是采用偶联的方法合成香叶酸。duchene等人报道钯催化的3-碘代-2-丁烯酸和有机锌试剂偶联，一步反应得到香叶酸，收率85％。(a.duchene,etal.tetrahedronletters.1995,36,2469.)margarita等人报道了3-甲基-2-丁烯酸和溴代异戊烯的偶联反应，同样得到香叶酸。(p.margaritaatal.tetrahedron,2003,59,6233.)
综上所述，目前香叶酸的主要合成法是以柠檬醛或香叶醇为原料，通过亚氯酸钠、二氧化锰、氧化银等氧化剂氧化得到，这些氧化剂价格都比较昂贵，而且氧化过程都产生当量的氧化副产废物，难于处理，污染环境。因此，目前急需发展新型、高效的香叶酸合成路线，可以从价格低廉的起始原料出发，简洁、高效、条件温和的合成香叶酸。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种由甲基庚烯酮合成香叶酸的方法，以廉价易得的甲基庚烯酮、乙烯酮为原料，通过2步反应合成香叶酸的方法，反应方法简单、条件温和，原料廉价易得，具有推广价值。
为实现上述目的和达到上述技术效果，本发明采用如下技术方案：
一种由甲基庚烯酮合成香叶酸的方法：以甲基庚烯酮、乙烯酮为起始原料，在路易斯酸催化剂催化下，二者发生缩合反应得到β-丙内酯中间体，随后该中间体在酸性树脂催化下水解、脱水得到香叶酸产品。
反应路线示意如下：
本发明中，所述路易斯酸催化剂可以是但不限于氯化锌、溴化锌、乙酸锌、丁酸锌、乙酰丙酮锌、氯化锂、溴化锂、醋酸锂、氯化铜、氯化铁、氯化钴、三氟化硼、三氟甲磺酸钪、乙酰丙酮钙等，催化剂的用量为甲基庚烯酮摩尔量的0.1％～5％。
本发明中，所述反应中还添加有助催化剂，所述助催化剂可以是但不限于乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二乙醚、1,3-二甲氧基丙烷、1,2-二甲氧基丙烷、二丙二醇二甲醚等，助催化剂的用量为甲基庚烯酮摩尔量的0-5％，优选0.1％～5％。
本发明中，所述甲基庚烯酮和乙烯酮缩合反应，二者的投料摩尔比为0.5:1～1:0.5，优选甲基庚烯酮过量，例如1：1-1：0.5，更优选1.2:1～1.3:1。
本发明中，所述甲基庚烯酮和乙烯酮缩合反应，可以在有溶剂或无溶剂条件下进行，优选有溶剂，所述溶剂可以是但不限于苯、甲苯、二甲苯、低碳烷烃、乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷。
本发明中，所述甲基庚烯酮和乙烯酮缩合反应，反应温度20～80℃；和/或反应压力微正压，例如表压0.01-0.2mpa；和/或，反应时间2～5小时。
本发明中，所述酸性树脂催化剂可以是但不限于磺酸树脂、磷酸树脂、羧酸型树脂等；优选磺酸树脂。
本发明中，所述β-丙内酯水解、脱水反应在管式反应器中以连续方式进行，原料液下进上出，液时空速0.1～2.0h-1。
本发明中，所述水解、脱水反应溶剂为混合溶剂，可以是但不限于甲醇-水、乙醇-水、丙醇-水、n,n-二甲基甲酰胺-水等，混合溶剂中，水与其他溶剂的体积比为1:3～1:10；反应压力是常压～0.5bar；和/或，所述反应温度为80～100℃；和/或，反应时间为0.5～2.0小时。
本发明采用上述技术方案，具有如下积极效果：
1、本方法所用原料甲基庚烯酮廉价易得，乙烯酮可以由乙酸高温裂解得到，合成路线新颖、收率高，具有一定的成本优势；
2、本发明采用路易斯酸催化剂、助催化剂协同催化甲基庚烯酮和乙烯酮催化剂，助催化剂可以增加催化剂在反应溶剂中的溶解，与催化剂协同加速反应进行，同时提高选择性。
3、β-丙内酯水解、酸化脱水反应，采用酸性树脂作为催化剂，不使用传统的无机酸催化剂如盐酸、硫酸、磷酸等，树脂催化剂可以循环使用，减少废酸的产生。
4、采用管式反应器进行β-丙内酯水解、酸化脱水反应，反应以连续方式进行，易于放大，反应的转化率和选择性高。
5、采用乙醇-水等混合液作为溶剂，能很好的溶解β-丙内酯中间体和产物香叶酸，避免固体析出堵塞管道。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。
主要原料信息如下：
