本申请涉及葡甲胺生产的领域，尤其是涉及一种葡甲胺生产工艺。
背景技术：
：葡甲胺，又称葡萄糖甲胺或1-去氧-1-甲胺山梨醇，用于造影剂药物泛影葡胺、胆影葡胺的配置，也用作其他药物的辅料或者中间体。相关技术中，是将葡萄糖在无水乙醇中先与甲胺缩合成息夫氏盐，以氢气为氢源，雷氏镍为催化剂合成葡甲胺，催化氢化制得。其反应较慢，生产效率低。技术实现要素：为了提高葡甲胺生产效率，本申请提供一种葡甲胺生产工艺。本申请提供的一种葡甲胺生产工艺，采用如下的技术方案：一种葡甲胺生产工艺，包括以下步骤：s1：一甲胺在无水乙醇中与葡萄糖进行缩合，得到息夫氏盐；s2：息夫氏盐中加入催化剂、无水乙醇，通入氢气反应得氢化物，结晶得固体氢化物，然后分离出固体氢化物中的催化剂得到葡甲胺粗品，对葡甲胺粗品提纯；催化剂为骨架镍，骨架镍的制备步骤为：将液碱搅拌升温到40-47℃后逐渐加入铝镍铬铑合金粉，自然升温至85-100℃，在该温度保持2.5-3小时后，放冷至55-65℃，停止搅拌，用水反复洗涤至ph为7，再以无水乙醇洗涤至料液中乙醇的含量≥95％出料。通过采用上述技术方案，铝镍铬铑合金粉在碱液中，铝被溶解，得到铬和铑修饰的镍骨架，该镍骨架对息夫氏盐氢化的的催化效率更高，有利于提高葡甲胺生产效率和转化率。可选的，所述铝镍铬铑合金中，按重量份数计，铝32-58%，镍38-48%，铬2-7%，铑6-10%，铝镍铬铑合金为80-100目。通过采用上述技术方案，该比例下，碱液与铝镍铬铑合金中的铝反应后，得到一定含量的铬和铑修饰的镍骨架，该镍骨架对息夫氏盐氢化的的催化效率更高，有利于提高葡甲胺生产效率。可选的，所述液碱为23-28wt%的氢氧化钠，铝镍铬铑合金与碱液的质量比为1：（4.5-5.5）。可选的，步骤s1中，将一甲胺气体在25-45℃条件下溶于无水乙醇中，制得一甲胺无水乙醇液，然后边搅拌边投入葡萄糖，投毕升温，控制温度45-50℃使葡萄糖溶解，得到息夫氏盐。通过采用上述技术方案，一甲胺首先溶于无水乙醇溶液，然后使非气态的葡萄糖与溶于无水乙醇的一甲胺反应，通过搅拌使得葡萄糖能够在乙醇溶液中分散均匀，一甲胺能够均匀分布于无水乙醇中，从而使得葡萄糖与一甲胺能够更加均匀的接触，反应较为快速，且一甲胺先溶于乙醇，反应过程中不需控制气体的进入，反应过程便于控制。可选的，步骤s1中，一甲胺气体保持0.05-0.3mpa的压力通入无水乙醇中。通过采用上述技术方案，该压力下，无水乙醇能够对一甲胺维持吸收，一甲胺被吸收的速率控制较为稳定，不会太快，一甲胺溶于污水乙醇后相对较为均匀稳定，无水乙醇能够稳定吸收一甲胺且有较快的吸收速度;同时该通入氢气的压力相对较低，对设备的要求较低，反应较为平和，安全性高。可选的，步骤s1中，葡萄糖、无水乙醇、一甲胺的重量比为1：（3-3.5）：（0.3-0.4）。通过采用上述技术方案，在该比例下，一甲胺过量，得到息夫氏盐的反应速率较快，有较高的生产效率，且葡萄糖能够充分反应。可选的，步骤s2中，将息夫氏盐、催化剂、无水乙醇投入反应容器，赶除空气，搅拌升温，温度至43-47℃时开始通氢，控制温度在45-80℃，通氢压力在0.3-0.34mpa，至不再吸氢，赶除釜内余氢，结晶得氢化物。通过采用上述技术方案，在该通氢压力和温度下，息夫氏盐与氢气之间有较快的反应速率。