本发明属于医药合成技术领域，尤其涉及一种反苯环丙胺中间体的合成方法。
背景技术：
反苯环丙胺中间体是合成替卡格雷过程中极其重要的中间体，替卡格雷作为当前具有选择性的小分子抗凝血药，其能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体(purinoceptor2,p2)亚型p2y12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。
然而，现有技术中针对反苯环丙胺中间体的制备研究较少，都需要使用到昂贵的手性噁唑硼烷以及有毒的硼烷二甲基硫醚化合物等，并且操作步骤过于繁琐、产率较低，造成原料浪费大。
技术实现要素：
本发明实施例提供一种反苯环丙胺中间体的合成方法，旨在解决现有技术中反苯环丙胺中间体的制备研究都需要使用到昂贵的手性噁唑硼烷以及有毒的硼烷二甲基硫醚化合物等，并且操作步骤过于繁琐、产率较低，造成原料浪费大的问题。
本发明实施例是这样实现的，一种反苯环丙胺中间体的合成方法，包括：
将取代芳香酮或多取代芳香酮在亚硝酸钠、碘化钠以及反应溶剂的作用下发生取代反应，合成化合物i；
将化合物i在金属前体、配体以及催化剂的作用下进行铜氢催化反应，生成化合物ii，反应如下：
将化合物ii在diad以及三苯基膦的作用下，生成化合物iii，反应如下：
将化合物iii在锌粉或铁粉的作用下，生成反苯环丙胺中间体，反应如下：
其中，上述r1、r2均选自f、cl、br、i、ch3、h、ch3o、ph、c(ch3)3中的一种；上述r3选自cl、br中的一种。
本发明实施例提供的反苯环丙胺中间体的合成方法，工艺步骤简单，不仅改进了合成路线，且所用原料安全且成本低廉，在反应成本大大降低的同时，产率和选择性都极高，在合成手性醇过程中无需使用昂贵的手性噁唑硼烷，有毒的硼烷二甲基硫醚化合物，只需成本低廉的金属前体与配体，并且以小当量催化剂完成催化，可以达到99％的产率与95.5％ee值，具有原子经济性高，环境友好的特点，具有极高的工业化价值，满足市场的需求。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
在本发明实施例中，反苯环丙胺中间体的合成方法，包括：
将取代芳香酮或多取代芳香酮在亚硝酸钠、碘化钠以及反应溶剂的作用下发生取代反应，合成化合物i；
将化合物i在金属前体、配体以及催化剂的作用下进行铜氢催化反应，生成化合物ii，反应如下：
将化合物ii在diad以及三苯基膦的作用下，生成化合物iii，反应如下：
将化合物iii在锌粉或铁粉的作用下，生成反苯环丙胺中间体，反应如下：
其中，上述r1、r2均选自f、cl、br、i、ch3、h、ch3o、ph、c(ch3)3中的一种；上述r3选自cl、br中的一种。
在本发明实施例中，化合物i可以为1-芳基-3-硝基-丙-1-酮；对应化合物ii可以为(1r)-1-芳基-3-硝基-丙-1-醇；对应化合物iii可以为(1s,2r)-2-芳基-1-硝基环丙烷。
在本发明实施例中，上述取代芳香酮或多取代芳香酮的合成方法为：
将苯基化合物与酰卤化合物进行傅克酰基化反应，合成取代芳香酮或多取代芳香酮，反应如下：
其中，上述r1、r2均选自f、cl、br、i、ch3、h、ch3o、ph、c(ch3)3中的一种；上述r3选自cl、br中的一种；具体地，底物苯基化合物可选自苯、氟苯、氯苯、溴苯、碘苯、甲苯、甲氧基苯、叔丁基苯、苯基苯中的一种，取代位为对位。另外，经本发明实施例实验证明，甲苯反应后得到
另外，上述傅克酰基化反应不怕氧，可以在空气中反应，但该反应怕水，需保持实验环境干燥，温度范围为0℃到45℃，当以1，2-二氟苯为例，经本发明实验表明，反应温度优选为38℃，室温或45℃也可以，反应时间控制在1h到30h内，当反应时间达到24h以上时，即可以保证获得较好的产率。
另外，上述将苯基化合物与酰卤化合物进行傅克酰基化反应，合成取代芳香酮或多取代芳香酮的步骤具体可以为：将苯基化合物，三氯化铝溶于二氯甲烷，室温下缓慢滴加酰氯，继续进行搅拌反应，tlc监测。
其中，上述二氯甲烷为最常用溶剂，也可以用二硫化碳；当底物为苯和甲苯时，还可以直接用底物做溶剂。
其中，除酰氯外，还可以使用相对应的酸酐代替酰氯，也可以使用酰溴代替酰氯，以酰氯为优选。同时，位于脂肪链上的氯原子可以用溴原子代替如