甲基庚烯酮，阿拉丁，99％；甲苯、四氢呋喃，ar，阿拉丁试剂；醋酸锌、乙酰丙酮锌、氯化锌、碳酸铵，百灵威试剂，纯度98-99％；乙酰丙酮钙、无水氯化锂、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、1,3-二甲氧基丙烷，麦克林，98％。
d005，d211，dt-012，丹东明珠；amberlyst-15，美国陶氏；
乙醇、n,n-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯，西陇试剂，ar。
本发明的气相色谱测试条件如下：
仪器型号：agilent7890b；色谱柱：毛细管柱hp-5(30m×0.30mm×0.25μm)；初始温度40℃，以5℃/min的速率升至80℃；再以15℃/min的速率升至240℃，保持5min。载气高纯氮气，分流比30:1，分流流量45ml/min。载气节省：20ml/min，开始等待时间2min。进样温度250℃，检测器为fid，检测器温度250℃，空气流量350ml/min，氢气流量35ml/min，尾吹气流量30ml/min，进样量0.2μl。
实施例1：
乙酸锌催化甲基庚烯酮和乙烯酮缩合
室温下将1l高压釜密封，充入0.5mpa氮气保压30min，高压釜内压力未降低，证明密封性良好。拆开高压釜，向釜内加入原料甲基庚烯酮(227.2g,1.8mol)，催化剂乙酸锌(1.0g,5.4mmol)、乙二醇二甲醚(0.49g,5.4mmol)和溶剂甲苯(200ml)，重新密封高压釜，充放氮气3次，每次0.3mpa，最后将釜内降至常压。开启高压釜搅拌和外伴热，待釜内温度升高至60℃时，开始向釜内通入乙烯酮气体，乙烯酮气体由乙烯酮发生器供给，进料速率0.179l/min，常压气相进料3小时，合计进料32.26l(1.44mol)。少量的乙烯酮气体未被反应液完全吸收，经由气相管线排入废气吸收罐。乙烯酮进料完后，继续搅拌、恒温反应1h，取样，gc分析甲基庚烯酮转化率。采用双阀取样，样品取出后立即加到乙酸乙酯-碳酸铵混合液(50/50，v/v)，震荡均匀后，取上层有机相进行gc分析，原料甲基庚烯酮转化率71％，目标产物β-丙内酯选择性93％。
实施例2：
乙酰丙酮锌催化甲基庚烯酮和乙烯酮缩合
采用1l高压釜，空气中向釜内加入原料甲基庚烯酮(227.2g,1.8mol)，催化剂乙酰丙酮锌(0.95g,3.6mmol)、乙二醇二甲醚(0.49g,5.4mmol)和溶剂甲苯(200ml)，重新密封高压釜，充放氮气3次，每次0.3mpa，最后将釜内降至常压。开启高压釜搅拌和伴热，待釜内温度升高至40℃时，开始向釜内通入乙烯酮气体，乙烯酮气体由乙烯酮发生器供给，进料速率0.168l/min，常压气相进料3小时，合计进料30.24l(1.35mol)。少量的乙烯酮气体未被反应液完全吸收，经由气相管线排入废气吸收罐。乙烯酮进料完后，继续搅拌、恒温反应2h，取样，gc分析甲基庚烯酮转化率。采用双阀取样，样品取出后立即加到乙酸乙酯-碳酸铵混合液(50/50，v/v)，震荡均匀后，取上层有机相进行gc分析，原料甲基庚烯酮转化率63％，目标产物β-丙内酯选择性96％。
实施例3：
氯化锂催化甲基庚烯酮和乙烯酮缩合
采用1l高压釜，空气中向釜内加入原料甲基庚烯酮(214.5g,1.7mol)，催化剂氯化锂(2.16g,51.0mmol)、乙二醇二甲醚(4.59g,51.0mmol)和溶剂苯(220ml)，重新密封高压釜，充放氮气3次，每次0.3mpa，最后将釜内降至常压。开启高压釜搅拌和伴热，待釜内温度升高至80℃时，开始向釜内通入乙烯酮气体，乙烯酮气体由乙烯酮发生器供给，进料速率0.102l/min，常压气相进料5小时，合计进料30.6l(1.36mol)。少量的乙烯酮气体未被反应液完全吸收，经由气相管线排入废气吸收罐。乙烯酮进料完后，继续搅拌、恒温反应1h，取样，gc分析甲基庚烯酮转化率。采用双阀取样，样品取出后立即加到乙酸乙酯-碳酸铵混合液(50/50，v/v)，震荡均匀后，取上层有机相进行gc分析，原料甲基庚烯酮转化率74％，目标产物β-丙内酯选择性85％。
实施例4：
乙酰丙酮钙催化甲基庚烯酮和乙烯酮缩合
