本发明涉及一种硫酸沙丁胺醇杂质d的制备方法，属于化合物的制备技术领域。
背景技术：
硫酸沙丁胺醇(salbutamolsulfate)，化学名为1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁胺基)乙醇硫酸盐，分子式为c13h23no7s，分子量为337.39。硫酸沙丁胺醇是由英国葛兰素公司(gsk)开发的强效速效选择性β-受体激动剂，商品名为ventolin，于1968年首次上市，1988年在我国注册。它的作用机制是通过选择性激动β2受体，使支气管平滑肌舒张。适应症包括：哮喘性支气管炎，支气管哮喘和肺气肿患者的支气管痉挛等呼吸道疾病。该药物品种至今仍发挥不可替代的作用，近几年来在世界药品市场的销售额均名列20位之前。硫酸沙丁胺醇的剂型有片剂、胶囊剂、气雾剂及注射剂等。
本领域中也已知，硫酸沙丁胺醇任何有效成分(api)中的杂质可能来自于api本身的降解和制造过程，包括化学合成。工艺杂质包括未反应的原材料、原材料中所含的杂质及其化学衍生物、合成副产物和降解产物。
欧洲药典8.0版硫酸沙丁胺醇质量标准中有14项杂质外，还存在其他杂质，对硫酸沙丁胺醇其他杂质研究及杂质含量控制也尤为重要。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种产品收率高且产品纯度高的硫酸沙丁胺醇杂质d的制备方法。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种硫酸沙丁胺醇杂质d的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
将沙丁醇胺、三乙胺和dmf混合，搅拌下降温至0℃-10℃，加入叔丁基二甲基氯硅烷(tbscl)，升温至室温反应，反应过夜，向反应液中加入水、乙酸乙酯，充分搅拌，静置分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干得到物化合物a；
向化合物a、乙醇中加入对甲苯磺酸吡啶盐酸盐，升温至55℃-65℃(优选为60℃)反应过夜，反应35h-45h(优选为40h)后，浓缩反应液，加入水和乙酸乙酯充分搅拌后静置分层，乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，水洗，干燥后浓缩，浓缩液中加入石油醚和乙酸乙酯搅拌，得到化合物b；
将化合物b、乙酸钠和二氯甲烷(dcm)混合，冰浴降温至0-10℃，加入氯铬酸吡啶盐(pcc)，冰浴下搅拌反应过夜，向反应液中加入硅胶，搅拌，过滤，滤液浓缩后，得到化合物c；
向化合物c、四氢呋喃中，加入硫酸的四氢呋喃溶液，室温搅拌反应3h-5h，调节ph至7.5-8.5(优选为8)，加入氯化钠使水相饱和，二氯甲烷提取，干燥有机层，过滤干燥，浓缩，调节ph至5.5-6，过滤，干燥得到硫酸沙丁胺醇杂质d。
在本发明的一具体实施方式中，制备化合物a时，沙丁醇胺、三乙胺、dmf、叔丁基二甲基氯硅烷、水、乙酸乙酯的混合比例为1g：2g-2.2g：8ml-8.2ml：3g-3.2g：8ml-8.2ml：4ml-4.1ml。
在本发明的一具体实施方式中，制备化合物b时，化合物a、乙醇、对甲苯磺酸吡啶盐酸盐的混合比例为1g：4ml-4.2ml：0.85g-0.88g。静置分层时，化合物a、水和乙酸乙酯的混合比例为1g:1.6ml-1.7ml:1.6g-1.7g。浓缩液中加入石油醚和乙酸乙酯搅拌时，化合物a、石油醚和乙酸乙酯的混合比例为1g:1.6ml-1.7ml:0.016ml-0.017ml。
在本发明的一具体实施方式中，制备化合物c时，化合物b、乙酸钠和dcm、pcc的混合比例为1g:0.19g-0.20g:8ml-8.1ml:0.4g-0.6g。化合物b与硅胶的质量比为1:0.65-0.75。
在本发明的一具体实施方式中，制备硫酸沙丁胺醇杂质d时，以碳酸氢钠水溶液调节ph至8；以硫酸二氯甲烷溶液调节ph至5.5-6。制备硫酸沙丁胺醇杂质d时，硫酸的四氢呋喃溶液的质量浓度为30％-40％。其中，化合物c、四氢呋喃、硫酸的四氢呋喃溶液的混合比为1g:0.4g-0.5g:1.2ml-1.3ml。
