本发明属于药物化学领域，涉及一种氧氮杂环庚烷类螺环化合物、中间体及其制备方法。
背景技术：
氧氮杂环庚烷类螺环化合物是一类重要的含氮杂环化合物，其结构为
目前关于这类化合物的合成工艺报道非常少，例如：专利申请wo2016033486a1公开了类似化合物的制备方法，其合成路线如下所述：
在上述路线中，6-氯-3,4-二氢-1(2h)萘酮在三甲基碘化锍的存在下得到环氧化合物，经三氟化硼乙醚作用得到醛基，醛基化合物在二乙二醇，甲醛的存在下，得到二醇类化合物，继续加入4-溴苯甲酰氯，得到单取代酯类合物，随后在氧化剂dess-martinperiodinane的存在下，醇羟基被氧化成醛基，在对甲苯磺酸，原甲酸三甲酯的存在下形成酮基保护物，再与4-氟-3-硝基-苯甲酸叔丁酯进行醚化反应，再加入三氟甲磺酸铒水合物转变成醛化合物，还原硝基，分子内还原胺化得到氧氮杂环庚烷类螺环化合物。该路线所需的反应原料众多，路线长，后处理需要柱层析，立体性选择性差，收率低等缺陷。
鉴于目前市场对氧氮杂环庚烷类螺环化合物存在巨大需求，迫切需要开发新的工艺路线。
技术实现要素：
本发明提供了一种氧氮杂环庚烷类螺环化合物、中间体及其制备方法。
本发明提供了一种如式7a或式8a所示化合物的制备方法，
其中，所述的如式7a所示化合物的制备方法包括以下步骤：有机溶剂中，将如式6所示的化合物和手性拆分剂x1进行如下所示的成盐反应，即可；其中，x1为r构型的手性拆分剂；
所述的如式8a所示化合物的制备方法包括以下步骤：有机溶剂中，将如式6所示的化合物和手性拆分剂x2进行如下所示的成盐反应，即可；其中，x2为s构型的手性拆分剂；
其中，r1、r2、r3和r4独立地为氢、羟基、氰基、氨基、硝基、醛基、卤素、c1-c4的烷基、r1-1取代的c1-c4的烷基、c1-c4的卤代烷基、r1-2取代的c1-c4的卤代烷基、c1-c4的烷氧基、r1-3取代的c1-c4的烷氧基、或-c(＝o)r1-4；
r1-1、r1-2、r1-3和r1-4独立地为羟基、c1-c4的烷基、c1-c4的烷氧基、c3-c5的环烷基或nr1-1ar1-1b；
r1-1a和r1-1b独立地为氢或c1-c4的烷基。
所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法中，所述的r1-1的个数可为1个或多个，例如1、2或3个，当存在多个r1-1时，所述的r1-1可相同或不同。
所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法中，所述的r1-2的个数可为1个或多个，例如1、2或3个，当存在多个r1-2时，所述的r1-2可相同或不同。
所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法中，所述的r1-3的个数可为1个或多个，例如1、2或3个，当存在多个r1-3时，所述的r1-3可相同或不同。
所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法中，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法中，所述的c1-c4的烷基、和r1-1取代的c1-c4的烷基中，所述的c1-c4的烷基可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法中，所述的c1-c4的卤代烷基优选被1、2或3个卤素取代，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，所述的c1-c4的卤代烷基优选-chf2或-cf3。
所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法中，所述的c1-c4的烷氧基、和r1-3取代的c1-c4的烷氧基中，所述的c1-c4的烷氧基可独立地为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
本发明一优选实施方案中，所述的如式7a或式8a所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：r1、r2、r3和r4独立地为氢和卤素。
本发明一优选实施方案中，所述的如式7a或式8a所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：r1和r2为氢，r3和r4独立地为卤素。
本发明一优选实施方案中，所述的如式7a或式8a所示化合物的某些基团如下定义(未定义的基团如前任一方案所述)：r1和r2为氢，r3为氯，r4为氟。
所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法中，所述的如式7a所示化合物优选为如式7a-1所示化合物，
所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法中，所述的如式8a所示化合物优选为如式8a-1所示化合物，
所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法中，所述的r构型的手性拆分剂可为本领域常规的r构型的手性拆分剂，优选r构型的胺类手性拆分剂，例如(r)-1-(1-萘基)-乙胺、(r)-苯乙胺、(r)-苯丙氨醇、(r)-n-苄基苯基乙胺或(r)-奎宁丁，更优选(r)-1-(1-萘基)-乙胺。
所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法中，所述的s构型的手性拆分剂可为本领域常规的s构型的手性拆分剂，优选s构型的胺类手性拆分剂，例如(s)-1-(1-萘基)-乙胺、(s)-苯乙胺、(s)-苯丙氨醇、(s)-n-苄基苯基乙胺或(s)-奎宁丁，更优选(s)-1-(1-萘基)-乙胺。
所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域常规的溶剂，优选c1-c4的醇类溶剂和/或酯类溶剂，更优选酯类溶剂。所述的c1-c4的醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇(ipa)中的一种或多种。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。
所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法中，所述的如式6所示化合物与手性拆分剂的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-1:5，更优选1:1-1:3，进一步优选1:1-1:1.5，例如1:1。
所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法中，所述的如式6所示化合物与所述的有机溶剂的质量体积比可为本领域常规的质量体积比，优选1:1-1:10g/ml，更优选1:1-1:6g/ml，例如1:5.2g/ml。
所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法中，所述的成盐反应的温度可为本领域常规的温度，优选20-30℃。
所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法中，所述的成盐反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc或lc-ms)，所述的反应的时间优选1-5h，例如3h。
所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的成盐反应结束后，所述的中和反应操作之前，其还可进一步包括后处理操作，所述的后处理操作包括以下步骤：将反应液进行过滤，过滤后的滤饼进行重结晶，即可。所述的过滤优选抽滤。所述的重结晶的操作可为本领域常规的操作，所述重结晶的溶剂优选醇类溶剂(例如乙醇)和水，所述醇类溶剂和水的体积比优选5:1-15:1(例如10:1)。
所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法中，所述的如式6所示化合物的制备方法可包括以下步骤：有机溶剂中，在还原剂的存在下，将如式5所示化合物进行如下所示的还原反应，即得所述的如式6所示化合物；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式6所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，优选c1-c4的醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种，更优选c1-c4的醇类溶剂。所述的c1-c4的醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，更优选异丙醇。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的醚类溶剂优选乙醚和/或四氢呋喃(thf)。所述的酮类溶剂优选丙酮和/或2-丁酮。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的酰胺类溶剂优选n,n-二甲基甲酰胺(dmf)。所述的亚砜类溶剂优选二甲基亚砜(dmso)。
所述的如式6所示化合物的制备方法中，所述的还原剂可为本领域常用的还原剂，优选碱金属氢化物。所述的碱金属氢化物可为氢化铝锂(lialh4)、硼氢化锂(libh4)、硼氢化钠(nabh4)、硼氢化钾(kbh4)、二异丁基氢化铝[(i-bu)2alh]、氰基硼氢化钠(nabh3cn)、硫代硼氢化钠(nabh2s3)和三仲丁基硼氢化锂[libh(ch3ch2ch(ch3))3]中的一种或多种，优选硼氢化锂、硼氢化钠和硼氢化钾中的一种或多种，更优选硼氢化锂。
所述的如式6所示化合物的制备方法中，所述的如式5所示化合物与所述的有机溶剂的质量体积比可为本领域常规的质量体积比，优选1:10-1:20g/ml，更优选1:10-1:15g/ml，例如1:13.3g/ml。
所述的如式6所示化合物的制备方法中，所述的如式5所示化合物与所述的还原剂的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-1:5，更优选1:1-1:2，例如1:2。
所述的如式6所示化合物的制备方法中，所述的还原反应的温度可为本领域常规的温度，优选-5-30℃，更优选20-30℃，例如20℃或25℃。
所述的如式6所示化合物的制备方法中，所述的还原反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc或lc-ms)，所述的还原反应的时间优选1-3h，例如2h或2.5h。
所述的如式6所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的还原反应结束后，其还可进一步包括后处理操作，所述的后处理操作包括以下步骤：将反应液降温至-10-0℃(例如-5℃)，用酸(优选盐酸，例如1n盐酸)调节ph至1-2，加入有机溶剂(优选酯类溶剂，例如乙酸乙酯)，再加入水，分液取水层，萃取(所述萃取的溶剂优选酯类溶剂，例如乙酸乙酯)水层并收集有机层，洗涤(所述洗涤的溶剂优选食盐水，例如饱和食盐水)，干燥，浓缩，即可。
所述的如式6所示化合物的制备方法中，所述的如式5所示化合物的制备方法还可包括以下步骤：溶剂中，在碱的存在下，将如式4所示化合物进行如下所示的水解反应，即得所述的如式5所示化合物；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的溶剂优选c1-c4的醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂或亚砜类溶剂中的一种或多种，更优选c1-c4的醇类溶剂。所述的c1-c4的醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，更优选乙醇。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的醚类溶剂优选乙醚和/或四氢呋喃。所述的酮类溶剂优选丙酮和/或2-丁酮。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的酰胺类溶剂优选n,n-二甲基甲酰胺。所述的亚砜类溶剂优选二甲基亚砜。
所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的碱可为本领域常规的碱，例如无机碱。所述的无机碱优选碱金属碳酸盐和/或碱金属氢氧化物，更优选碱金属氢氧化物，所述的碱金属碳酸盐优选k2co3和/或cs2co3，所述的碱金属氢氧化物优选lioh、naoh和koh中的一种或多种。
所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的如式4所示化合物与所述的溶剂的质量体积比优选1:1-1:20g/ml，更优选1:5-1:13g/ml，例如1:5g/ml、1:6g/ml或1:13g/ml。
所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的如式4所示化合物与所述的碱的摩尔比优选1:1-1:5，更优选1:1-1:3，例如1:2.9。
所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的水解反应的温度可为本领域常规的温度，例如-5℃-30℃，优选20℃-30℃。
所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的水解反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc或lc-ms)，所述的水解反应的时间优选1-3h，进一步优选2-3h。
所述的如式5所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的水解反应结束后，其还可进一步包括后处理操作，所述的后处理操作包括以下步骤：将反应液冷却至-10-0℃(例如-5℃)，加入酸(优选盐酸，例如1n盐酸)调节ph至1-2，用有机溶剂(优选卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷)萃取，合并有机层，洗涤(所述洗涤的溶剂优选食盐水，例如饱和食盐水)，干燥，浓缩，即可。