在本发明实施例中，上述将取代芳香酮或多取代芳香酮在亚硝酸钠、碘化钠以及反应溶剂的作用下发生取代反应，合成化合物i的步骤中，所用反应溶剂为丙酮、乙醇、乙腈中的一种；碘化钠用1mol％到5mol％都可以，优选2mol％，经本发明实验表明：碘化钠在该步中起到非常重要的作用，若不加碘化钠进行催化，反应效率大大降低且存在反应不完全，生成副产物的情况。
另外，该取代反应不怕氧，反应温度优选为室温到50℃，一般室温较好。反应时间优选为20h到36h，当反应时间大于24h时，即可得到很好的产率，因此可以在超过20h后用tlc监测。
另外，产物(化合物i)遇到偏碱性的环境时就会掉硝基，需注意避开碱性环境。
在本发明实施例中，上述将化合物i在金属前体、配体以及催化剂的作用下进行铜氢催化反应，生成化合物ii的步骤中，金属前体为一水合醋酸铜或者无水醋酸铜；其中，醋酸铜当量为3mol％到5mol％，至少3mol％的当量，否则活性会大大降低，且经本发明实验证明，当采用金属前体为一水合醋酸铜时，所得产物ee值较高，当用无水醋酸铜代替金属前体时，其ee值会降低约2％；另外，所用配体为segphos或者binap，当采用配体为segphos时，所得产物ee值较高，当用binap代替配体时，催化速率不变，但其ee值会降低约4％。配体的当量也会对反应有影响，当segphos的当量为1mol％时，24个小时就能反应完，达到3mol％时，在4个小时内就能反应完，从节约成本考虑，0.3mol％，36h即可。
另外，所述铜氢催化反应中催化剂为phsih3、pmhs以及ph2sih2中的一种，phsih3只加一个当量即可，若使用pmhs时，pmhs应加4个当量以上(8个当量最好)，且金属前体与配体至少都要3mol％，且只能在室温下反应，反应在24h到36h，ee值也会比原来的体系降低约7％。使用ph2sih2应加两个当量以上，且在0℃进行，ee值约降低3％，产率约降低20％。但总的来说，优选苯硅烷(phsih3)。
在本发明实施例中，铜氢催化反应中化合物i与催化剂的摩尔用量比为30～400：1，其中，从经济与催化效率共同考虑的结果看300：1较好，毕竟催化剂越浓越好，但低于300：1将不能保证完全催化反应。
另外，上述将化合物i在金属前体、配体以及催化剂的作用下进行铜氢催化反应，生成化合物ii的步骤具体可以为：在无水无氧下，向金属配体中加入配体以及化合物i、甲苯，室温下搅拌络合处理；将反应体系放入-20℃到-25℃低温槽中，保持无水无氧环境，先后加入催化剂和硝基苯丙酮，tlc监测。加入氟化铵甲醇溶液，使用一根粗硅胶柱，过滤(用乙酸乙酯冲，虑掉渣滓便可)，旋干有机相，过柱子(pe：ea＝10：1)，磷钼酸监测。
其中，甲苯可以用四氢呋喃和二氯甲烷代替，使用四氢呋喃时，ee值会降低约4％，产率会降低约20％。用二氯甲烷代替时，ee值会降低约15％，产率会降低约40％。总的来说，优选甲苯。
其中，氟化铵甲醇溶液可以用氟化铵水溶液代替，但处理方式为先过滤，后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥，旋干有机相，过柱子(pe：ea＝10：1)，磷钼酸监测。
在本发明实施例中，上述将化合物ii在diad以及三苯基膦的作用下，生成化合物iii的步骤中，温度可以控制在0℃到40℃，优选10℃较好。
在本发明实施例中，上述将化合物iii在锌粉或铁粉的作用下，生成反苯环丙胺中间体的步骤具体可以为：将化合物iii(21mmol，4.2g)溶解于乙醇(40～60ml)中与2m盐酸(40～60ml)混合，保持恒温为0℃～5℃，随后缓慢加入锌粉(120mmol，7.8g，分3次加，间隔10～15min)。把温度缓慢升至室温，反应2～3h。反应结束后，用硅藻土过滤，乙醇为淋洗剂。将滤液合并后减压旋干大部分乙醇，加入氢氧化钠溶液调节ph为弱碱性。加入二氯甲烷溶液(40～60ml)搅拌15～20min，用硅藻土过滤一次，用二氯甲烷冲洗。将滤液中的水相分离并用二氯甲烷萃取两次，合并有机相。先后使用2m的盐酸溶液洗涤(，随后加入2m的氢氧化钠溶液使水相ph至弱碱性。分离有机相并干燥，旋干，称重。
上述步骤还包括：将所得产品融入乙醇中，加入扁桃酸(25～40ml)溶液(以所得反苯环丙胺的1.1～1.2当量取扁桃酸)，搅拌1～2h。将固体滤出，抽干，即所得产品。
其中，除乙醇外可以用甲醇，异丙醇代替或者其中混合物备选，优选乙醇。
其中，反应温度可以选择0℃到室温，优选0℃。
其中，反应中盐酸可以用硫酸，醋酸，三氟乙酸备选，优选盐酸。
其中，除锌粉外，可以用铁粉或者混合物作为备选，优选锌粉。
其中，除扁桃酸外，可以用酒石酸代替，同时还包括一系列扁桃酸的衍生物。同时盐酸，硫酸，醋酸等都可以作为该反应的备用酸。