本发明的硫酸沙丁胺醇杂质d的制备方法制备得到的硫酸沙丁胺醇杂质d的产品纯度高，产率高。
附图说明
图1为本发明实施例1的硫酸沙丁胺醇杂质d的制备方法合成机理示意图。
图2为本发明实施例1的硫酸沙丁胺醇杂质d的hnmr谱图。
图3为本发明实施例1的硫酸沙丁胺醇杂质d的质谱图。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供了一种硫酸沙丁胺醇杂质d的制备方法，如图1所示，包括以下步骤。
沙丁醇胺18559-94-9(987g，4.12mol1eq)，三乙胺(2086.6g，20.62mol5eq)和dmf(8l)投入到20l反应瓶中，搅拌下降温至5℃，缓慢加入tbscl(3108g，20.62mol5eq)，保持内温5℃，加毕自然升温至室温反应，反应过夜。次日，tlc(pe：ea＝3:1)检测原料反应完全。向反应液中加入8l水、4l乙酸乙酯，充分搅拌，静置分液，水相用乙酸乙酯萃取2次(4l×2次)，合并有机相，干燥，旋干得3400g黄色油状物-化合物a(有dmf残留)，直接投入下一步反应。
将化合物a(2400g，4.12mol1.0eq)，乙醇(10l)加入到20l反应瓶中搅拌下加入对甲苯磺酸吡啶盐酸盐(2070g，8.25mol2.0eq)，体系升温至60℃反应过夜。反应约40h后，tlc显示原料几乎反应完全，进行后处理。浓缩反应液，加入4l水和4l乙酸乙酯充分搅拌后静置分层，水相用2l乙酸乙酯萃取一次，tlc显示水相中无产物残留。合并有机相，水洗3次(5l×3次)，干燥后浓缩，浓缩液中加入4l石油醚和40ml乙酸乙酯搅拌，析出白色固体产物，过滤收集，干燥后得约1930g化合物b。
将化合物b(1485g，2.33mol1eq)，乙酸钠(287g，3.5mol1.5eq)和dcm(12l)加入到反应瓶中，冰浴降温至5℃，加入pcc(754g，3.5mol1.5eq)，冰浴下搅拌反应。冰箱中冷冻过夜。次日向反应液中加入约1kg硅胶，搅拌，过滤，滤液浓缩后，柱层析得到800g化合物c。
将800g的化合物c、四氢呋喃加入反应瓶中，加入硫酸(2.0eq)的四氢呋喃溶液，室温搅拌反应，tlc检测原料反应完全，用碳酸氢钠水溶液调节ph至8左右，加入氯化钠使水相饱和，二氯甲烷提取三次，干燥有机层，过滤干燥，浓缩，用硫酸二氯甲烷溶液调节ph至6，过滤，干燥得到350g硫酸沙丁胺醇杂质d。
本实施例的硫酸沙丁胺醇杂质d的hnmr谱图如图2所示，本实施例的硫酸沙丁胺醇杂质d的质谱图如图3所示。由图2和图3可以看出，本实施例确实得到了硫酸沙丁胺醇杂质d。
对比例1
本对比例提供了一种硫酸沙丁胺醇杂质d的制备方法，包括以下步骤。
沙丁醇胺18559-94-9(987g，4.12mol1eq)，三乙胺(2086.6g，20.62mol5eq)和dmf(8l)投入到20l反应瓶中，搅拌下降温至20℃，缓慢加入tbscl(3108g，20.62mol5eq)，保持内温15℃，加毕自然升温至室温反应，反应过夜。次日，tlc(pe：ea＝3:1)检测原料反应完全。向反应液中加入8l水、4l乙酸乙酯，充分搅拌，静置分液，水相用乙酸乙酯萃取2次(4l×2次)，合并有机相，干燥，旋干得黄色油状物-化合物a(有dmf残留)，直接投入下一步反应。
将化合物a(2400g，4.12mol1.0eq)，乙醇(10l)加入到20l反应瓶中搅拌下加入对甲苯磺酸吡啶盐酸盐(2070g，8.25mol2.0eq)，体系升温至30℃反应过夜。反应约20h后，tlc显示原料几乎反应完全，进行后处理。浓缩反应液，加入4l水和4l乙酸乙酯充分搅拌后静置分层，水相用2l乙酸乙酯萃取一次，tlc显示水相中无产物残留。合并有机相，水洗3次(5l×3次)，干燥后浓缩，浓缩液中加入4l石油醚和40ml乙酸乙酯搅拌，析出白色固体产物，过滤收集，干燥后得约化合物b。
将化合物b(1485g，2.33mol1eq)，乙酸钠(287g，3.5mol1.5eq)和dcm(12l)加入到反应瓶中，冰浴降温至15℃，加入pcc(754g，3.5mol1.5eq)，冰浴下搅拌反应。冰箱中冷冻过夜。次日向反应液中加入约1kg硅胶，搅拌，过滤，滤液浓缩后，柱层析得到化合物c。