采用1l高压釜，空气中向釜内加入原料甲基庚烯酮(239.8g,1.9mol)，催化剂乙酰丙酮钙(2.27g,9.5mmol)、乙二醇二乙醚(2.24g,19.0mmol)和溶剂甲苯(170ml)，重新密封高压釜，充放氮气3次，每次0.3mpa，最后将釜内降至常压。开启高压釜搅拌和伴热，待釜内温度升高至30℃时，开始向釜内通入乙烯酮气体，乙烯酮气体由乙烯酮发生器供给，进料速率0.166l/min，常压气相进料3小时，合计进料29.79l(1.33mol)。少量的乙烯酮气体未被反应液完全吸收，经由气相管线排入废气吸收罐。乙烯酮进料完后，继续搅拌、恒温反应3h，取样，gc分析甲基庚烯酮转化率。采用双阀取样，样品取出后立即加到乙酸乙酯-碳酸铵混合液(50/50，v/v)，震荡均匀后，取上层有机相进行gc分析，原料甲基庚烯酮转化率65％，目标产物β-丙内酯选择性95％。
实施例5：
氯化锌催化甲基庚烯酮和乙烯酮缩合
采用1l高压釜，空气中向釜内加入原料甲基庚烯酮(239.8g,1.9mol)，催化剂氯化锌(2.59g,19.0mmol)、1,3-二甲氧基丙烷(1.98g,19.0mmol)和溶剂苯(200ml)，重新密封高压釜，充放氮气3次，每次0.3mpa，最后将釜内降至常压。开启高压釜搅拌和伴热，待釜内温度升高至40℃时，开始向釜内通入乙烯酮气体，乙烯酮气体由乙烯酮发生器供给，进料速率0.124l/min，常压气相进料4小时，合计进料29.79l(1.33mol)。少量的乙烯酮气体未被反应液完全吸收，经由气相管线排入废气吸收罐。乙烯酮进料完后，继续搅拌、恒温反应2h，取样，gc分析甲基庚烯酮转化率。采用双阀取样，样品取出后立即加到乙酸乙酯-碳酸铵混合液(50/50，v/v)，震荡均匀后，取上层有机相进行gc分析，原料甲基庚烯酮转化率67％，目标产物β-丙内酯选择性94％。缩合反应结束后，向反应釜加入10％的碳酸铵水溶液淬灭反应，反应液分相，有机相水洗后直接进行精馏，先分离甲苯和未转化的甲基庚烯酮，后分离得到β-丙内酯中间体，产品纯度>99％。
实施例6：
氯化锌催化甲基庚烯酮和乙烯酮缩合
采用1l高压釜，空气中向釜内加入原料甲基庚烯酮(189.3g,1.5mol)，催化剂氯化锌(2.04g,15.0mmol)、和溶剂苯(160ml)，不添加催化剂助剂。重新密封高压釜，充放氮气3次，每次0.3mpa，最后将釜内降至常压。开启高压釜搅拌和伴热，待釜内温度升高至40℃时，开始向釜内通入乙烯酮气体，乙烯酮气体由乙烯酮发生器供给，进料速率0.098l/min，常压气相进料4小时，合计进料23.52l(1.05mol)。少量的乙烯酮气体未被反应液完全吸收，经由气相管线排入废气吸收罐。乙烯酮进料完后，继续搅拌、恒温反应2h，取样，gc分析甲基庚烯酮转化率。采用双阀取样，样品取出后立即加到乙酸乙酯-碳酸铵混合液(50/50，v/v)，震荡均匀后，取上层有机相进行gc分析，原料甲基庚烯酮转化率46％，目标产物β-丙内酯选择性77％。缩合反应结束后，向反应釜加入10％的碳酸铵水溶液淬灭反应，反应液分相，有机相水洗后直接进行精馏，先分离甲苯和未转化的甲基庚烯酮，后分离得到β-丙内酯中间体，产品纯度>99％。
实施例7：
β-丙内酯中间体水解、脱水得到香叶酸
采用管式反应器进行水解、缩合反应，反应管长度100cm，内径2.0cm，反应管中间部分填充大颗粒强酸树脂(dt-012,120ml)，反应管顶端和低端填充粗石英砂。进行实验时，首先开启固定床反应器电源，开启反应管加热套，将反应管内温度升至100℃；待反应管内温度稳定后，开启进料泵进β-丙内酯中间体进料液，进料速度2.0ml/min，液时空速1.0h-1。进料液溶液由实施例1制备的β-丙内酯中间体(100.9g,0.6mol)、乙醇(300ml)和水(50ml)配置而成。进料液下进上出，出反应管先冷却降温，然后进入产品收集罐。进料过程中定时取样，用gc色谱分析反应转化率和选择性。反应转化率98％，选择性95％。
实施例8：
β-丙内酯中间体水解、脱水得到香叶酸
采用管式反应器进行水解、缩合反应，反应管长度100cm，内径2.0cm，反应管中间部分填充强酸型树脂(amberlyst-15,100ml)，反应管顶端和低端填充粗石英砂。进行实验时，首先开启固定床反应器电源，开启反应管加热套，将反应管内温度升至90℃；待反应管内温度稳定后，开启进料泵进β-丙内酯中间体进料液，进料速度1.4ml/min，液时空速0.84h-1。进料液由实施例2制备的β-丙内酯中间体(100.9g,0.6mol)、乙醇(300ml)和水(40ml)配置而成。进料液下进上出，出反应管先冷却降温，然后进入产品收集罐。进料过程中定时取样，用gc色谱分析反应转化率和选择性。反应转化率95％，选择性97％。
