本发明属于药物晶型技术领域，具体涉及2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的晶型i和ii，两种晶型的制备方法，以及两种晶型的用途。
背景技术：
老年痴呆症，即阿尔茨海默氏症(ad)，是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，痴呆是其最突出的精神症状。由于该病的病因及发病机制尚未明了，目前仍缺乏特效的病因治疗方法，不过根据医药学家多年来的研究发现，有许多药物在改善老年痴呆患者的记忆能力、认知功能，以及延缓衰老等方面具有良好的作用。治疗老年痴呆药物的研发已引起世界各国医药界的高度重视，随着对于老年人神经生理、生化、药理等方面研究的不断深入，相关药物的开发研究也不断取得进展。
韩国neurotech公司开发了一种对治疗阿尔兹海默氏症、帕金森氏症等神经性疾病有较好疗效的化合物，中文名称为2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸，英文名称为2-hydroxy-5-[2-(4-(trifluoromethylphenyl)ethylamino)]benzoicacid，结构如下所示。
该公司的中国发明专利申请cn101874016a公开了该化合物及其制备技术，临床试验表明该化合物对阿尔兹海默氏症具有良好的抑制效果，但并未对其外观性状及微观形态进行描述。
技术实现要素：
发明要解决的问题
本发明提供了一种适合工业化生产，且制得的晶体颗粒大、结构完整、流动性好、利于制剂的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的晶型i和ii及其制备方法和医药用途。
用于解决问题的方案
本发明通过不同的工艺过程制备了一系列2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸产品，发现其固体呈现出两种较稳定的晶体形式，命名为晶型i和ii。
第一方面，本发明提供了2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的晶型i，其晶体学参数如下：
晶系：单斜晶系；
空间群：pc；
晶胞参数：
单胞分子数：z＝2。
此外，所述晶型i的x射线粉末衍射图(xrpd)在2θ值为16.1±0.2°、19.4±0.2°、22.9±0.2°、27.3±0.2°和28.4±0.2°处具有特征峰。
进一步地，所述晶型i的xrpd在2θ值为6.9±0.2°、13.6±0.2°、20.5±0.2°、21.9±0.2°、22.6±0.2°、25.1±0.2°、25.7±0.2°和34.3±0.2°的至少一处具有特征峰。
更进一步地，所述晶型i的xrpd在2θ值为12.9±0.2°、17.4±0.2°、29.0±0.2°、29.7±0.2°、31.4±0.2°、34.8±0.2°、36.0±0.2°、36.5±0.2°和39.1±0.2°的至少一处具有特征峰。
更进一步地，所述晶型i的xrpd如图1所示。
此外，所述晶型i的差式扫描量热分析图(dsc)在249～252℃处具有吸热峰。
进一步地，所述晶型i的dsc如图2所示。
此外，所述晶型i的形貌为无规则的块状，平均粒径为50μm。
第二方面，本发明提供了2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的晶型ii，其晶体学参数如下：
晶系：三斜晶系；
空间群：p1；
晶胞参数：
单胞分子数：z＝2。
此外，所述晶型ii的x射线粉末衍射图(xrpd)在2θ值为6.8±0.2°、13.5±0.2°、27.2±0.2°和28.3±0.2°处具有特征峰。
进一步地，所述晶型ii的xrpd在2θ值为16.0±0.2°、20.4±0.2°、22.4±0.2°和34.2±0.2°的至少一处具有特征峰。
更进一步地，所述晶型ii的xrpd在2θ值为19.3±0.2°、22.7±0.2°、23.1±0.2°、24.5±0.2°、25.0±0.2°和26.0±0.2°的至少一处具有特征峰。
更进一步地，所述晶型ii的xrpd如图5所示。
此外，所述晶型ii的差示扫描量热分析图(dsc)在247～250℃处具有吸热峰。
进一步地，所述晶型ii的dsc如图6所示。
此外，所述晶型ii的形貌为规则的棒状，平均粒径为18μm。
第三方面，本发明提供了上述晶型i的制备方法，其包括下列步骤：
将2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸粗品加入到良溶剂中，搅拌并加热，直至固体完全溶解，趁热过滤，对滤液进行慢速降温析晶、恒温挥发溶剂析晶、升温蒸发溶剂析晶或添加反溶剂析晶，得到晶型i。
进一步地，所述良溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和二甲基亚砜中的至少一种，优选乙醇和异丙醇中的至少一种。
进一步地，所述粗品与所述良溶剂的用量比为1g:5～300ml。
进一步地，所述加热的目标温度为50～80℃。
进一步地，所述慢速降温析晶的目标温度为0℃以下，降温速率为3℃/min以下。
进一步地，所述恒温挥发溶剂析晶的环境温度为10～30℃。
进一步地，所述升温蒸发溶剂析晶的目标温度为80℃以上。
进一步地，所述添加反溶剂析晶所使用的反溶剂选自水、乙腈、乙醚、丙酮、石油醚、正己烷和正庚烷中的至少一种，优选水和石油醚。