所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的如式4所示化合物的制备方法还可包括以下步骤：保护气体氛围下，在酸和氧化剂的存在下，将如式3所示化合物进行如下所示的分子内环合反应，即得所述的如式4所示化合物；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式4所示化合物的制备方法中，所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气或氩气。
所述的如式4所示化合物的制备方法中，所述的酸可为本领域常规的酸，例如无机酸和/或有机酸。所述的无机酸优选盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种。所述的有机酸优选甲酸和/或乙酸。
所述的如式4所示化合物的制备方法中，所述的氧化剂可为单电子氧化剂，所述的单电子氧化剂可为本领域常规的单电子氧化剂，优选锰盐和/或铈盐。所述的锰盐优选醋酸锰。所述的铈盐优选硝酸铈铵。
所述的如式4所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的分子内环合反应还可在铜盐的参与下进行。所述的铜盐可为本领域常规的铜盐，例如醋酸亚铜、醋酸铜、氧化铜、氧化亚铜、氯化铜、氯化亚铜、溴化铜和溴化亚铜中的一种或多种，优选醋酸铜。所述的铜盐与所述的如式3所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-2:1，更优选1:1-1.5:1，例如1:1。
所述的如式4所示化合物的制备方法中，所述的如式3所示化合物与所述的酸的质量体积比为1:1-1:20g/ml，更优选1:1-1:15g/ml，例如1:8.9g/ml。
所述的如式4所示化合物的制备方法中，所述的如式3所示化合物与所述的氧化剂的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-5:1，更优选1:1-3:1，进一步优选1:1-2.5:1，例如2.5:1。
所述的如式4所示化合物的制备方法中，所述的分子内环合反应的温度可为本领域常规的温度，优选90-110℃，例如95℃。
所述的如式4所示化合物的制备方法中，所述的分子内环合反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc或lc-ms)，所述的分子内环合反应的时间优选8-20h，更优选8-12h，例如12h。
所述的如式4所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的分子内反应结束后，其还可进一步包括后处理操作，所述的后处理操作包括以下步骤：将反应液浓缩，加入水和有机溶剂(优选醚类溶剂，例如叔丁基甲醚)，分离出水层，用有机溶剂(优选醚类溶剂，例如叔丁基甲醚)萃取，合并有机层，碱洗至中性，干燥，浓缩，即可。
所述的如式4所示化合物的制备方法中，所述的如式3所示化合物的制备方法可包括以下步骤：有机溶剂中，在金属催化剂的存在下，将如式2所示化合物与氢气进行如下所示的还原反应，即得所述的如式3所示化合物；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式3所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，优选c1-c4的醇类溶剂、酯类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，更优选酯类溶剂。所述的c1-c4的醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的醚类溶剂优选乙醚和/或四氢呋喃。
所述的如式3所示化合物的制备方法中，所述的金属催化剂可为本领域常规的金属催化剂，优选pd/c、pd(oh)2、raney镍、pt/c和pto2中的一种或多种，更优选pd/c。
所述的如式3所示化合物的制备方法中，所述的如式2化合物与所述的有机溶剂的质量体积比可为本领域常规的质量体积比，优选1:1-10:1g/ml，更优选1:1-8:1g/ml，进一步优选1:1-5:1g/ml，例如3:1g/ml。
所述的如式3所示化合物的制备方法中，所述的如式2所示化合物与所述的金属催化剂的质量比为10:1-100:1，进一步优选20:1-100:1，例如20:1。
所述的如式3所示化合物的制备方法中，对所述的氢气的用量不作特殊限定，以反应体系中氢气的压力为准，所述的氢气的压力可为本领域常规的压力，优选14.5-72.5psi，更优选15-50psi，例如15psi、30psi或50psi。
所述的如式3所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的还原反应在酸的存在下进行。所述的酸可为本领域常规的酸，例如有机酸和/或无机酸。所述的有机酸优选甲酸和/或乙酸。所述的无机酸优选盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种。所述的如式2所示化合物与所述的酸的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-1:2，更优选1:1-1:1.5，例如1:1.5。
所述的如式3所示化合物的制备方法中，所述的还原反应的温度可为本领域常规的温度，优选20-50℃，更优选15-30℃，例如15℃或30℃。
所述的如式3所示化合物的制备方法中，所述的还原反应可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc或lc-ms)，所述的还原反应的时间优选0.5-8h，进一步优选0.5-5h，例如0.5h、1h或2h。
所述的如式3所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的还原反应结束后，其还可进一步包括后处理操作，所述的后处理操作可包括以下步骤：将反应液过滤，浓缩，即可。
所述的如式3所示化合物的制备方法中，所述的如式2所示化合物的制备方法可包括以下步骤：保护气体氛围下，有机溶剂中，在碱、催化剂的存在下，将如式1所示化合物与如式a所示化合物进行如下所示的偶联反应，即得所述的如式2所示化合物；所述的催化剂包括配体和钯类化合物；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式2所示化合物的制备方法中，所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气和/或氩气。
所述的如式2所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、醚类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种，更优选芳烃类溶剂。所述的芳烃类溶剂优选甲苯和/或二甲苯，更优选甲苯。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的酰胺类溶剂优选n,n-二甲基甲酰胺(dmf)和/或n,n-二甲基乙酰胺(dma)。所述的亚砜类溶剂优选二甲基亚砜(dmso)。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃(thf)和/或1,4-二氧六环。所述的酮类溶剂优选n-甲基吡咯烷酮(dmp)。
所述的如式2所示化合物的制备方法中，所述的碱可为本领域常规的碱，例如有机碱和/或无机碱。所述的有机碱优选吡啶、哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(dabco)、碱金属醇盐和
所述的如式2所示化合物的制备方法中，所述的配体可为膦配体，所述的膦配体可为本领域常规的膦配体，例如单齿膦配体、双齿膦配体和多齿膦配体中的一种或多种，优选单齿膦配体。所述的单齿膦配体优选三苯基膦、三(2-甲苯基)膦、三(3-甲苯基)膦、三对甲苯基膦、三(4-氟苯基)膦、三(2-甲氧基苯基)膦、三(4-甲氧苯基)膦和2-(二叔丁基膦)联苯中的一种或多种，更优选三苯基膦和/或三(2-甲苯基)膦。所述的多齿膦配体优选
所述的如式2所示化合物的制备方法中，所述的钯类化合物可为零价钯和/或二价钯。所述的零价钯可为pd2(dba)3(dba：二亚苄基丙酮)。所述的二价钯可为pd(oac)2、pdcl2、pd(tfa)2和pd(mecn)2cl2中的一种或多种。
所述的如式2所示化合物的制备方法中，所述的钯类化合物和所述的配体可分开加入、所述的钯类化合物和所述的配体可形成络合物加入、或者、所述的钯类化合物和所述的配体可先形成络合物，再和所述的配体分开加入；所述的配体可独立地为膦配体。
所述的如式2所示化合物的制备方法中，当所述的钯类化合物和所述的配体可形成络合物加入、或者、所述的钯类化合物和所述的配体可先形成络合物，再和所述的配体分开加入时，所述的钯类化合物和所述的配体形成的络合物可为零价钯与配体形成的络合物和/或二价钯与配体形成的络合物；所述的零价钯与配体形成的络合物优选pd(pph3)4；所述的二价钯与配体形成的络合物优选pd(pph3)2cl2和/或pd(dppf)cl2。
所述的如式2所示化合物的制备方法中，所述的如式1所示化合物与所述的如式a所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-1:3，进一步优选1:1-1:2，例如1:1.2。
所述的如式2所示化合物的制备方法中，所述的如式1所示化合物与所述的有机溶剂的质量体积比可为本领域常规的质量体积比，优选1:1-1:10g/ml，更优选1:1-1:5g/ml，进一步优选1:1-1:2g/ml。
所述的如式2所示化合物的制备方法中，所述的如式1所示化合物与所述的碱的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-1:5，更优选1:1-1:3，进一步优选1:1-1:2。
所述的如式2所示化合物的制备方法中，所述的如式1所示化合物与所述的配体的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-10:1，更优选1.25:1-10:1，进一步优选2:1-10:1。
所述的如式2所示化合物的制备方法中，所述的如式1所示化合物与所述的钯类化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选10:1-1000:1，更优选100:1-1000:1，进一步优选100:1-500:1，例如124:1。
所述的如式2所示化合物的制备方法中，所述的偶联反应的温度可为本领域常规的温度，优选90-110℃。
所述的如式2所示化合物的制备方法中，所述的偶联反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc或lc-ms)，所述的偶联反应的时间优选8-20h，更优选8-12h。
所述的如式2所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的偶联反应结束后，其还可进一步包括后处理操作，所述的后处理操作包括以下步骤：将反应液冷却(优选冷却至室温)，用酸(优选盐酸，例如2m盐酸)调节ph至3-4，有机溶剂(优选醚类溶剂，例如叔丁基甲醚)萃取，洗涤(洗涤的溶剂优选氯化钠溶液，例如饱和氯化钠溶液)萃取所得的有机相，干燥，分离纯化(优选柱层析分析，所述的柱层析分离的展开剂优选醚类溶剂和酯类溶剂，例如石油醚和乙酸乙酯)，即可。
本发明提供了一种如式7或式8所示化合物的制备方法中，其包括以下步骤：将如式7a或8a所示化合物和酸进行如下所示的中和反应，即得如式7或式8所示化合物；其中，x1和x2同前所述；所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法如前任一方案所述；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式7或式8所示化合物的制备方法中，所述的中和反应的条件和操作可为本领域常规的条件和操作。
本发明提供了一种如式6所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在还原剂的存在下，将如式5所示化合物进行如下所示的还原反应，即得所述的如式6所示化合物；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式6所示化合物的制备方法中，所述的还原反应的条件和操作与前述该类反应的条件和操作相同。
本发明提供了一种如式5所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，在碱的存在下，将如式4所示化合物进行如下所述的水解反应，即得所述的如式5所示化合物；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的水解反应的条件和操作与前述该类反应的条件和操作相同。
本发明提供了一种如式4所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
保护气体氛围下，在酸和氧化剂的存在下，将如式3所示化合物进行如下所示的分子内环合反应，即得所述的如式4所示化合物；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式4所示化合物的制备方法中，所述的内环合反应的条件和操作与前述该类反应的条件和操作相同。
本发明提供了一种如式3所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在金属催化剂的存在下，将如式2所示化合物与氢气进行如下所示的还原反应，即得所述的如式3所示化合物；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式3所示化合物的制备方法中，所述的还原反应的条件和操作与前述该类反应的条件和操作相同。
本发明提供了一种如式2所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：保护气体氛围下，有机溶剂中，在碱、催化剂的存在下，将如式1所示化合物与如式a所示化合物进行如下所示的偶联反应，即得所述的如式2所示化合物；所述的催化剂包括配体和钯类化合物；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式2所示化合物的制备方法中，所述的偶联反应的条件和操作与前述的该类反应的条件和操作相同。