可选的，步骤s2中，氢化物溶于水后，静置70-80h后，将液体取出并加入乙二胺四乙酸二钠，加热50-60℃，保温0.75-1小时，减压浓缩，真空度0.06-0.08mpa，至其为粘稠胶状物时，加入甲醇，进行充分搅拌，1-5℃冷却结晶，甩滤洗涤，得葡甲胺粗品。通过采用上述技术方案，氢化物溶于水后，由于催化剂为固体，取出液体时，催化剂同时被分离，完成了催化剂的分离，之后对催化剂进行回收；乙二胺四乙酸二钠与镍离子等杂质金属离子络合，降低了镍离子对葡甲胺的影响，使得葡甲胺更加稳定。可选的，赶除空气采用以下步骤：通入氮气，使氮气分别以0.08-0.12、0.12-0.17、0.18-0.22mpa赶除釜内空气，赶毕，通入氢气分别以0.08-0.12、0.12-0.17、0.18-0.22mpa赶除釜内氮气。通过采用上述技术方案，先用氮气赶除空气，再用氢气赶除氮气，使得空气被赶除的更加干净，提高了空气的赶除效果，使得氢化过程进行更加顺利。可选的，步骤s2中，息夫氏盐、催化剂、氢气、无水乙醇、水的质量比为1：（0.007-0.013）：（0.07-0.08）：（0.01-0.03）：（0.5-0.6）：（0.001-0.003）。通过采用上述技术方案，在原料该比例下，息夫氏盐有更快的氢化速率，且葡甲胺有较高的产率，产率能够达到87-97%。综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：采用铬和铑修饰的镍骨架，对息夫氏盐氢化的的催化效率更高，提高了葡甲胺生产效率；并通过对反应中个原料配比和条件的设置，进一步提高了葡甲胺生产效率，并有利于提高转化率。具体实施方式结合以下内容对本申请作进一步详细说明。葡萄糖，药用级，厂家为西安天正药用辅料有限公司；一甲胺（ch3nh2），厂家为郑州星岛化工科技有限公司；无水乙醇，药用级，型号yf--841，品牌康源，购自余姚市甬发贸易有限公司；乙二胺四乙酸二钠，药用级，厂家为陕西正一药用辅料有限公司；甲醇，药用级，购自河南汇能树脂有限公司。制备例1骨架镍的制备步骤为：铝镍铬铑合金中，按重量份数计，铝39%，镍48%，铬7%，铑6%，铝镍铬铑合金为80-100目。铝镍铬铑合金的制备步骤为，将铝在800℃熔融，在2500℃温度下将铑、镍、铬熔融，然后将熔融的铑、镍、铬加入到熔融的铝中，搅拌均匀，冷却，然后采用喷雾法对合金熔融、喷雾、急冷得到铝镍铬铑合金。将23wt%氢氧化钠溶液搅拌并升温到47℃后逐渐加入铝镍铬铑合金粉，铝镍铬铑合金与碱液的质量比为1：4.5，自然升温至100℃，在该温度保持2.5小时后，放冷至65℃，停止搅拌，用水反复洗涤至ph为7，再以无水乙醇洗涤至料液中乙醇的含量为95％出料。制备例2与制备例1的不同之处在于：铝镍铬铑合金中，按重量份数计，铝50%，镍40%，铬3%，铑7%。将25wt%氢氧化钠溶液搅拌并升温到43℃后逐渐加入铝镍铬铑合金粉，铝镍铬铑合金与碱液的质量比为1：5，自然升温至90℃，在该温度保持2.6小时后，放冷至60℃，停止搅拌，用水反复洗涤至ph为7，再以无水乙醇洗涤至料液中乙醇的含量为96％出料。制备例3与制备例1的不同之处在于：与制备例1的不同之处在于：铝镍铬铑合金中，按重量份数计，铝52%，镍38%，铬2%，铑8%。