更进一步地，所述反溶剂与所述良溶剂的体积比为1～5:1，优选2:1。
第四方面，本发明提供了上述晶型ii的制备方法，其包括下列步骤：
将2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸粗品加入到良溶剂中，搅拌并加热，直至固体完全溶解，趁热过滤，对滤液进行快速降温析晶或冻干析晶，得到晶型ii。
进一步地，所述良溶剂选自甲醇、乙醇和四氢呋喃中的至少一种，优选甲醇和乙醇中的至少一种。
进一步地，所述粗品与所述良溶剂的用量比为1g:5～300ml。
进一步地，所述加热的目标温度为50～80℃。
进一步地，所述快速降温析晶的目标温度为0℃以下，降温速率为5/min以上。
第五方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述晶型i和/或晶型ii，以及至少一种药学上可接受的载体。
第六方面，本发明提供了上述晶型i和/或晶型ii在制备用于预防和/或治疗中枢神经系统退行性疾病的药物中的用途。
进一步地，所述中枢神经系统退行性疾病选自阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症中的至少一种，优选阿尔茨海默氏症。
发明的效果
本发明提供的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的两种晶型(晶型i和ii)及其制备方法的优点在于：1)工艺简单，成本低廉，收率高达90％以上；2)晶型i和ii的晶型纯度高、晶形完整、流动性好，便于制剂，并且具有优于原料的表观溶解度。
附图说明
图1为实施例1制备的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸晶型i的xrpd谱图，其中包括初始时以及三个月稳定性试验后的样品谱图。
图2为实施例1制备的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸晶型i的dsc谱图。
图3为实施例1制备的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸晶型i的sem照片。
图4为实施例1制备的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸晶型i的粒径分布图。
图5为实施例5制备的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸晶型ii的xrpd谱图，其中包括初始时以及三个月稳定性试验后的样品谱图。
图6为实施例5制备的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸晶型ii的dsc谱图。
图7为实施例5制备的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸晶型ii的sem照片。
图8为实施例5制备的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸晶型ii的粒径分布图。
图9为实施例1至实施例4制备的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸晶型i的xrpd叠加谱图。
图10为实施例5至实施例6制备的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸晶型ii的xrpd叠加谱图。
具体实施方式
首先，本发明提供了2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的两种晶型，即晶型i和晶型ii。
其次，本发明提供了上述两种晶型的制备方法。
再次，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述两种晶型中的至少一种。
最后，本发明提供了上述两种晶型中的至少一种的制药用途。
2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的晶型i和ii
本发明的晶型i和晶型ii可以采用x射线粉末衍射(xrpd)、差示扫描量热分析(dsc)、扫描电子显微镜(sem)等方法进行表征，并通过粉末多晶指标化获得晶系、空间群、晶胞参数、单胞分子数等参数结果。上述方法可以采用本领域常规操作中的参数设置，并且可以根据待测物质的具体理化性质酌情调整或变化。
x射线粉末衍射
在本发明中，x射线粉末衍射的实验条件如下所述：经x射线粉末衍射仪(辐射源cu-kα，
表1.本发明的晶型i和ii的xrpd数据
差示扫描量热分析
在本发明中，差示扫描量热分析的实验条件如下所述：精确称量3～10mg样品并封装在铝坩埚里，在氮气保护下以10℃/分钟的升温速率从30℃加热到300℃，并记录相关谱图。实施例1中的晶型i和实施例2中的晶型ii的dsc谱图分别如图2和图6所示，二者的升温熔融过程均比较明显，晶型i的熔点为251.89℃，晶型ii的熔点为248.77℃。
扫描电子显微镜
实施例1中的晶型i和实施例2中的晶型ii的sem照片分别如图3和图7所示。本发明晶型i的形貌大致呈现为无规则的块状，平均粒径在50μm左右，如图4所示。本发明晶型ii的形貌大致呈现为规则的棒状，平均粒径在18μm左右，如图8所示。