本发明还提供了一种如式i所示化合物的制备方法，其为方法一或方法二：
其中，方法一包括以下步骤：有机溶剂中，在酸和硅烷类化合物的存在下，将如式b13所示化合物进行如下所示的还原胺化反应，即可；
方法二包括以下步骤：有机溶剂中，在碱的存在下，将如式c13所示化合物进行如下所示的成醚反应，即可；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的方法一中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，优选c1-c4醇类溶剂、芳烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，更优选醚类溶剂。所述的c1-c4醇类溶剂优选甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的芳烃类溶剂优选甲苯和/或二甲苯。所述的醚类溶剂优选乙醚、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种，更优选四氢呋喃。
所述的方法一中，所述的酸可为本领域常规的酸，可为无机酸和/或有机酸。所述的无机酸优选盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种。所述的有机酸优选甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种，更优选三氟乙酸。
所述的方法一中，所述的硅烷类化合物优选苯硅烷、二乙基硅烷、三乙基硅烷、三氯硅烷和二乙氧基甲基硅烷中的一种或多种，更优选苯硅烷、二乙基硅烷和三乙基硅烷中的一种或多种，进一步优选苯硅烷。
所述的方法一中，所述的如式b13所示化合物与所述的有机溶剂的质量体积比可为本领域常规的质量体积比，优选1:1-1:20g/ml，更优选1:1-1:15g/ml，例如1:12g/ml。
所述的方法一中，所述的如式b13所示化合物与所述的酸的质量体积比可为本领域常规的质量体积比，优选1:1-1:5g/ml，更优选1:1-1:3g/ml，例如1:2.67g/ml。
所述的方法一中，所述的如式b13所示化合物与所述的硅烷类化合物的摩尔比优选1:1-1:10，更优选1:1-1:5，例如1:4.6。
所述的方法一中，所述的还原胺化反应的温度可为本领域常规的温度，优选20-30℃。
所述的方法一中，所述的还原胺化反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc或lc-ms)，所述的还原胺化反应的时间优选1-5h，更优选1-3h。
所述的方法一中，较佳地，所述的还原胺化反应结束后，其还可进一步包括后处理操作，所述的后处理操作包括以下步骤：除去溶剂(优选旋干)得残留物，加入有机溶剂(优选卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷)，洗涤(所述的洗涤的溶剂优选碳酸氢钠溶液和食盐水，例如饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水)有机层，浓缩即可。
所述的方法二中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，例如芳烃类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、醚类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种，优选酰胺类溶剂和/或亚砜类溶剂，例如亚砜类溶剂。所述的芳烃类溶剂优选甲苯和/或二甲苯，更优选甲苯。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的酰胺类溶剂优选n,n-二甲基甲酰胺和/或n,n-二甲基乙酰胺。所述的亚砜类溶剂优选二甲基亚砜。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种。所述的酮类溶剂优选n-甲基吡咯烷酮。
所述的方法二中，所述的碱可为本领域常规的碱，例如有机碱和/或无机碱。所述的有机碱优选吡啶、哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、碱金属醇盐和
所述的方法二中，所述的如式c13所示化合物与所述的有机溶剂的质量体积比可为本领域常规的质量体积比，优选1:1-1:30g/ml，进一步优选1:1-1:20g/ml，例如1:20g/ml。
所述的方法二中，所述的如式c13所示化合物与所述的碱的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-1:5，更优选1:1-1:3，进一步优选1:1-1:2，例如1:2。
所述的方法二中，所述的成醚反应的温度可为本领域常规的温度，优选50-100℃，更优选90-100℃，例如90℃。
所述的方法二中，所述的成醚反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc或lc-ms)，所述的成醚反应的时间优选1-20h，进一步优选1-15h，例如15h。
所述的方法二中，较佳地，所述的成醚反应结束后，其还可进一步包括后处理操作，所述的后处理操作包括以下步骤：将反应液与水混合，有机溶剂(优选酯类溶剂，例如乙酸乙酯)萃取，干燥有机层，过滤，浓缩，纯化，即可。所述的纯化优选重结晶或柱层析分离，所述的重结晶和柱层析分离的条件和操作与本领域常规的条件和操作相同。
所述的方法一中，所述的如式b13所示化合物的制备方法可包括以下步骤：溶剂中，在还原剂的存在下，将如式b12所示化合物进行如下所示的还原反应，即得如式b13所示化合物；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式b13所示化合物的制备方法中，所述的溶剂可为本领域常规的溶剂，例如c1-c4醇、酯类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种。所述的c1-c4醇可为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的酯类溶剂可为乙酸乙酯。所述的醚类溶剂可为四氢呋喃和/或1,4-二氧六环。
所述的如式b13所示化合物的制备方法中，所述的还原剂可为本领域常规的还原剂，又可为连二亚硫酸钠、氢化铝锂、硼氢化钠或具有还原能力的活泼金属。所述的活泼金属可为铁、锌或锡中的一种或多种，优选铁和/或锌。
所述的如式b13所示化合物的制备方法中，当所述的还原剂为具有还原能力的活泼金属时，所述的还原反应需要在酸的参与下进行，较佳地，所述的酸可作为溶剂。所述的酸可为本领域常规的酸，例如无机酸和/或有机酸。所述的无机酸可为盐酸、硫酸和/或磷酸。所述的有机酸可为甲酸和/或乙酸，优选乙酸。
所述的如式b13所示化合物的制备方法中，所述的还原反应中还可加入盐类电解质，所述的盐类电解质用于活化金属，促进还原反应进行。所述的盐类电解质可为本领域常规的盐类电解质，例如铵盐，所述的铵盐优选氯化铵。
所述的如式b13所示化合物的制备方法中，所述的如式b12所示化合物与所述的溶剂的质量体积比可为本领域常规的质量体积比，优选1:10-1:30g/ml，更优选1:10-1:20g/ml。
所述的如式b13所示化合物的制备方法中，所述的如式b12所示化合物与所述的还原剂的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-1:8，更优选1:1-1:6。
所述的如式b13所示化合物的制备方法中，所述的还原反应的温度可为本领域常规的温度，优选20-75℃，更优选50-75℃，例如70-75℃。
所述的如式b13所示化合物的制备方法中，所述的还原反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc或lc-ms)，所述的还原反应的时间优选1-5h，更优选1-3h。
所述的如式b13所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的还原反应结束后，其还可进一步包括后处理操作，所述的后处理操作包括以下步骤：将反应液冷却(优选冷却至室温)，加入有机溶剂(优选卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷)，过滤(优选硅藻土过滤)，洗涤滤饼(所述的洗涤的溶剂优选卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷)，干燥，即可。
所述的方法二中，所述的如式c13所示化合物的制备方法可包括以下步骤：有机溶剂中，在还原剂的存在下，将如式c12所示化合物进行如下所示的还原反应，即得所述的如式c13所示化合物；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式c13所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，例如芳烃类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂和c1-c4的醇类溶剂中的一种或多种，优选c1-c4的醇类溶剂。所述的芳烃类溶剂优选甲苯和/或二甲苯。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的酰胺类溶剂优选n,n-二甲基甲酰胺和/或n,n-二甲基乙酰胺。所述的亚砜类溶剂优选二甲基亚砜。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种。所述的酮类溶剂优选n-甲基吡咯烷酮。所述的c1-c4的醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，更优选异丙醇。
所述的如式c13所示化合物的制备方法中，所述的还原剂可为本领域常规的还原剂，例如碱金属氢化物。所述的碱金属氢化物可为氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、二异丁基氢化铝、氰基硼氢化钠和三仲丁基硼氢化锂中的一种或多种，优选硼氢化锂、硼氢化钠和硼氢化钾中的一种或多种，更优选硼氢化锂。
所述的如式c13所示化合物的制备方法中，所述的如式c12所示化合物与所述的有机溶剂的质量体积比可为本领域常规的质量体积比，优选1:1-1:20g/ml，进一步优选1:1-1:12g/ml，例如10.6g/ml。
所述的如式c13所示化合物的制备方法中，所述的如式c12所示化合物与所述的还原剂的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-1:5，更优选1:1-1:2，例如1:2。
所述的如式c13所示化合物的制备方法中，所述的还原反应的温度可为本领域常规的温度，优选20-90℃。
所述的如式c13所示化合物的制备方法中，所述的还原反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc或lc-ms)，所述的还原反应的时间优选1-5h，更优选1-3h。
所述的如式c13所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的还原反应结束后，其还可进一步包括后处理操作，所述的后处理操作包括以下步骤：将反应液和水(优选冰水)混合淬灭反应，萃取(所述的萃取的溶剂优选酯类溶剂，优选乙酸乙酯)，干燥有机层，过滤，浓缩至干，纯化，即可。所述的纯化优选重结晶或柱层析分离，所述的重结晶和柱层析分离的条件和操作与本领域常规的条件和操作相同。
所述的如式b13所示化合物的制备方法中，所述的如式b12所示化合物的制备方法可包括以下步骤：有机溶剂中，在氧化剂的存在下，将如式b11所示化合物进行如下所示的氧化反应，即得所述的如式b12所示化合物；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式b12所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，例如卤代烃类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种，优选卤代烃类溶剂。所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或多种，更优选二氯甲烷。所述的酰胺类溶剂优选n,n-二甲基甲酰胺。所述的亚砜类溶剂优选二甲基亚砜。所述的酮类溶剂优选丙酮和/或2-丁酮。
所述的如式b12所示化合物的制备方法中，所述的氧化剂可为本领域常规的氧化剂，例如金属氧化剂和/或非金属氧化物。所述的金属氧化剂可为铬氧化物和/或锰氧化物。所述的铬氧化物可为氯铬酸吡啶鎓盐(pcc)。所述的锰氧化物可为二氧化锰。所述的非金属氧化物可为戴斯-马丁试剂(dmp)。
所述的如式b12所示化合物的制备方法中，所述的如式b11所示化合物和所述的有机溶剂的质量体积比可为本领域常规的质量体积比，优选1:1-1:20g/ml，更优选1:1-1:15g/ml，进一步优选1:1-1:12g/ml。
所述的如式b12所示化合物的制备方法中，所述的如式b11所示化合物和所述的氧化剂的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-1:3，更优选1:1-1:1.5。
所述的如式b12所示化合物的制备方法中，所述的氧化反应的温度可为本领域常规的反应，优选20-30℃。
所述的如式b12所示化合物的制备方法中，所述的氧化反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc或lc-ms)，所述的氧化反应的时间优选1-5h，更优选1-3h。
所述的如式b12所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的氧化反应结束后，其还可进一步包括后处理操作，所述的后处理操作包括以下步骤：将反应液过滤(优选用硅藻土过滤)，洗涤滤液(所述的洗涤的溶剂优选亚硫酸钠和碳酸氢钠的混合溶液，更优选饱和亚硫酸钠和碳酸氢钠的混合溶液)，分离有机相并浓缩，即可。