将28wt%氢氧化钠溶液搅拌并升温到40℃后逐渐加入铝镍铬铑合金粉，铝镍铬铑合金与碱液的质量比为1：5.5，自然升温至85℃，在该温度保持3小时后，放冷至55℃，停止搅拌，用水反复洗涤至ph为7，再以无水乙醇洗涤至料液中乙醇的含量为98％出料。实施例1一种葡甲胺生产工艺，包括以下步骤：s1：将一甲胺气体在25℃、且保持0.3mpa的压力通入无水乙醇中，制得一甲胺无水乙醇液，然后边搅拌边投入葡萄糖110kg，葡萄糖、无水乙醇、一甲胺的重量比为1：3：0.4，投毕升温，控制温度45℃使葡萄糖溶解，得到息夫氏盐；s2：息夫氏盐中加入催化剂（催化剂为制备例1得到的骨架镍）、无水乙醇，赶除空气，搅拌升温，温度至47℃时开始通入氢气，控制温度在80℃，通氢压力在0.3mpa，至不再吸氢，赶除釜内余氢，结晶得固体氢化物，然后加水融化氢化物，静置80h后，加入乙二胺四乙酸二钠，加热50℃，保温1小时后，用砂棒抽滤液体，然后对液体在0.06mpa真空度条件下减压浓缩至液体为为粘稠胶状物时，加入甲醇搅拌，在7℃条件下冷却结晶、甩滤洗涤得到葡甲胺粗品，对葡甲胺粗品提纯。该步骤中，息夫氏盐、催化剂、氢气、无水乙醇、水的质量比为1：0.007：0.08：0.01：0.6，固体氢化物与乙二胺四乙酸二钠、甲醇的质量比为1：0.0033：0.36。赶除空气采用以下步骤：通入氮气，使氮气分别以0.12、0.12、0.22mpa赶除釜内空气，赶毕，通入氢气分别以0.08、0.17、0.18mpa赶除釜内氮气。实施例2一种葡甲胺生产工艺，包括以下步骤：s1：将一甲胺气体在40℃、且保持0.25mpa的压力通入无水乙醇中，制得一甲胺无水乙醇液，然后边搅拌边投入葡萄糖110kg，葡萄糖、无水乙醇、一甲胺的重量比为1：3.27：0.38，投毕升温，控制温度47℃使葡萄糖溶解，得到息夫氏盐；s2：息夫氏盐中加入催化剂（催化剂为制备例1得到的骨架镍）、无水乙醇，赶除空气，搅拌升温，温度至45℃时开始通入氢气，控制温度在55℃，通氢压力在0.32mpa，至不再吸氢，赶除釜内余氢，结晶得固体氢化物，然后加水融化氢化物，静置73h后，加入乙二胺四乙酸二钠，加热55℃，保温0.85小时后，用砂棒抽滤液体，然后对液体在0.07mpa真空度条件下减压浓缩至液体为为粘稠胶状物时，加入甲醇搅拌，在4℃条件下冷却结晶、甩滤洗涤得到葡甲胺粗品，对葡甲胺粗品提纯。该步骤中，息夫氏盐、催化剂、氢气、无水乙醇、水质量比为1：0.01：0.08：0.02：0.58，固体氢化物与乙二胺四乙酸二钠、甲醇的质量比为1：0.004：0.33。赶除空气采用以下步骤：通入氮气，使氮气分别以0.1、0.15、0.2mpa赶除釜内空气，赶毕，通入氢气分别以0.1、0.15、0.2mpa赶除釜内氮气。实施例3一种葡甲胺生产工艺，包括以下步骤：s1：将一甲胺气体在45℃、且保持0.05mpa的压力通入无水乙醇中，制得一甲胺无水乙醇液，然后边搅拌边投入葡萄糖110kg，葡萄糖、无水乙醇、一甲胺的重量比为1：3.5：0.3，投毕升温，控制温度50℃使葡萄糖溶解，得到息夫氏盐；s2：息夫氏盐中加入催化剂（催化剂为制备例1得到的骨架镍）、无水乙醇，赶除空气，搅拌升温，温度至43℃时开始通入氢气，控制温度在45℃，通氢压力在0.34mpa，至不再吸氢，赶除釜内余氢，结晶得固体氢化物，然后加水融化氢化物，静置70h后，加入乙二胺四乙酸二钠，加热60℃，保温0.75小时后，用砂棒抽滤液体，然后对液体在0.08mpa真空度条件下减压浓缩至液体为为粘稠胶状物时，加入甲醇搅拌，在2℃条件下冷却结晶、甩滤洗涤得到葡甲胺粗品，对葡甲胺粗品提纯。