2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的晶型i和ii的制备方法
本发明的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸晶型i和晶型ii的制备方法通过对良溶剂和重结晶条件进行选择，最终确定以选自醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃和二甲基亚砜中的一种或多种的混合物为良溶剂，通过不同的析晶处理方法，得到相应的晶型i和ii产品。
本发明的晶型i可以通过下列制备方法制得：将2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸粗品加入到良溶剂(或称主溶剂)中，搅拌并加热，直至固体完全溶解，趁热过滤，对滤液进行慢速降温析晶、恒温挥发溶剂析晶、升温蒸发溶剂析晶或添加反溶剂析晶，得到晶型i。
在本发明的一项实施方案中，用于溶解2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸粗品的良溶剂既可以是一种溶剂，也可以是两种以上溶剂的任意比例的混合物，例如可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和二甲基亚砜中的至少一种。在本发明的一项优选实施方案中，用于溶解2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸粗品的良溶剂可以选自乙醇和异丙醇中的至少一种。
对于本发明的晶型i而言，可以通过多种析晶方式获得目标产品，例如慢速降温析晶、恒温挥发溶剂析晶、升温蒸发溶剂析晶、添加反溶剂析晶等。
在本发明的一项实施方案中，可以利用慢速降温析晶的方法制备晶型i。具体地，该慢速降温析晶的目标温度可以为0℃以下，即将粗品溶清滤液缓慢冷却至0℃或更低的温度，以便在较低的温度下形成过饱和溶液，进而实现析晶；另外，该慢速降温析晶的降温速率可以为3℃/min以下，即将粗品溶清滤液的温度以每分钟下降3℃或更慢的速率降至目标温度。
在本发明的另一项实施方案中，可以利用恒温挥发溶剂析晶的方法制备晶型i。具体地，该恒温挥发溶剂析晶的环境温度可以为10～30℃，即首先将粗品溶清滤液的温度降低至10～30℃的环境温度，然后在环境温度恒定的条件下，通过挥发溶剂形成过饱和溶液，进而实现析晶。
在本发明的另一项实施方案中，可以利用升温蒸发溶剂析晶的方法制备晶型i。具体地，该升温蒸发溶剂析晶的目标温度可以为80℃以上，即将粗品溶清滤液加热至80℃或更高的温度，通过蒸发溶剂形成过饱和溶液，进而实现析晶。在本发明的一项优选实施方案中，该升温蒸发溶剂析晶可以在一定真空度下进行，以便加快溶剂去除速率。
在本发明的另一项实施方案中，可以利用添加反溶剂析晶的方法制备晶型i。具体地，该反溶剂(或称次溶剂)既可以是一种溶剂，也可以是两种以上溶剂的任意比例的混合物，例如可以选自水、乙腈、乙醚、丙酮、石油醚、正己烷和正庚烷中的至少一种。在发明的一项优选实施方案中，可以控制反溶剂的用量，例如反溶剂与良溶剂的用量比(如体积比)可以为1～5:1。在发明的一项更优选实施方案中，反溶剂与良溶剂的用量比(如体积比)可以为2:1。
本发明的晶型ii可以通过下列制备方法制得：将2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸粗品加入到良溶剂中，搅拌并加热，直至固体完全溶解，趁热过滤，对滤液进行快速降温析晶或冻干析晶，得到晶型ii。
在本发明的一项实施方案中，用于溶解2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸粗品的良溶剂同样可以是一种溶剂，或者是两种以上溶剂的任意比例的混合物，例如可以选自甲醇、乙醇和四氢呋喃中的至少一种。在本发明的一项优选实施方案中，用于溶解2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸粗品的良溶剂可以选自甲醇和乙醇中的至少一种。
在本发明的一项实施方案中，可以控制用于溶解2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸粗品的良溶剂的用量，例如粗品与良溶剂的用量比可以为1g:5～300ml。
在本发明的一项实施方案中，可以对溶解2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸粗品的良溶剂进行加热处理，例如可以加热至50～80℃。
对于本发明的晶型ii而言，可以通过多种析晶方式获得目标产品，例如快速降温析晶、冻干析晶等。
在本发明的一项实施方案中，可以利用快速降温析晶的方法制备晶型ii。具体地，该快速降温析晶的目标温度可以为0℃以下；另外，该快速降温析晶的降温速率可以为5℃/min以上，即将粗品溶清滤液的温度以每分钟下降5℃或更快的速率降至目标温度。
在本发明的另一项实施方案中，可以利用冻干析晶的方法制备晶型ii。
进一步地，上述晶型i和晶型ii的制备方法可以任选地包括后处理步骤，例如过滤、干燥等。
药物组合物