所述的如式c13所示化合物的制备方法中，所述的如式c12所示化合物的制备方法可包括以下步骤：有机溶剂中，在酸和硅烷类化合物的存在下，将如式c11化合物和如式c10所示化合物进行如下所示的还原胺化反应，即得所述的如式c12所示化合物；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式c12所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，优选c1-c4醇类溶剂、芳烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，更优选醚类溶剂。所述的c1-c4醇类溶剂优选甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的芳烃类溶剂优选甲苯和/或二甲苯。所述的醚类溶剂优选乙醚、thf和1,4-二氧六环中的一种或多种，更优选thf。
所述的如式c12所示化合物的制备方法中，所述的酸可为本领域常规的酸，可为无机酸和/或有机酸。所述的无机酸优选盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种。所述的有机酸优选甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种，更优选三氟乙酸。
所述的如式c12所示化合物的制备方法中，所述的硅烷类化合物优选苯硅烷、二乙基硅烷、三乙基硅烷、三氯硅烷和二乙氧基甲基硅烷中的一种或多种，更优选苯硅烷、二乙基硅烷和三乙基硅烷中的一种或多种，进一步优选苯硅烷。
所述的如式c12所示化合物的制备方法中，所述的如式c11所示化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为可为本领域常规的质量体积比，优选1:1-1:20g/ml，更优选1:1-1:12g/ml。
所述的如式c12所示化合物的制备方法中，所述的如式c11所示化合物与所述的如式c10所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-1:5，更优选1:1-1:2，例如1:1.2。
所述的如式c12所示化合物的制备方法中，所述的如式c11所示化合物与所述的酸的质量体积比可为本领域常规的质量体积比，优选1:1-1:5g/ml，更优选1:1-1:3g/ml，例如1:3g/ml。
所述的如式c12所示化合物的制备方法中，所述的如式c11所示化合物与所述的硅烷类化合物的摩尔比优选1:1-1:10，更优选1:1-1:6，例如1:5.14。
所述的如式c12所示化合物的制备方法中，所述的还原胺化反应的温度优选20-30℃。
所述的如式c12所示化合物的制备方法中，所述的还原胺化反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc或lc-ms)，所述的还原胺化反应的时间优选1-30h，更优选1-20h。
所述的如式c12所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的还原胺化反应结束后，其还可进一步包括后处理操作，所述的后处理操作包括以下步骤：将反应液与水混合淬灭反应，有机溶剂(优选酯类溶剂，优选乙酸乙酯)萃取，干燥有机层，过滤，浓缩至干，纯化(优选柱层析分离)，即可。
所述的如式b12所示化合物的制备方法中，所述的如式b11所示化合物的制备方法可为方法a、方法b、方法c和方法d中的任意一种，
所述的方法a包括以下步骤：有机溶剂中，在还原剂的存在下，将如式b10所示化合物进行如下所示的水解反应，即得所述的如式b11所示化合物；
所述的方法b包括以下步骤：
(b1)将所述的如式b10所示化合物与卤化剂进行如下所示的酰化反应，得酰氯；
(b2)将步骤(b1)中得到的酰氯与还原剂进行如下所示的还原反应，即得所述的如式b11所示化合物；
所述的方法c包括以下步骤：
(c1)将所述的如式b10所示化合物与醇进行如下所示的酯化反应，得酯；
(c2)将步骤(c1)中得到的酯与还原剂进行如下所示的还原反应，即得所述的如式b11所示化合物；
所述的方法d包括以下步骤：
(d1)在活化剂和碱的存在下，将所述的如式b10所示化合物进行如下所示的反应，得酸酐；
(d2)将步骤(d1)中得到的酸酐与还原剂进行如下所示的还原反应，即得所述的如式b11所示化合物；
其中，其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述；
r5和r6独立地为c1-c4的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
所述的如式b11所示化合物的制备方法中，方法a中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，优选芳烃类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂和c1-c4的醇类溶剂中的一种或多种，更优选醚类溶剂。所述的芳烃类溶剂可为甲苯和/或二甲苯。所述的腈类溶剂可为乙腈。所述的酰胺类溶剂可为n,n-二甲基甲酰胺和/或n,n-二甲基乙酰胺(dma)。所述的亚砜类溶剂可为二甲基亚砜。所述的醚类溶剂可为四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙二醇二甲醚(dme)中的一种或多种，优选dme。所述的酮类溶剂可为n-甲基吡咯烷酮。所述的c1-c4的醇类溶剂可为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
所述的如式b11所示化合物的制备方法中，方法a中，所述的还原剂可为本领域常规的还原剂，例如碱金属氢化物。所述的碱金属氢化物可为氢化铝锂(lialh4)、硼氢化锂(libh4)、硼氢化钠(nabh4)、硼氢化钾(kbh4)、二异丁基氢化铝、氰基硼氢化钠(nabh3cn)和三仲丁基硼氢化锂中的一种或多种，优选硼氢化锂、硼氢化钠和硼氢化钾中的一种或多种，更优选硼氢化钠。
所述的如式b11所示化合物的制备方法中，方法a中，所述的如式b10所示化合物与所述的有机溶剂的质量体积比可为本领域常规的质量体积比，优选1:1-1:20g/ml，更优选1:1-1:15g/ml，进一步优选1:1-1:12g/ml，例如1:10.26g/ml。
所述的如式b11所示化合物的制备方法中，所述的如式b10所示化合物与所述的还原剂的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-1:5，更优选1:1-1:2，例如1:1.1。
所述的如式b11所示化合物的制备方法中，所述的还原反应的温度可为本领域常规的温度，优选-10-10℃，更优选为-5-5℃，例如-5-0℃。
所述的如式b11所示化合物的制备方法中，方法a中，所述的还原反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc或lc-ms)，所述的还原反应的时间优选1-5h，更优选1-3h。
所述的如式b11所示化合物的制备方法中，步骤(b1)中，所述的卤化剂可为本领域常规的卤化剂，例如三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯和草酰氯中的一种或多种，优选亚硫酰氯和/或草酰氯。
所述的如式b11所示化合物的制备方法中，步骤(b1)中，所述的如式b10所示化合物和所述的卤化剂的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-1:3，更优选1:1-1:2。
所述的如式b11所示化合物的制备方法中，步骤(b1)中，所述的酰化反应的其他条件和操作与本领域该类反应常规的条件和操作相同。
所述的如式b11所示化合物的制备方法中，步骤(b2)中，所述的还原反应的条件和操作与本领域该类反应常规的条件和操作相同。
所述的如式b11所示化合物的制备方法中，步骤(c1)中，所述的醇可为本领域常规的醇，优选c1-c4的醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇。
所述的如式b11所示化合物的制备方法中，步骤(c1)中，所述的如式b10所示化合物和所述的醇的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-1:2，更优选1:1-1:1.5。
所述的如式b11所示化合物的制备方法中，步骤(c1)中，所述的酯化反应的其他条件和操作与本领域该类反应常规的条件和操作相同。
所述的如式b11所示化合物的制备方法中，步骤(c2)中，所述的还原反应的条件和操作与本领域该类反应常规的条件和操作相同。
所述的如式b11所示化合物的制备方法中，步骤(d1)中，所述的活化剂可为本领域常规的活化剂，例如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸三氯甲酯和氯甲酸苄酯中的一种或多种，优选氯甲酸乙酯和/或氯甲酸异丁酯。
所述的如式b11所示化合物的制备方法中，步骤(d1)中，所述的碱可为本领域常规的碱，优选有机碱，例如et3n、二异丙基乙基胺(i-pr2net)、dbu、dabco、吡啶、哌啶和n-甲基吗啉中的一种或多种。
所述的如式b11所示化合物的制备方法中，步骤(d1)中，所述的如式b10所示化合物和所述的活化剂的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-1:2，更优选1:1-1:1.5。
所述的如式b11所示化合物的制备方法中，步骤(d1)中，所述的如式b10所示化合物和所述的碱的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-1:2，更优选1:1-1:1.5。
所述的如式b11所示化合物的制备方法中，步骤(d2)中，所述的还原反应的条件和操作与本领域该类反应常规的条件和操作相同。
所述的如式b11所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的还原反应结束后，其还可进一步包括后处理操作，所述的后处理操作包括以下步骤：将反应液和水(优选冰水)混合淬灭反应，萃取(所述的萃取的溶剂优选酯类溶剂，优选乙酸乙酯)，干燥有机层，过滤，浓缩至干，纯化，即可。所述的纯化优选重结晶或柱层析分离，所述的重结晶和柱层析分离的条件和操作与本领域常规的条件和操作相同。
所述的如式c12所示化合物的制备方法中，所述的如式c11所示化合物的制备方法可包括以下步骤：有机溶剂中，在氧化剂的存在下，将如式c9所示化合物进行如下所示的氧化反应，即得所述的如式c11所示化合物；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式c11所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，例如卤代烃类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种，优选卤代烃类溶剂。所述的卤代烃类溶剂可为二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或多种，优选二氯甲烷。所述的酰胺类溶剂可为n,n-二甲基甲酰胺。所述的亚砜类溶剂可为二甲基亚砜。所述的酮类溶剂可为丙酮和/或2-丁酮。
所述的如式c11所示化合物的制备方法中，所述的氧化剂可为本领域常规的氧化剂，例如金属氧化剂和/或非金属氧化物。所述的金属氧化剂可为铬氧化物和/或锰氧化物。所述的铬氧化物可为氯铬酸吡啶鎓盐。所述的锰氧化物可为二氧化锰。所述的非金属氧化物可为戴斯-马丁试剂。
所述的如式c11所示化合物的制备方法中，所述的如式c9所示化合物和所述的有机溶剂的质量体积比可为本领域常规的质量体积比，优选1:1-1:30g/ml，更优选1:1-1:22g/ml，例如20.3g/ml。
所述的如式c11所示化合物的制备方法中，所述的如式c9所示化合物和所述的氧化剂的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-1:3，更优选1:1-1:1.5，例如1:1.48。
所述的如式c11所示化合物的制备方法中，所述的氧化反应的温度可为本领域常规的反应，优选20-50℃，更优选20-30℃。
所述的如式c11所示化合物的制备方法中，所述的氧化反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc或lc-ms)，所述的氧化反应的时间优选1-5h，更优选1h-3h。
所述的如式c11所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的氧化反应结束后，其还可进一步包括后处理操作，所述的后处理操作包括以下步骤：将反应液与溶剂(优选亚硫酸钠和碳酸氢钠的混合溶液)混合，分离有机层，有机溶剂(优选酯类溶剂，例如乙酸乙酯)萃取，干燥有机层，过滤，浓缩，纯化(优选柱层析分离)，即可。
所述的如式b11所示化合物的制备方法中，所述的如式b10所示化合物的制备方法可包括以下步骤：有机溶剂中，在碱的存在下，将如式7所示化合物与如式b9所示化合物进行如下所示的成醚反应，即得所述的如式b10所示化合物；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式b10所示化合物的制备方法中，所述的成醚反应优选在保护气体氛围下进行，所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气。
所述的如式b10所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，例如芳烃类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、醚类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种，优选酰胺类溶剂和/或亚砜类溶剂。所述的芳烃类溶剂优选甲苯和/或二甲苯，更优选甲苯。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的酰胺类溶剂优选n,n-二甲基甲酰胺和/或n,n-二甲基乙酰胺。所述的亚砜类溶剂优选二甲基亚砜。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种。所述的酮类溶剂优选n-甲基吡咯烷酮。
所述的如式b10所示化合物的制备方法中，所述的碱可为本领域常规的碱，例如有机碱和/或无机碱。所述的有机碱优选吡啶、哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、碱金属醇盐和