将800g的化合物c、四氢呋喃加入反应瓶中，加入硫酸(2.0eq)的四氢呋喃溶液，室温搅拌反应，tlc检测原料反应完全，用碳酸氢钠水溶液调节ph至10左右，加入氯化钠使水相饱和，二氯甲烷提取三次，干燥有机层，过滤干燥，浓缩，用硫酸二氯甲烷溶液调节ph至2，过滤，干燥得到硫酸沙丁胺醇杂质d(产率为78％)。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
1.一种硫酸沙丁胺醇杂质d的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
将沙丁醇胺、三乙胺和dmf混合，搅拌下降温至0℃-10℃，加入叔丁基二甲基氯硅烷，升温至室温反应，反应过夜，向反应液中加入水、乙酸乙酯，充分搅拌，静置分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干得到物化合物a；
向所述化合物a、乙醇中加入对甲苯磺酸吡啶盐酸盐，升温至55℃-65℃反应过夜，反应35h-45h后，浓缩反应液，加入水和乙酸乙酯充分搅拌后静置分层，乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，水洗，干燥后浓缩，浓缩液中加入石油醚和乙酸乙酯搅拌，得到化合物b；
将所述化合物b、乙酸钠和二氯甲烷混合，冰浴降温至0-10℃，加入氯铬酸吡啶盐，冰浴下搅拌反应过夜，向反应液中加入硅胶，搅拌，过滤，滤液浓缩后，得到化合物c；
向所述化合物c、四氢呋喃中，加入硫酸的四氢呋喃溶液，室温搅拌反应3h-5h，调节ph至7.5-8.5加入氯化钠使水相饱和，二氯甲烷提取，干燥有机层，过滤干燥，浓缩，调节ph至5.5-6，过滤，干燥得到硫酸沙丁胺醇杂质d。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备化合物a时，沙丁醇胺、三乙胺、dmf、叔丁基二甲基氯硅烷、水、乙酸乙酯的混合比为1g：2g-2.2g：8ml-8.2ml：3g-3.2g：8ml-8.2ml：4ml-4.1ml。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备化合物b时，化合物a、乙醇、对甲苯磺酸吡啶盐酸盐的混合比为1g：4ml-4.2ml：0.85g-0.88g。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备化合物b，静置分层时，化合物a、水和乙酸乙酯的混合比为1g:1.6ml-1.7ml:1.6g-1.7g。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备化合物b，浓缩液中加入石油醚和乙酸乙酯搅拌时，化合物a、石油醚和乙酸乙酯的混合比为1g:1.6ml-1.7ml:0.016ml-0.017ml。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备化合物c时，化合物b、乙酸钠和dcm、pcc的混合比为1g:0.19g-0.20g:8ml-8.1ml:0.4g-0.6g。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备化合物c时，化合物b与硅胶的质量比为1:0.65-0.75。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备硫酸沙丁胺醇杂质d时，以碳酸氢钠水溶液调节ph至8；以硫酸二氯甲烷溶液调节ph至5.5-6。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备硫酸沙丁胺醇杂质d时，硫酸的四氢呋喃溶液的质量浓度为30％-40％。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其中，制备硫酸沙丁胺醇杂质d时，化合物c、四氢呋喃、硫酸的四氢呋喃溶液的混合比为1g:0.4g-0.5g:1.2ml-1.3ml。
技术总结