以下通过具体实施例对本发明的反苯环丙胺中间体的合成方法的技术效果做进一步的说明。
实施例1：氯带二氟苯丙酮的制备
将二氟苯(4.56g，40mmol)，三氯化铝(5.65g，42.4mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，室温下缓慢滴加酰氯(5.33g，42mmol)，室温下搅拌0.5h后，升温至38℃，反应30个小时，tlc监测。后处理：将反应体系置于冰浴中冷却，然后将反应物倒入冰冻水中淬灭。使用二氯甲烷萃取两次(50mlx3)，(或者直接旋干二氯甲烷，改用乙酸乙酯(50mlx3)萃取)，合并有机相，加入20ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，合并有机相。无水硫酸钠干燥，旋干。过硅胶柱(pe：ea＝15：1)。
表征数据：1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.88–7.69(m,2h),7.38–7.19(m,1h),3.91(t,2h),3.42(t,2h)。
实施例2：化合物i的制备
将氯带二氟苯丙酮(3.07g，15mmol)，亚硝酸钠(2.07g，30mmol)，碘化钠(45mg，0.3mmol)先后加入20ml的丙酮中。室温搅拌24h，tlc监测。后处理：旋干丙酮，加入100ml的水，用乙酸乙酯萃取(50mlx3)，合并有机相，加入50ml的饱和食盐水，分出有机相后加无水硫酸钠干燥，旋干，过硅胶柱(pe；ea＝10：1到5：1)，绝对不能使用氧化铝来过柱子，所得产率为98％。
表征数据：1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.89–7.70(m,2h),7.38–7.19(m,1h),4.83(t,2h),3.62(t,2h)。
实施例3：化合物ii的制备
取一250ml的schlenk(希莱克)瓶并称取一水合醋酸铜(185.68mg，0.94mmol)，并在无水无氧下(手套箱操作)加入segphos(56.73mg，0.093mmol，ton＝300，cas：244261-66-3)。无水无氧条件下加入120ml的干燥甲苯，室温下搅拌络合30min。将反应体系放入-20℃到-25℃低温槽中，保持无水无氧环境,先后加入苯硅烷(3.2g，29.6mmol)和硝基苯丙酮(6g，27.9mmol)。-20℃反应36h(tlc监测)。后处理：加入200ml饱和氟化铵甲醇溶液，使用一根粗硅胶柱(铺上5cm厚的硅胶，做一个大型塞)，过滤(用乙酸乙酯冲，虑掉渣滓便可)，旋干有机相(*)，过柱子(pe：ea＝10：1)，磷钼酸监测，所得产率为99％。
表征数据：1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.30–7.10(m,2h),7.09–7.05(m,1h),4.82(dd,1h),4.62(dt,1h),4.46(dt,1h),2.49(s,1h),2.44–2.35(m,2h),2.33–2.24(m,1h)。
实施例4：化合物iii的制备
取一100ml的schlenk瓶并称取三苯基膦(27mmol，7.08g)，抽换气三次。加入50ml甲苯与手性醇(25mmol，5.34g)，降温到10℃，滴加diad(偶氮二甲酸二异丙酯)(4.70g)，保持温度在5到10摄氏度，反应4h。tlc监测。后处理：加入2m(50ml)的盐酸，使用硅藻土过滤掉固体残渣，并用甲苯(50ml)冲洗。合并滤液，分离水相。再次加入2m(40ml到50ml)的盐酸，并用硅藻土过滤，甲苯冲洗，滤掉水相。重复操作三次后，将有机相合并，用饱和氯化钠溶液(约100ml)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，旋干。过硅胶柱(pe：ea＝50：1)，所得产率为83％。
表征数据：1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.15–7.11(m,1h)，6.98–6.79(m,2h),4.37(m,1h),3.10(m,1h),2.24(m,1h),1.63(m,2h)。
实施例4：反苯环丙胺中间体的制备