所述的如式b10所示化合物的制备方法中，所述的如式7所示化合物与所述的有机溶剂的质量体积比可为本领域常规的质量体积比，优选1:1-1:20g/ml，进一步优选1:1-1:15g/ml，更优选1:1-1:12g/ml。
所述的如式b10所示化合物的制备方法中，所述的如式7所示化合物与所述的如式9所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-1:5，更优选1:1-1:3，进一步优选1:1-1:2。
所述的如式b10所示化合物的制备方法中，所述的如式7所示化合物与所述的碱的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选为1:1-1:5，进一步优选1:1-1:4。
所述的如式b10所示化合物的制备方法中，所述的成醚反应的温度可为本领域常规的温度，优选-10-10℃，进一步优选为-5-5℃，例如-2-2℃。
所述的如式b10所示化合物的制备方法中，所述的成醚反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc或lc-ms)，所述的成醚反应的时间优选1-5h，更优选1-3h。
所述的如式b10所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的成醚反应结束后，其还可进一步包括后处理操作，所述的后处理操作包括以下步骤：将反应液与水(优选冰水)混合，用酸(优选盐酸，例如1n盐酸)调节ph值3-4，有机溶剂(优选酯类溶剂，例如乙酸乙酯)萃取，干燥有机层，过滤，浓缩至干，纯化，即可。所述的纯化优选重结晶或柱层析分离，所述的重结晶和柱层析分离的条件和操作与本领域常规的条件和操作相同。
所述的如式b10所示化合物的制备方法中，所述的如式7所示化合物的制备方法如前任一方案所述。
所述的如式c11所示化合物的制备方法中，所述的如式c9所示化合物的制备方法可包括以下步骤：有机溶剂中，在碱的存在下，将如式8所示化合物与甲基化试剂进行如下所示的甲基化反应，即得所述的如式c9所示化合物；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式c9所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，例如芳烃类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、醚类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种，优选酰胺类溶剂。所述的芳烃类溶剂优选甲苯和/或二甲苯，更优选甲苯。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的酰胺类溶剂优选n,n-二甲基甲酰胺和/或n,n-二甲基乙酰胺，例如n,n-二甲基甲酰胺。所述的亚砜类溶剂优选二甲基亚砜。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃和/或1,4-二氧六环。所述的酮类溶剂优选n-甲基吡咯烷酮。
所述的如式c9所示化合物的制备方法中，所述的碱可为本领域常规的碱，例如有机碱和/或无机碱。所述的有机碱优选吡啶、哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(dabco)、碱金属醇盐和
所述的如式c9所示化合物的制备方法中，所述的甲基化试剂可为本领域常规的甲基化试剂，例如卤代甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中的一种或多种，优选卤代甲烷。所述的卤代甲烷优选碘甲烷。
所述的如式c9所示化合物的制备方法中，所述的如式8所示化合物与所述的有机溶剂的质量体积比可为本领域常规的质量体积比，优选1:1-1:30g/ml，更优选1:1-1:20g/ml，例如1:20g/ml。
所述的如式c9所示化合物的制备方法中，所述的如式8所示化合物与所述的碱的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-1:5，更优选1:1-1:3，进一步优选1:1-1:2，例如1:1.7。
所述的如式c9所示化合物的制备方法中，所述的如式8所示化合物与所述的甲基化试剂的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-1:2，进一步优选1:1-1:1.5，例如1:1.2。
所述的如式c9所示化合物的制备方法中，所述的甲基化反应的温度可为本领域常规的温度，优选20-30℃。
所述的如式c9所示化合物的制备方法中，所述的甲基化反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc或lc-ms)，所述的甲基化反应的时间优选1-5h，更优选1-3h。
所述的如式c9所示化合物的制备方法中，较佳地，所述的甲基化反应结束后，其还可进一步包括后处理操作，所述的后处理操作包括以下步骤：加入溶剂(优选酸类溶剂，例如盐酸，又例如1n盐酸)淬灭反应，有机溶剂(优选酯类溶剂，例如乙酸乙酯)萃取，干燥有机层，过滤，浓缩，纯化(优选柱层析分离)，即可。
所述的如式c9所示化合物的制备方法中，所述的如式8所示化合物的制备方法如前任一方案所述。
本发明提供了一种如式b13所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，在还原剂的存在下，将如式b12所示化合物进行如下所示的还原反应，即得如式b13所示化合物；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式b13所示化合物的制备方法中，所述的还原反应的条件和操作与前述该类反应的条件和操作相同。
本发明提供了一种如式b12所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在氧化剂的存在下，将如式b11所示化合物进行如下所示的氧化反应，即得所述的如式b12所示化合物；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式b12所示化合物的制备方法中，所述的氧化反应的条件和操作与前述该类反应的条件和操作相同。
本发明提供了一种如式b11所示化合物的制备方法，其可为方法a、方法b、方法c和方法d中的任意一种，
所述的方法a包括以下步骤：有机溶剂中，在还原剂的存在下，将如式b10所示化合物进行如下所示的水解反应，即得所述的如式b11所示化合物；
所述的方法b包括以下步骤：
(b1)将所述的如式b10所示化合物与卤化剂进行如下所示的酰化反应，得酰氯；
(b2)将步骤(b1)中得到的酰氯与还原剂进行如下所示的还原反应，即得所述的如式b11所示化合物；
所述的方法c包括以下步骤：
(c1)将所述的如式b10所示化合物与醇进行如下所示的酯化反应，得酯；
(c2)将步骤(c1)中得到的酯与还原剂进行如下所示的还原反应，即得所述的如式b11所示化合物；
所述的方法d包括以下步骤：
(d1)在活化剂和碱的存在下，将所述的如式b10所示化合物进行如下所示的反应，得酸酐；
(d2)将步骤(d1)中得到的酸酐与还原剂进行如下所示的还原反应，即得所述的如式b11所示化合物；
其中，其中，r1、r2、r3、r4、r5和r6同前任一方案所述。
所述的如式b11所示化合物的制备方法中，各反应的条件和操作均与前述该类反应的条件和操作相同。
本发明提供了一种如式b10所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在碱的存在下，将如式7所示化合物与如式b9所示化合物进行如下所示的成醚反应，即得所述的如式b10所示化合物；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式b10所示化合物的制备方法中，所述的成醚反应的条件和操作与前述该类反应的条件和操作相同。
本发明提供了一种如式c13所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在还原剂的存在下，将如式c12所示化合物进行如下所示的还原反应，即得所述的如式c13所示化合物；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式c13所示化合物的制备方法中，所述的还原反应的条件和操作与前述该类反应的条件和操作相同。
本发明提供了一种如式c12所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在酸和硅烷类化合物的存在下，将如式c11化合物和如式c10所示化合物进行如下所示的还原胺化反应，即得所述的如式c12所示化合物；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式c12所示化合物的制备方法中，所述的还原胺化反应的条件和操作与前述该类反应的条件和操作相同。
本发明提供了一种如式c11所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在氧化剂的存在下，将如式c9所示化合物进行如下所示的氧化反应，即得所述的如式c11所示化合物；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式c11所示化合物的制备方法中，所述的氧化反应的条件和操作与前述该类反应的条件和操作相同。
本发明提供了一种如式c9所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在碱的存在下，将如式8所示化合物与甲基化试剂进行如下所示的甲基化反应，即得所述的如式c9所示化合物；
其中，r1、r2、r3和r4同前任一方案所述。
所述的如式c9所示化合物的制备方法中，所述的甲基化反应的条件和操作与前述该类反应的条件和操作相同。
本发明还提供了如式i-1所示化合物的制备方法，其合成路线可为以下路线1～路线4中的任意一条：
路线1
路线2
路线3
路线4
所述的路线1～路线4中任一反应的条件和操作均同前述该反应的条件和操作相同。
本发明还提供了如式7-1或式8-1所示化合物的制备方法，
其中，所述的如式7-1所示化合物的合成路线如下所示：
所述的如式8-1所示化合物的合成路线如下所示：
所述的如式7-1或式8-1所示化合物的合成路线中任一反应的条件和操作均同前述该反应的条件和操作相同。
本发明还提供了如下式所示的化合物：
其中，r1、r2、r3、r4、x1和x2同前任一方案所述。
本发明还提供了如下式所示的化合物：
本发明提供了一种化合物7a-1或化合物8a-1的晶型，
所述的化合物7a-1的晶型的空间群为p212121，其晶胞参数为
较佳地，所述的7a-1的晶型属正交晶系，空间群为p212121，其晶胞参数为
更佳地，所述的化合物7a-1的晶型参数为表1中的参数；
所述的化合物8a-1的晶型的空间群为p212121，其晶胞参数为
较佳地，所述的8a-1的晶型属正交晶系，空间群为p212121，其晶胞参数为
更佳地，所述的8a-1的晶型参数为表2中的参数；
表1化合物7a-1的晶型数据
表2化合物8a-1的晶型数据
如没有特别强调温度，通常指在室温下进行反应，本发明中的室温是指20～30℃。
如没有特别强调，本发明中的“h”指代小时。
如没有特别强调，本发明中的“min”或“mins”指代分钟。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
若无特殊说明，本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明提供了一种全新的制备氧氮杂环庚烷类螺环化合物及其中间体的方法，操作简便，且合成的氧氮杂环庚烷类螺环化合物及其中间体具有更好的立体选择性。
附图说明
图1为化合物7a-1的单晶衍射图。
图2为化合物8a-1的单晶衍射图。
具体实施方式
为更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。应理解，下列具体实施例仅仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制。
实施例1
在氮气保护下，向式1-1化合物(3kg,14.3mol)，式a化合物(2.7kg，15.8mol)甲苯溶液(5l)中，加入pd(acn)2cl2(29.7g,0.115mol)，cy2nme(5.6kg,28.7mol)和三(邻甲苯基)膦(436g,1.43mol)，反应体系在110±5℃下加热搅拌反应，待反应结束后，降至室温，加入hcl水溶液洗涤，洗涤液用叔丁基甲醚萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，干燥，柱层析，石油醚和乙酸乙酯混合溶液作为洗脱，收集合格馏份，浓缩得式2-1化合物约2.5kg，收率约58％。
式2-1化合物1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.19-7.32(m,2h),6.94-7.02(t,j＝8.0hz,1h),6.59(d,j＝16.0hz,1h),6.18-6.32(m,1h),3.74(s,6h),3.54(t,j＝7.2hz,1h),2.83(t,j＝7.2hz,2h)
实施例2
将实施例1中的pd(acn)2cl2换成pd(pph3)2cl2，三(邻甲苯基)膦换成三苯基膦，cy2nme换成et3n，甲苯换成1,4-二氧六环，其余条件均同实施例1，式2-1化合物的收率为35％。
实施例3
将实施例1中的pd(acn)2cl2换成pd(pph3)4，三(邻甲苯基)膦换成三-邻甲氧基三苯基膦，cy2nme换成et3n，其余条件均同实施例1，式2-1化合物的收率为45％。
实施例4
向高压釜中依次加入式2-1化合物(150g,0.5mol)，乙酸乙酯(44.9g，0.748mol)，充分搅拌，加入5％pd/c(7.5g)，乙酸(44.9g，0.748mol)，氮气置换若干次后通入氢气(50psi)，30℃下反应0.5h，待反应结束后进行过滤，浓缩，得到式3-1化合物约136g，收率90％。
式3-1化合物1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(s,1h),7.03-7.09(m,1h),6.96-7.02(m,1h),3.73(s,6h),3.39(t,j＝7.6hz,1h),2.69(t,j＝7.61hz,2h),1.89-2.01(m,2h),1.58-1.70(m,2h).