实施例9：
β-丙内酯中间体水解、脱水得到香叶酸
采用管式反应器进行水解、缩合反应，反应管长度100cm，内径2.0cm，反应管中间部分填充大颗粒磺酸树脂(d005,110ml)，反应管顶端和低端填充粗石英砂。进行实验时，首先开启固定床反应器电源，开启反应管加热套，将反应管内温度升至80℃；待反应管内温度稳定后，开启进料泵进β-丙内酯中间体进料液，进料速度0.9ml/min，液时空速0.49h-1。进料液溶液由实施例3制备的β-丙内酯中间体(84.1g,0.5mol)、n,n-二甲基甲酰胺(300ml)和水(50ml)配置而成。进料液下进上出，出反应管先冷却降温，然后进入产品收集罐。进料过程中定时取样，用gc色谱分析反应转化率和选择性。反应转化率99％，选择性98％。
实施例10：
β-丙内酯中间体水解、脱水得到香叶酸
采用管式反应器进行水解、缩合反应，反应管长度100cm，内径2.0cm，反应管中间部分填充大颗粒磺酸树脂(d211,110ml)，反应管顶端和低端填充粗石英砂。进行实验时，首先开启固定床反应器电源，开启反应管加热套，将反应管内温度升至100℃；待反应管内温度稳定后，开启进料泵进β-丙内酯中间体进料液，进料速度2.6ml/min，液时空速1.42h-1。进料液溶液由实施例4制备的β-丙内酯中间体(84.1g,0.5mol)、四氢呋喃(300ml)和水(36ml)配置而成。进料液下进上出，出反应管先冷却降温，然后进入产品收集罐。进料过程中定时取样，用gc色谱分析反应转化率和选择性。反应转化率98％，选择性98％。
1.一种由甲基庚烯酮合成香叶酸的方法，该方法包括2步反应：以甲基庚烯酮、乙烯酮为起始原料，在路易斯酸催化剂催化下，二者发生缩合反应得到β-丙内酯中间体，随后该中间体在酸性树脂催化下水解、脱水得到香叶酸产品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸催化剂包括但不限于氯化锌、溴化锌、乙酸锌、丁酸锌、乙酰丙酮锌、氯化锂、溴化锂、醋酸锂、氯化铜、氯化铁、氯化钴、三氟化硼、三氟甲磺酸钪、乙酰丙酮钙，催化剂的用量为甲基庚烯酮摩尔量的0.1％～5％。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于，所述反应中还添加有助催化剂，所述助催化剂包括但不限于乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二乙醚、1,3-二甲氧基丙烷、1,2-二甲氧基丙烷、二丙二醇二甲醚，助催化剂的用量为甲基庚烯酮摩尔量的0-5％，优选0.1％～5％。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述甲基庚烯酮和乙烯酮缩合反应，二者的投料摩尔比为0.5:1～1:0.5，优选1：1-1：0.5。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述甲基庚烯酮和乙烯酮缩合反应在有溶剂或无溶剂条件下进行，优选有溶剂，所述溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、低碳烷烃、乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述甲基庚烯酮和乙烯酮缩合反应，反应温度20～80℃；和/或，反应压力表压0.01-0.2mpa；和/或，反应时间2～5小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸性树脂包括但不限于磺酸树脂、磷酸树脂、羧酸型树脂；优选磺酸树脂。
8.根据权利要求1和7所述的制备方法，其特征在于，所述β-丙内酯水解、脱水反应在管式反应器中以连续方式进行，原料液下进上出，液时空速0.1～2.0h-1。
9.根据权利要求1和7-8所述的制备方法，其特征在于，所述水解、酸化脱水反应溶剂为混合溶剂，包括但不限于甲醇-水、乙醇-水、丙醇-水、n,n-二甲基甲酰胺-水，反应压力是常压～0.5bar；
和/或，所述反应温度为80～100℃；
和/或，反应时间为0.5～2.0小时。
技术总结