该步骤中，息夫氏盐、催化剂、氢气、无水乙醇、水的质量比为1：0.013：0.07：0.03：0.5，固体氢化物与乙二胺四乙酸二钠、甲醇的质量比为1：0.0033：0.36。赶除空气采用以下步骤：通入氮气，使氮气分别以0.08、0.17、0.18mpa赶除釜内空气，赶毕，通入氢气分别以0.12、0.12、0.22mpa赶除釜内氮气。实施例4与实施例2的不同之处在于：催化剂为制备例2制得的骨架镍。实施例5与实施例2的不同之处在于：催化剂为制备例3制得的骨架镍。实施例6与实施例4的不同之处在于：步骤s2中，温度至47℃时开始通入氢气，控制温度在80℃，通氢压力在0.3mpa，至不再吸氢，赶除釜内余氢，结晶得固体氢化物。实施例7与实施例4的不同之处在于：步骤s2中，温度至43℃时开始通入氢气，控制温度在45℃，通氢压力在0.34mpa，至不再吸氢，赶除釜内余氢，结晶得固体氢化物。对比例1与实施例4的不同之处在于：骨架镍的具体制备步骤为：将铝镍铬铑合金粉替换为等重量分数的铝镍合金，铝镍合金中铝53wt%、镍47wt%。性能检测该反应原理为：对实施例1-7以及对比例1最后得到的葡甲胺的物质的量进行检测，计算并记录产率，产率=葡甲胺物质的量/葡萄糖物质的量*100%；并对息夫氏盐中加入催化剂、无水乙醇、并开始通入氢气后，直到该氢化步骤反应完毕（即不再吸收氢气为止），即得到固体氢化物之间的时间进行记录，计算以及记录其与对比例1的时间的比值，若比值小于1，则反应速率/生产效率优于对比例1，且比值越小，生产效率越高，若比值大于1，则反应速率/生产效率低于对比例1。检测结果见表1。表1性能检测结果产率/%比值实施例189.70.74实施例293.50.62实施例392.00.77实施例494.40.56实施例592.30.60实施例691.80.66实施例790.90.70对比例178.21根据表1可以看出，实施例1-7的比值均小于1，实施例1-7的生产效率均高于对比例1，所以本申请的工艺条件更优，能否达到更大的生产效率。且从产率来看，本申请达到了89.7-94.4%，说明通过对生产工艺过程中，各个条件等的创造性的设置，大大提高了葡甲胺的产率。实施例1-3中，实施例2的产率最高、且生产效率最高，所以实施例2的生产工艺更优。实施例2、4-5中，实施例4的产率最高、且生产效率最高，所以制备例2的催化剂的催化效率更高。实施例4、6-7中，实施例4的产率和生产效率优于实施例6-7，所以实施例4的氢化条件更优。以上均为本申请的较佳实施例，并非依此限制本申请的保护范围，故：凡依本申请的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本申请的保护范围之内。当前第1页1 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技术特征：1.一种葡甲胺生产工艺，其特征在于：包括以下步骤：
s1：一甲胺在无水乙醇中与葡萄糖进行缩合，得到息夫氏盐；
s2：息夫氏盐中加入催化剂、无水乙醇，通入氢气反应得氢化物，结晶得固体氢化物，然后分离出固体氢化物中的催化剂得到葡甲胺粗品，对葡甲胺粗品提纯；