实施例5
将实施例4中的式2-1化合物换为10g，乙酸的用量为式2-1化合物的1.5倍当量，5％pd/c的质量是式2-1化合物质量的5％，反应温度为50℃，反应8h，其余条件均同实施例4。反应完全，lcms监测显示有1.0％的脱卤杂质。
实施例6
将实施例4中的式2-1化合物换为10g，乙酸的用量为式2-1化合物的1.5倍当量，5％pd/c的质量是式2-1化合物质量的5％，反应温度为50℃，反应2h，其余条件均同实施例4。反应完全，lcms监测显示有1.0％的脱卤杂质。
实施例7
将实施例4中的式2-1化合物换为20g，乙酸的用量为式2-1化合物的1.5倍当量，5％pd/c的质量是式2-1化合物质量的5％，其余条件均同实施例4。反应完全，lcms监测显示有0.3％的脱卤杂质。
实施例8
将实施例4中的式2-1化合物换为10g，不加乙酸，5％pd/c的质量是式2-1化合物质量的5％，反应温度为50℃，反应1h，其余条件均同实施例4。反应完全，lcms监测显示有1.0％的脱卤杂质。
实施例9
将实施例4中的式2-1化合物换为10g，不加乙酸，5％pd/c的质量是式2-1化合物质量的5％，氢气压力为30psi，反应1h，其余条件均同实施例4。反应完全，lcms监测显示有0.4％的脱卤杂质。
实施例10
将实施例4中的式2-1化合物换为10g，不加乙酸，5％pd/c的质量是式2-1化合物质量的2％，反应1h，其余条件均同实施例4。反应完全，lcms监测显示有2.3％的脱卤杂质。
实施例11
将实施例4中的式2-1化合物换为10g，不加乙酸，5％pd/c的质量是式2-1化合物质量的2％，氢气压力为30psi，反应2h，其余条件均同实施例4。反应完全，lcms监测显示有0.1％的脱卤杂质。
实施例12
将实施例4中的式2-1化合物换为10g，不加乙酸，5％pd/c的质量是式2-1化合物质量的2％，氢气压力为15psi，反应2h，其余条件均同实施例4。反应完全，lcms监测显示有0.17％的脱卤杂质。
实施例13
将实施例4中的式2-1化合物换为10g，不加乙酸，5％pd/c的质量是式2-1化合物质量的2％，氢气压力为15psi，反应温度为15℃，反应2h，其余条件均同实施例4。反应完全，lcms监测显示无脱卤杂质。
实施例14
在氮气保护下，依次向反应釜中加入醋酸铜(997g，5.49mol)，醋酸锰(3.68kg，13.7mol)和乙酸(13l)，氮气置换若干次后加入式3-1化合物(1.8kg，5.49mol)的乙酸溶液，反应溶液在95℃下搅拌12h，反应结束后，浓缩，加入叔丁基甲醚和水，分层，水层再用叔丁基甲醚萃取，合并后的有机层用碱洗涤，干燥，浓缩得到式4-1化合物1.7kg，收率95％。
式4-1化合物1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.18-7.25(m,1h),7.10-7.16(m,1h),3.77(s,6h),2.79(t,j＝6.8hz,2h),2.37-2.44(m,2h),1.80-1.88(m,2h).
实施例15
依次加入式4-1化合物(100g，0.33mol)，乙醇(1300ml)，机械搅拌，反应液呈橘黄色悬浊液，控制温度为-10℃，开始缓慢滴加氢氧化钾(53.4g，0.95mol)水溶液800ml，放热明显，控制温度0℃以下，约2h滴加完毕后，升到室温20℃反应2h-3h，待反应结束后，降低温度至-5℃，缓慢滴加1nhcl(约1000ml)，ph调至1-2左右，加入二氯甲烷600ml×3次萃取，合并有机层，加入饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得到式5-1化合物92.56g，收率97％。
式5-1化合物1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.43(s,1h),7.45–7.35(m,1h),7.23-7.15(m,1h),3.69(s,3h),2.80-2.65(m,2h),2.37–2.18(m,2h),1.86–1.63(m,2h).
实施例16
将实施例15中的反应温度换成0-5℃下反应2h，其余条件均同实施例15，式5-1化合物的收率为67％。
实施例17
依次加入式5-1化合物(91.4g，0.32mol)，异丙醇(900ml)，充分搅拌，控制温度低于-10℃，缓慢滴加2m硼氢化锂(320ml，0.64mol)的thf溶液320ml，控制温度低于0℃，滴加完毕，0±2℃保温反应0.5h，然后升温至20℃反应，继续反应2h，待反应结束后，降低温度至-5℃，缓慢滴加1nhcl(约750ml)，ph调至1-2左右，加入1l乙酸乙酯，1l水洗涤，分液，水层继续用乙酸乙酯萃取(500ml×2次)，合并有机层，加入饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得到式6-1化合物74.2g，收率90％。
式6-1化合物1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.61(s,1h),7.35-7.32(m,2h),4.98(s,1h),3.81(d,j＝10.6hz,1h),3.66(d,j＝10.6hz,1h),2.79–2.57(m,2h),2.15-2.05(m,1h),1.94-1.68(m,3h)
实施例18
将实施例17中的硼氢化锂换为bh3·me2s，用量为式5-1化合物的1.2当量，25℃反应7h，其余条件均同实施例17，式6-1化合物收率为40％。
实施例19
将实施例17中的溶剂换为异丙醇，25℃反应1h，其余条件均同实施例17，式6-1化合物收率为82％。
实施例20
将实施例17中的溶剂换为异丙醇，0℃反应6h，其余条件均同实施例17，式6-1化合物收率为70％。
实施例21
依次加入式6-1化合物(86.5g，0.335mol)，乙酸乙酯(450ml)，室温搅拌，滴加(r)-1-(1-萘基)乙胺(57.4g，0.335mol)滴加至上述体系中，继续室温搅拌，瞬间有大量固体析出，室温搅拌3h，抽滤，滤饼真空干燥得化合物7a-1。
化合物7a-1的后处理，将上述干燥后的化合物7a-1用乙醇和水(10v:1v)混合溶剂重结晶，加入盐酸解盐，游离得到式7-1化合物，收率20％，ee值99％。
式7-1化合物1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.61(s,1h),7.35-7.32(m,2h),4.98(s,1h),3.81(d,j＝10.6hz,1h),3.66(d,j＝10.6hz,1h),2.79–2.57(m,2h),2.15-2.05(m,1h),1.94-1.68(m,3h)
依据上述相同的方法，加入(s)-1-(1-萘基)乙胺(57.4g，0.335mol)拆分，得化合物8a-1，游离得到式8-1化合物，收率19％，ee值100％。
式8-1化合物1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.61(s,1h),7.35-7.32(m,2h),4.98(s,1h),3.81(d,j＝10.6hz,1h),3.66(d,j＝10.6hz,1h),2.79–2.57(m,2h),2.15-2.05(m,1h),1.94-1.68(m,3h).
ee值由hplc测得，测试条件如下表3所示：
表3
实施例22：化合物7a-1和化合物8a-1的单晶衍射实验
1.晶型培养：
化合物7a-1：5ml试管中加入10mg化合物7a-1，10μl乙醇，过滤，静置析晶4天，有单晶析出，收集单晶进行单晶衍射测试。
化合物8a-1：5ml试管中加入10mg化合物8a-1，10μldmso溶解，置于有适量正庚烷的广口瓶中，静置4天，有单晶析出，收集单晶进行单晶衍射测试。
2.晶型参数：见上表1和表2。
3.实验结果：化合物7a-1为r构型(晶型结构如图1所示)，化合物8a-1为s构型(晶型结构如图2所示)，由此可以得出化合物7-1为r构型，化合物8-1为s构型。
实施例23
称取nah(1.9g)、50mldmf转移至反应瓶内，n2置换三次，磁力搅拌，控制温度0℃以下，加入式7-1化合物(6g)，保温搅拌0.5h。称取4-氟-3-硝基苯甲酸叔丁酯(6.86g)溶于22mldmf中，备用，控制温度为0±2℃时，滴加上述dmf反应溶液，磁力搅拌2h，检测反应，等反应结束后，向反应体系中倒入50ml冰水中，搅拌5mins，用1nhcl调ph至3-4，50ml乙酸乙酯×3洗涤水层，合并有机层，干燥，过滤，浓缩至干，得到粗品14.92g，柱层析得到纯品7.84g，收率70％。
式b10-1化合物1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.07(s,1h),8.29(d,j＝2.2hz,1h),8.10(dd,j＝8.8,2.2hz,1h),7.52(d,j＝8.9hz,1h),7.38(t,j＝8.1hz,1h),7.30(d,j＝8.6hz,1h),4.63(d,j＝9.5hz,1h),4.49(d,j＝9.5hz,1h),2.81-2.69(m,2h),2.30–2.16(m,1h),2.14–2.02(m,1h)，1.88-1.83(m,2h),1.55(s,9h).
实施例24
将式b10-1化合物(7.8g,16.3mmol)，80mldme转移至反应瓶内，磁力搅拌，控制反应温度-5℃-0℃，n-甲基吗啉(1.82g,18mmol)滴加至反应瓶中，滴加结束后，控制反应温度-5℃-0℃，氯代甲酸异丁酯(clco2ibu，2.45g)滴加至反应体系中，滴加结束后，充分搅拌2h，将nabh4(0.68g)溶于2.5g水中，缓慢滴加至反应体系中，控制反应温度-5℃-0℃，磁力搅拌2h，检测反应，等反应结束后，向反应体系中倒入100ml冰水淬灭，50ml乙酸乙酯×3洗涤水层，合并有机层，干燥，过滤，浓缩至干，柱层析得到5.38g，收率71％。
式b11-1化合物1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.29(d,j＝2.2hz,1h),8.10(dd,j＝8.8,2.2hz,1h),7.45(t,j＝8.4hz,2h),7.30(t,j＝8.2hz,1h),5.00(t,j＝5.3hz,1h),4.41–4.26(m,2h),,3.64(d,j＝5.0hz,2h),2.74-2.63(m,2h),1.94–1.83(m,4h),1.54(s,9h).
实施例25
将式b11-1化合物(8.9g)，100mldcm转移至反应瓶内，磁力搅拌，冰浴降温至0℃以下，加入dmp氧化剂(12.18g)，然后撤去冰浴常温搅拌1h，等反应结束后，垫硅藻土过滤，滤液依次用饱和na2s2o3和饱和nahco3混合溶液(1:1)洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次，有机相浓缩得到8.70g粗品，待用直接下一步反应。
式b12-1化合物1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.68(s,1h),8.31(d,j＝2.2hz,1h),8.12(dd,j＝8.8,2.2hz,1h),7.53(d,j＝8.9hz,1h),7.45(t,j＝8.1hz,1h),7.22-7.20(m,1h),4.77(d,j＝9.6hz,1h),4.53(d,j＝9.6hz,1h),2.80-2.70(m,2h),2.25-2.15(m,,1h),2.03-1.95(m,1h),1.94–1.84(m,1h),1.83–1.74(m,1h),1.55(s,9h).