将底物(21mmol，4.2g)溶解与乙醇(40ml到60ml)中与2m盐酸(40ml到60ml)混合，保持恒温为0℃到5℃，随后缓慢加入锌粉(120mmol，7.8g，分3次加，间隔10min)。把温度缓慢升至室温，反应2h到3h。反应结束后，用硅藻土过滤，乙醇(25mlx2)为淋洗剂。将滤液合并后减压旋干大部分乙醇，加入氢氧化钠溶液调节ph为弱碱性(ph为11左右)。加入二氯甲烷溶液50ml，搅拌20min，用硅藻土过滤一次，用二氯甲烷(25mlx2)冲洗。将滤液中的水相分离并用二氯甲烷(25mlx2)萃取两次，合并有机相。先后使用2m的盐酸溶液洗涤(25mlx2)，随后加入2m的氢氧化钠溶液使水相ph至弱碱性(ph为11)。分离有机相并干燥，旋干，称重。
另外，由于市场上销售的替格瑞洛前体都是替格瑞洛与扁桃酸的成盐，故将实施例4所得产品融入乙醇中，加入扁桃酸乙醇(30ml)溶液(以所得反苯环丙胺的1.2当量取扁桃酸)，搅拌1h到2h。将固体滤出，抽干，即所得产品。
表征数据：1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.02–6.83(m,3h),2.47(m,1h),1.80(m,1h),1.73(s,2h),1.05(m,1h)，0.91(m,1h)。
综上，本发明实施例提供的反苯环丙胺中间体的合成方法，工艺步骤简单，不仅改进了合成路线，且所用原料安全且成本低廉，在反应成本大大降低的同时，产率和选择性都极高，在合成手性醇过程中无需使用昂贵的手性噁唑硼烷，有毒的硼烷二甲基硫醚化合物，只需成本低廉的金属前体与配体，并且以小当量催化剂完成催化，可以达到99％的产率与95.5％ee值；同时，在前一步合成催化底物的过程，也不需使用高沸点的dmf作溶剂，而改为使用低沸点的丙酮作为溶剂，同时本发明发现在以丙酮作为溶剂的情况下也不再需要添加间苯三酚，在本发明优化的条件下，反应成本大大降低且达到的非常优异的产率(95％以上)，远远优异于现有技术中仅72％的产率，具有原子经济性高，环境友好的特点，具有极高的工业化价值，满足市场的需求。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
1.一种反苯环丙胺中间体的合成方法，其特征在于，包括：
将取代芳香酮或多取代芳香酮在亚硝酸钠、碘化钠以及反应溶剂的作用下发生取代反应，合成化合物i；
将化合物i在金属前体、配体以及催化剂的作用下进行铜氢催化反应，生成化合物ii，反应如下：
将化合物ii在diad以及三苯基膦的作用下，生成化合物iii，反应如下：
将化合物iii在锌粉或铁粉的作用下，生成反苯环丙胺中间体，反应如下：
其中，上述r1、r2均选自f、cl、br、i、ch3、h、ch3o、ph、c(ch3)3中的一种；上述r3选自cl、br中的一种。
2.如权利要求1所述的反苯环丙胺中间体的合成方法，其特征在于，所述取代芳香酮或多取代芳香酮的合成方法为：
将苯基化合物与酰卤化合物进行傅克酰基化反应，合成取代芳香酮或多取代芳香酮，反应如下：
其中，上述r1、r2均选自f、cl、br、i、ch3、h、ch3o、ph以及c(ch3)3中的一种；上述r3选自cl、br中的一种。
3.如权利要求1所述的反苯环丙胺中间体的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为丙酮、乙醇、乙腈中的一种。
4.如权利要求1所述的反苯环丙胺中间体的合成方法，其特征在于，所述将取代芳香酮或多取代芳香酮在亚硝酸钠、碘化钠以及反应溶剂的作用下发生取代反应，合成化合物i的步骤中，反应温度为25℃～50℃，反应时间为20h～36h。
5.如权利要求1所述的反苯环丙胺中间体的合成方法，其特征在于，所述铜氢催化反应中金属前体为一水合醋酸铜或者无水醋酸铜。
6.如权利要求1所述的反苯环丙胺中间体的合成方法，其特征在于，所述铜氢催化反应中所用配体为segphos或者binap。
7.如权利要求1所述的反苯环丙胺化合物的合成方法，其特征在于，所述铜氢催化反应中催化剂为phsih3、pmhs、ph2sih2中的一种。
8.如权利要求1所述的反苯环丙胺中间体的合成方法，其特征在于，所述铜氢催化反应中化合物i与催化剂的摩尔用量比为30～400：1。
9.如权利要求1所述的反苯环丙胺中间体的合成方法，其特征在于，所述将化合物i在金属前体、配体以及催化剂的作用下进行铜氢催化反应，生成化合物ii的步骤中，反应温度为-25℃～0℃。
10.如权利要求1所述的反苯环丙胺中间体的合成方法，其特征在于，所述将化合物ii在diad以及三苯基膦的作用下，生成化合物iii的步骤中，反应温度为0℃～40℃。
技术总结