催化剂为骨架镍，骨架镍的制备步骤为：将液碱搅拌升温到40-47℃后逐渐加入铝镍铬铑合金粉，自然升温至85-100℃，在该温度保持2.5-3小时后，放冷至55-65℃，停止搅拌，用水反复洗涤至ph为7，再以无水乙醇洗涤至料液中乙醇的含量≥95％出料。
2.根据权利要求1所述的一种葡甲胺生产工艺，其特征在于：所述铝镍铬铑合金中，按重量份数计，铝32-58%，镍38-48%，铬2-7%，铑6-10%，铝镍铬铑合金为80-100目。
3.根据权利要求1所述的一种葡甲胺生产工艺，其特征在于：所述液碱为23-28wt%的氢氧化钠，铝镍铬铑合金与碱液的质量比为1：（4.5-5.5）。
4.根据权利要求1所述的一种葡甲胺生产工艺，其特征在于：步骤s1中，将一甲胺气体在25-45℃条件下溶于无水乙醇中，制得一甲胺无水乙醇液，然后边搅拌边投入葡萄糖，投毕升温，控制温度45-50℃使葡萄糖溶解，得到息夫氏盐。
5.根据权利要求4所述的一种葡甲胺生产工艺，其特征在于：步骤s1中，一甲胺气体保持0.05-0.3mpa的压力通入无水乙醇中。
6.根据权利要求4所述的一种葡甲胺生产工艺，其特征在于：步骤s1中，葡萄糖、无水乙醇、一甲胺的重量比为1：（3-3.5）：（0.3-0.4）。
7.根据权利要求1所述的一种葡甲胺生产工艺，其特征在于：步骤s2中，将息夫氏盐、催化剂、无水乙醇投入反应容器，赶除空气，搅拌升温，温度至43-47℃时开始通氢，控制温度在45-80℃，通氢压力在0.3-0.34mpa，至不再吸氢，赶除釜内余氢，结晶得氢化物。
8.根据权利要求7所述的一种葡甲胺生产工艺，其特征在于：步骤s2中，氢化物溶于水后，静置70-80h后，将液体取出并加入乙二胺四乙酸二钠，加热50-60℃，保温0.75-1小时，减压浓缩，真空度0.06-0.08mpa，至其为粘稠胶状物时，加入甲醇，进行充分搅拌，1-5℃冷却结晶，甩滤洗涤，得葡甲胺粗品。
9.根据权利要求7所述的一种葡甲胺生产工艺，其特征在于：所述赶除空气采用以下步骤：通入氮气，使氮气分别以0.08-0.12、0.12-0.17、0.18-0.22mpa赶除釜内空气，赶毕，通入氢气分别以0.08-0.12、0.12-0.17、0.18-0.22mpa赶除釜内氮气。
10.根据权利要求7所述的一种葡甲胺生产工艺，其特征在于：步骤s2中，息夫氏盐、催化剂、氢气、无水乙醇、水的质量比为1：（0.007-0.013）：（0.07-0.08）：（0.01-0.03）：（0.5-0.6）：（0.001-0.003）。
技术总结本申请涉及一种葡甲胺生产工艺，其包括以下步骤：S1：一甲胺在无水乙醇中与葡萄糖进行缩合，得到息夫氏盐；S2：息夫氏盐中加入催化剂、无水乙醇，通入氢气反应得氢化物，结晶得固体氢化物，然后加水融化氢化物并加入乙二胺四乙酸二钠，减压浓缩、甩滤得到葡甲胺粗品，对葡甲胺粗品提纯；催化剂为骨架镍，骨架镍的制备步骤为：将液碱搅拌升温到40‑47℃后逐渐加入铝镍铬铑合金粉，自然升温至85‑100℃，在该温度保持2.5‑3小时后，放冷至55‑65℃，停止搅拌，用水和无水乙醇洗涤。本申请具有提高葡甲胺生产效率的效果。
技术研发人员：卿文彬;张征彬;李琳;周秋火;柏挺;华吉涛
受保护的技术使用者：弘健制药(上海)有限公司
技术研发日：2020.12.12
技术公布日：2021.03.12