实施例26
将式b12-1化合物(8g，0.017mol)，160ml乙酸转移至反应瓶内，机械搅拌，加入铁粉(4.8g，0.086mol)，70-75℃搅拌3h，等反应结束后，降低至室温，加入dcm搅拌硅藻土过滤，滤饼用dcm洗涤，旋干得12.1g粗品，不经纯化，直接参与下一步反应。
实施例27
将式b13-1化合物(7.5g，0.017mol)，thf(90ml)转移至反应瓶内，常温下，磁力搅拌，依次加入三氟乙酸(20ml)和苯硅烷(8.4g，0.078mol)，反应1h，检测反应，反应等反应结束后，旋干溶剂，固体用350mldcm溶解，分别依次用饱和nahco3洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次，有机层旋干得9.7g粗品，纯化得5.29g产物(最后三步总收率73.4％)。
式i-1化合物1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.69(dd,j＝8.6,1.2hz,1h),7.42(t,j＝8.3hz,1h),7.33(d,j＝2.1hz,1h),7.15(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),6.85(d,j＝8.3hz,1h),6.06(s,1h),4.16–4.06(m,2h),3.35–3.18(m,2h),2.78-2.58(m,2h),1.86–1.71(m,3h),1.60-1.54(m,1h),1.51(s,9h).
实施例28
将式8-1化合物(7g，0.027mol)，140mldmf转移至反应瓶内，室温搅拌，加入碳酸钾(6.4g，0.046mol)，室温搅拌0.5h，将碘甲烷(4.62g，0.033mol)滴加至反应瓶中，室温搅拌3h，检测反应，等反应结束后，加入1nhcl淬灭反应，加入50mlea×3萃取水层，有机层合并，干燥，过滤、滤液浓缩，得到粗品7.62g，该步反应不经纯化，直接用于下步反应。
式c9-1化合物1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.40-7.20(m,2h),3.90-3.70(m,1h),3.70-3.64(m,1h),3.60(s,3h),2.82-2.57(m,2h),2.20-2.00(m,1h),1.92–1.60(m,3h).
实施例29
将式c9-1化合物(7.4g，0.027mol)，150mldcm转移至反应瓶内，室温搅拌，加入dmp(17.2g，0.04mol)，室温搅拌，等反应结束后，加入(na2s2o3：nahco3)混合溶液，搅拌20mins，分液，加入50mlea×3萃取水层，有机层合并，干燥，过滤、滤液浓缩，得到粗品7.0g，柱层析得纯品5.45g，以式8-1化合物计，两步总收率74％。
式c11-1化合物1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.68(s,1h),7.51–7.42(m,1h),7.10-7.03(m,1h),3.71(s,3h),2.80-2.63(m,2h),2.35-2.25(m,1h),2.23-2.10(m,1h),1.86-1.74(m,1h),1.65-1.55(m,1h).
实施例30
将式c11-1化合物(5g，0.018mol)，30mlthf转移至反应瓶内，室温搅拌，依次加入3-氨基-4氟苯甲酸叔丁酯(4.7g，0.022mol)，30mlthf、15ml三氟乙酸、苯硅烷(10g，0.0926mol)，室温搅拌过夜(约18h)，检测反应，等反应结束后，加入100ml水淬灭，加入100mlea×3萃取水层，有机层合并，干燥，过滤、滤液浓缩，柱层析得纯品8.62g，收率100％。
式c12-1化合物1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.35-7.25(m,1h),7.23–7.04(m,4h),5.45-5.30(m,1h),3.82-3.73(m,2h),3.60(s,3h),2.82-2.74(m,2h),2.25-2.15(m,1h),2.04–1.92(m,1h),1.90-1.75(m,2h),1.51(s,9h).
实施例31
将式c12-1化合物(8.5g，18.3mmol)，90mlipa转移至反应瓶内，室温搅拌，滴加libh4四氢呋喃溶液(36.4mmol，18.2ml)，加热回流搅拌3h，检测反应，等反应结束后，加入150ml水淬灭，搅拌10mins，加入100mlea×3萃取水层，有机层合并，干燥，过滤、滤液浓缩，得到粗品10.8g，柱层析得纯品6.6g，收率84％。
式c13-1化合物1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.33-7.20(m,2h),7.16–7.04(m,3h),5.37-5.30(m,1h),5.12-5.03(m,1h),3.65–3.50(m,2h),3.45-3.35(m,2h),2.80-2.60(m,2h),2.05-1.95(m,1h),1.90-1.70(m,5h),1.50(s,9h).
实施例32
将式c13-1化合物(6.5g，0.015mol)，130mldmso转移至反应瓶内，室温搅拌，加入cs2co3(9.7g，0.03mol)，90℃搅拌过夜(15h)，检测反应，等反应结束后，加入100mlh2o，100mlea萃取分液，加入100mlea×3萃取水层，有机层合并，干燥，过滤、滤液浓缩，得到粗品5.90g，柱层析得纯品3.72g，收率60％。
式i-1化合物1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.69(dd,j＝8.6,1.2hz,1h),7.42(t,j＝8.3hz,1h),7.33(d,j＝2.1hz,1h),7.15(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),6.85(d,j＝8.3hz,1h),6.06(s,1h),4.16–4.06(m,2h),3.35–3.18(m,2h),2.78-2.58(m,2h),1.86–1.71(m,3h),1.60-1.54(m,1h),1.51(s,9h).
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。
1.一种如式7a或式8a所示化合物的制备方法，其特征在于，
所述的如式7a所示化合物的制备方法包括以下步骤：有机溶剂中，将如式6所示的化合物和手性拆分剂x1进行如下所示的成盐反应，即可；其中，x1为r构型的手性拆分剂；
所述的如式8a所示化合物的制备方法包括以下步骤：有机溶剂中，将如式6所示的化合物和手性拆分剂x2进行如下所示的成盐反应，即可；其中，x2为s构型的手性拆分剂；
其中，r1、r2、r3和r4独立地为氢、羟基、氰基、氨基、硝基、醛基、卤素、c1-c4的烷基、r1-1取代的c1-c4的烷基、c1-c4的卤代烷基、r1-2取代的c1-c4的卤代烷基、c1-c4的烷氧基、r1-3取代的c1-c4的烷氧基、或-c(＝o)r1-4；
r1-1、r1-2、r1-3和r1-4独立地为羟基、c1-c4的烷基、c1-c4的烷氧基、c3-c5的环烷基或nr1-1ar1-1b；
r1-1a和r1-1b独立地为氢或c1-c4的烷基。
2.如权利要求1所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法，其特征在于，r1、r2、r3和r4独立地为氢和卤素；
和/或，所述的r构型的手性拆分剂为r构型的胺类手性拆分剂，优选(r)-1-(1-萘基)-乙胺、(r)-苯乙胺、(r)-苯丙氨醇、(r)-n-苄基苯基乙胺或(r)-奎宁丁，更优选(r)-1-(1-萘基)-乙胺；
和/或，所述的s构型的手性拆分剂为s构型的胺类手性拆分剂，优选(s)-1-(1-萘基)-乙胺、(s)-苯乙胺、(s)-苯丙氨醇、(s)-n-苄基苯基乙胺或(s)-奎宁丁，更优选(s)-1-(1-萘基)-乙胺；
和/或，所述的有机溶剂为c1-c4的醇类溶剂和/或酯类溶剂，优选酯类溶剂；所述的c1-c4的醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯；
和/或，所述的如式6所示化合物与手性拆分剂的摩尔比为1:1-1:5，优选1:1-1:3，进一步优选1:1-1:1.5；
和/或，所述的如式6所示化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为1:1-1:10g/ml，更优选1:1-1:6g/ml；
和/或，所述的成盐反应的温度为20-30℃；
和/或，所述的成盐反应的时间为1-5h。
3.如权利要求1或2所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的如式6所示化合物的制备方法包括以下步骤：有机溶剂中，在还原剂的存在下，将如式5所示化合物进行如下所示的还原反应，即可；
其中，r1、r2、r3和r4如权利要求1或2所述。
4.如权利要求3所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为c1-c4的醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种，优选c1-c4的醇类溶剂；所述的c1-c4的醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，更优选异丙醇；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯；所述的醚类溶剂优选乙醚和/或四氢呋喃；所述的酮类溶剂优选丙酮和/或2-丁酮；所述的腈类溶剂优选乙腈；所述的酰胺类溶剂优选n,n-二甲基甲酰胺；所述的亚砜类溶剂优选二甲基亚砜；
和/或，所述的还原剂为碱金属氢化物；所述的碱金属氢化物优选氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、二异丁基氢化铝、氰基硼氢化钠、硫代硼氢化钠和三仲丁基硼氢化锂中的一种或多种，更优选硼氢化锂、硼氢化钠和硼氢化钾中的一种或多种，进一步优选硼氢化锂；
和/或，所述的如式5所示化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为1:10-1:20g/ml，优选1:10-1:15g/ml；
和/或，所述的如式5所示化合物与所述的还原剂的摩尔比为1:1-1:5，优选1:1-1:2；
和/或，所述的还原反应的温度为-5-30℃，优选20-30℃；
和/或，所述的还原反应的时间为1-3h。
5.如权利要求3或4所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的如式5所示化合物的制备方法包括以下步骤：溶剂中，在碱的存在下，将如式4所示化合物进行如下所示的水解反应，即可；
其中，r1、r2、r3和r4如权利要求1或2所述。
6.如权利要求5所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为c1-c4的醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂或亚砜类溶剂中的一种或多种，优选c1-c4的醇类溶剂；所述的c1-c4的醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，更优选乙醇；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯；所述的醚类溶剂优选乙醚和/或四氢呋喃；所述的酮类溶剂优选丙酮和/或2-丁酮；所述的腈类溶剂优选乙腈；所述的酰胺类溶剂优选n,n-二甲基甲酰胺；所述的亚砜类溶剂优选二甲基亚砜；
和/或，所述的碱为无机碱；所述的无机碱优选碱金属碳酸盐和/或碱金属氢氧化物，更优选碱金属氢氧化物；所述的碱金属碳酸盐优选k2co3和/或cs2co3；所述的碱金属氢氧化物优选lioh、naoh和koh中的一种或多种；
和/或，所述的如式4所示化合物与所述的溶剂的质量体积比为1:1-1:20g/ml，优选1:5-1:13g/ml；
和/或，所述的如式4所示化合物与所述的碱的摩尔比为1:1-1:5，优选1:1-1:3；
和/或，所述的水解反应的温度为-5℃-30℃，优选20℃-30℃；
和/或，所述的水解反应的时间为1-3h，优选2-3h。
7.如权利要求5或6所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的如式4所示化合物的制备方法包括以下步骤：保护气体氛围下，在酸和氧化剂的存在下，将如式3所示化合物进行如下所示的分子内环合反应，即可；
其中，r1、r2、r3和r4如权利要求1或2所述。
8.如权利要求7所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的如式3所示化合物的制备方法包括以下步骤：有机溶剂中，在金属催化剂的存在下，将如式2所示化合物与氢气进行如下所示的还原反应，即可；
其中，r1、r2、r3和r4如权利要求1或2所述。
9.如权利要求8所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为c1-c4的醇类溶剂、酯类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，优选酯类溶剂；所述的c1-c4的醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯；所述的醚类溶剂优选乙醚和/或四氢呋喃；
和/或，所述的金属催化剂为pd/c、pd(oh)2、raney镍、pt/c和pto2中的一种或多种，优选pd/c；
和/或，所述的如式2化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为1:1-10:1g/ml，优选1:1-8:1g/ml，进一步优选1:1-5:1g/ml；
和/或，所述的如式2化合物与所述的金属催化剂的质量比为10:1-100:1，进一步优选20:1-100:1；
和/或，所述的氢气的压力为14.5-72.5psi，优选15-50psi；
和/或，所述的还原反应的温度为20-50℃，优选15-30℃；
和/或，所述的还原反应的时间为0.5-8h，优选0.5-5h；
和/或，所述的还原反应优选在酸的存在下进行，所述的酸为有机酸和/或无机酸；所述的有机酸优选甲酸和/或乙酸；所述的无机酸优选盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种；所述的如式2所示化合物与所述的酸的摩尔比优选1:1-1:2，更优选1:1-1:1.5。
10.如权利要求8或9所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的如式2所示化合物的制备方法包括以下步骤：保护气体氛围下，有机溶剂中，在碱、催化剂的存在下，将如式1所示化合物与如式a所示化合物进行如下所示的偶联反应，即可；所述的催化剂包括配体和钯类化合物；
其中，r1、r2、r3和r4如权利要求1或2所述。
11.如权利要求10所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的保护气体为氮气和/或氩气；
和/或，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、醚类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种，优选芳烃类溶剂；所述的芳烃类溶剂优选甲苯和/或二甲苯，更优选甲苯；所述的腈类溶剂优选乙腈；所述的酰胺类溶剂优选n,n-二甲基甲酰胺和/或n,n-二甲基乙酰胺；所述的亚砜类溶剂优选二甲基亚砜；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃和/或1,4-二氧六环；所述的酮类溶剂优选n-甲基吡咯烷酮；
和/或，所述的碱为有机碱和/或无机碱；所述的有机碱优选吡啶、哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、碱金属醇盐和
和/或，所述的配体为膦配体；所述的膦配体为单齿膦配体、双齿膦配体和多齿膦配体中的一种或多种，优选单齿膦配体；所述的单齿膦配体优选三苯基膦、三(2-甲苯基)膦、三(3-甲苯基)膦、三对甲苯基膦、三(4-氟苯基)膦、三(2-甲氧基苯基)膦、三(4-甲氧苯基)膦和2-(二叔丁基膦)联苯中的一种或多种，更优选三苯基膦和/或三(2-甲苯基)膦；所述的多齿膦配体优选
和/或，所述的钯类化合物为零价钯和/或二价钯；所述的零价钯优选pd2(dba)3；所述的二价钯优选pd(oac)2、pdcl2、pd(tfa)2和pd(mecn)2cl2中的一种或多种；
和/或，所述的钯类化合物和所述的配体分开加入、所述的钯类化合物和所述的配体形成络合物加入、或者、所述的钯类化合物和所述的配体先形成络合物，再和所述的配体分开加入；所述的配体独立地为膦配体；所述的络合物优选零价钯与配体形成的络合物和/或二价钯与配体形成的络合物；所述的零价钯与配体形成的络合物优选pd(pph3)4；所述的二价钯与配体形成的络合物优选pd(pph3)2cl2和/或pd(dppf)cl2；
和/或，所述的如式1所示化合物与所述的如式a所示化合物的摩尔比为1:1-1:3，优选1:1-1:2；
和/或，所述的如式1所示化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为1:1-1:10g/ml，优选1:1-1:5g/ml；
和/或，所述的如式1所示化合物与所述的碱的摩尔比为1:1-1:5，优选1:1-1:3，进一步优选1:1-1:2；
和/或，所述的如式1所示化合物与所述的配体的摩尔比为1:1-10:1，优选1.25:1-10:1，进一步优选2:1-10:1；
和/或，所述的如式2所示化合物的制备方法中，所述的如式1所示化合物与所述的钯类化合物的摩尔比为10:1-1000:1，优选100:1-1000:1，进一步优选100:1-500:1；
和/或，所述的偶联反应的温度为90-110℃；
和/或，所述的偶联反应的时间为8-20h，优选8-12h。
12.一种如式7或式8所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：将如式7a或8a所示化合物和酸进行如下所示的中和反应，即可；其中，x1为r构型的手性拆分剂；x2为s构型的手性拆分剂；所述的如式7a或式8a所示化合物的制备方法如权利要求1-11中任一项所述；
其中，r1、r2、r3和r4如权利要求1或2所述。
13.一种如式i所示化合物的制备方法，其为方法一或方法二：
方法一包括以下步骤：有机溶剂中，在酸和硅烷类化合物的存在下，将如式b13所示化合物进行如下所示的还原胺化反应，即可；
方法二包括以下步骤：有机溶剂中，在碱的存在下，将如式c13所示化合物进行如下所示的成醚反应，即可；
其中，r1、r2、r3和r4如权利要求1或2所述。
14.如权利要求13所述的如式i所示化合物的制备方法，其特征在于，方法一中，所述的有机溶剂为c1-c4醇类溶剂、芳烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，优选醚类溶剂；所述的c1-c4醇类溶剂优选甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种；所述的芳烃类溶剂优选甲苯和/或二甲苯；所述的醚类溶剂优选乙醚、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种，更优选四氢呋喃；
和/或，方法一中，所述的酸为无机酸和/或有机酸；所述的无机酸优选盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种；所述的有机酸优选甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种，更优选三氟乙酸；
和/或，方法一中，所述的硅烷类化合物为苯硅烷、二乙基硅烷、三乙基硅烷、三氯硅烷和二乙氧基甲基硅烷中的一种或多种，优选苯硅烷、二乙基硅烷和三乙基硅烷中的一种或多种，进一步优选苯硅烷；
和/或，方法一中，所述的如式b13所示化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为1:1-1:20g/ml，优选1:1-1:15g/ml；
和/或，方法一中，所述的如式b13所示化合物与所述的酸的质量体积比为1:1-1:5g/ml，优选1:1-1:3g/ml；
和/或，方法一中，所述的如式b13所示化合物与所述的硅烷类化合物的摩尔比为1:1-1:10，优选1:1-1:5；
和/或，方法一中，所述的还原胺化反应的温度为20-30℃；
和/或，方法一中，所述的还原胺化反应的时间为1-5h，优选1-3h；
和/或，方法二中，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、醚类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种，优选酰胺类溶剂和/或亚砜类溶剂；所述的芳烃类溶剂优选甲苯和/或二甲苯，更优选甲苯；所述的腈类溶剂优选乙腈；所述的酰胺类溶剂优选n,n-二甲基甲酰胺和/或n,n-二甲基乙酰胺；所述的亚砜类溶剂优选二甲基亚砜；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种；所述的酮类溶剂优选n-甲基吡咯烷酮；
和/或，方法二中，所述的碱为有机碱和/或无机碱；所述的有机碱优选吡啶、哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、碱金属醇盐和
和/或，方法二中，所述的如式c13所示化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为1:1-1:30g/ml，优选1:1-1:20g/ml；
和/或，方法二中，所述的如式c13所示化合物与所述的碱的摩尔比为1:1-1:5，优选1:1-1:3，进一步优选1:1-1:2；
和/或，方法二中，所述的成醚反应的温度为50-100℃，优选90-100℃；
和/或，方法二中，所述的成醚反应的时间为1-20h，优选1-15h。
15.如权利要求13或14所述的如式i所示化合物的制备方法，其特征在于，
所述的如式b13所示化合物的制备方法包括以下步骤：溶剂中，在还原剂的存在下，将如式b12所示化合物进行如下所示的还原反应，即可；
或者，所述的如式c13所示化合物的制备方法包括以下步骤：有机溶剂中，在还原剂的存在下，将如式c12所示化合物进行如下所示的还原反应，即可；
其中，r1、r2、r3和r4如权利要求1或2所述。
16.如权利要求15所述的如式i所示化合物的制备方法，其特征在于，
所述的如式b13所示化合物的制备方法中，所述的如式b12所示化合物的制备方法包括以下步骤：有机溶剂中，在氧化剂的存在下，将如式b11所示化合物进行如下所示的氧化反应，即可；
或者，所述的如式c13所示化合物的制备方法中，所述的如式c12所示化合物的制备方法包括以下步骤：有机溶剂中，在酸和硅烷类化合物的存在下，将如式c11化合物和如式c10所示化合物进行如下所示的还原胺化反应，即可；
其中，r1、r2、r3和r4如权利要求1或2所述。
17.如权利要求16所述的如式i所示化合物的制备方法，其特征在于，
所述的如式b12所示化合物的制备方法中，所述的如式b11所示化合物的制备方法为方法a、方法b、方法c和方法d中的任意一种，
所述的方法a包括以下步骤：有机溶剂中，在还原剂的存在下，将如式b10所示化合物进行如下所示的还原反应，即可；
所述的方法b包括以下步骤：
(b1)将所述的如式b10所示化合物与卤化剂进行如下所示的酰化反应，得酰氯；
(b2)将步骤(b1)中得到的酰氯与还原剂进行如下所示的还原反应，即可；
所述的方法c包括以下步骤：
(c1)将所述的如式b10所示化合物与醇进行如下所示的酯化反应，得酯；
(c2)将步骤(c1)中得到的酯与还原剂进行如下所示的还原反应，即可；
所述的方法d包括以下步骤：
(d1)在活化剂和碱的存在下，将所述的如式b10所示化合物进行如下所示的反应，得酸酐；
(d2)将步骤(d1)中得到的酸酐与还原剂进行如下所示的还原反应，即可；
或者，所述的如式c12所示化合物的制备方法中，所述的如式c11所示化合物的制备方法包括以下步骤：有机溶剂中，在氧化剂的存在下，将如式c9所示化合物进行如下所示的氧化反应，即可；
其中，r1、r2、r3和r4如权利要求1或2所述；
r5和r6独立地为c1-c4的烷基。
18.如权利要求17所述的如式i所示化合物的制备方法，其特征在于，
所述的如式b11所示化合物的制备方法中，所述的如式b10所示化合物的制备方法包括以下步骤：有机溶剂中，在碱的存在下，将如式7所示化合物与如式b9所示化合物进行如下所示的成醚反应，即可；
或者，所述的如式c11所示化合物的制备方法中，所述的如式c9所示化合物的制备方法进一步包括以下步骤：有机溶剂中，在碱的存在下，将如式8所示化合物与甲基化试剂进行如下所示的甲基化反应，即可；
其中，r1、r2、r3和r4如权利要求1或2所述。
19.如权利要求18所述的如式i所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的如式7或式8所示化合物的制备方法如权利要求12所述。
20.一种如式i-1所示化合物的制备方法，其合成路线为以下路线1～路线4中的任意一条：
路线1
路线2
路线3
路线4
其中，如式i-1所示化合物的制备方法如权利要求15-19中任一项所述。
21.一种如式7-1或式8-1所示化合物的制备方法，
其中，所述的如式7-1所示化合物的合成路线如下所示：
所述的如式8-1所示化合物的合成路线如下所示：
其中，如式7-1或式8-1所示化合物的制备方法如权利要求12所述。
22.如下式所示的化合物：
其中，r1、r2、r3、r4、x1和x2如权利要求1或2所述。
23.如权利要求22所述的化合物，其特征在于，其为以下任一化合物：