本发明的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的晶型i和晶型ii可以存在于药物组合物中加以施用。术语“药物组合物”是指可以用作药物的组合物，其包含药物活性成分(api)(例如本发明的晶型i和晶型ii)以及可选的一种或多种药学上可接受载体。术语“药学上可接受的载体”是指与药物活性成分相容并且对受试者无害的药用辅料，包括(但不限于)稀释剂(或称填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增稠剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、防腐剂、抗氧化剂、ph调节剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂等。
在本发明的一项实施方案中，一种药物组合物可以包含本发明的晶型i。
在本发明的另一项实施方案中，一种药物组合物可以包含本发明的晶型ii。
在本发明的另一项实施方案中，一种药物组合物可以既包含本发明的晶型i，又包含本发明的晶型ii，并且两种晶型可以按照任意比例混合。
在本发明的一项优选实施方案中，上述药物组合物还包含至少一种药学上可接受的载体。
医药用途
无论是上述2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的晶型i或晶型ii，还是上述包含晶型i和/或晶型ii的药物组合物，都能够用于对抗中枢神经系统退行性疾病。因此，本发明还提供了上述晶型i和/或晶型ii在制备用于预防和/或治疗中枢神经系统退行性疾病的药物中的用途。
术语“中枢神经系统退行性疾病”是指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。这些疾病包括(但不限于)阿尔茨海默氏症(alzheimer’sdisease,ad)、帕金森氏症(parkinson’sdisease,pd)、亨廷顿氏症(huntington’sdisease,hd)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis,als)等。
在本发明的一项实施方案中，该中枢神经系统退行性疾病可以选自阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症中的至少一种。
在本发明的一项优选实施方案中，该中枢神经系统退行性疾病可以为阿尔茨海默氏症。
以下将结合具体实施例来说明本发明的技术方案。本领域一般技术人员可以理解的是，下列实施例仅是为了进一步详细叙述本发明，而并不限制本发明的范围。除非另有限定，下列实施例中使用的药品、试剂、材料、仪器等均可通过常规商业手段获得。
实施例1：本发明的晶型i的制备和理化鉴定。
步骤1：制备粗品溶清滤液
称取2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸粗品(100g)，置于1l烧瓶中，室温下加入乙醇(500ml)，搅拌下将体系升温至50℃，待溶清后，抽滤，除去杂质，得到粗品溶清滤液。
步骤2：缓慢降温析晶：
将上述溶清滤液以3℃/min的降温速率降至-5℃，这一过程伴随着白色沉淀物析出，于-5℃保持1h，直至不再有沉淀生成，抽滤，干燥，即得目标产品(收率为95.6％)。
经xrpd测试，其结果如图1所示，确定为晶型i。
晶型稳定性测试：将一定量样品于40℃、60％rh条件下放置三个月，测试其粉末衍射结果，如图1所示。由图1可知，长期放置后，样品的衍射特征峰与初始时一致，说明晶型稳定，未发生变化，晶型i具有长期稳定性。
经dsc测试，其熔融发生在249～252℃范围内，如图2所示。
取样，经sem观察，其照片如图3所示，表现为无规则的大颗粒块体。
经粒度仪测试颗粒粒径及分布，平均粒度在50μm左右，如图4所示。
实施例2：本发明的晶型i的制备和理化鉴定。
步骤1：制备粗品溶清滤液
称取2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸粗品(80g)，置于1l烧瓶中，室温下加入异丙醇(560ml)，搅拌下将体系升温至80℃，待溶清后，抽滤，除去杂质，得到粗品溶清滤液。
步骤2：恒温挥发溶剂析晶：
将上述溶清滤液的温度降至30℃的环境温度，并在此恒定温度下自然挥发溶剂，这一过程伴随着白色沉淀物析出，直至溶剂挥发至不再有沉淀生成，抽滤，干燥，即得目标产品(收率为93.8％)。
经xrpd测试，判定其为晶型i，如图9所示。
实施例3：本发明的晶型i的制备和理化鉴定。
步骤1：制备粗品溶清滤液
称取2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸粗品(100g)，置于1l烧瓶中，室温下加入异丙醇(800ml)，搅拌下将体系升温至60℃，待溶清后，抽滤，除去杂质，得到粗品溶清滤液。
步骤2：高温蒸发溶剂析晶：
将上述溶清滤液加热至90℃，在一定真空度下(-0.12mpa)挥发溶剂，这一过程伴随着白色沉淀物析出，直至溶剂挥发完全不再有沉淀生成，抽滤，干燥，即得目标产品(收率为98.1％)。
经xrpd测试，判定其为晶型i，如图9所示。
实施例4：本发明的晶型i的制备和理化鉴定。
步骤1：制备粗品溶清滤液
称取2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸粗品(50g)，置于1l烧瓶中，室温下加入乙醇(300ml)，搅拌下将体系升温至60℃，待溶清后，抽滤，除去杂质，得到粗品溶清滤液。
步骤2：添加反溶剂析晶：
将水(600ml)缓慢添加到上述溶清滤液中，这一过程伴随着白色沉淀物析出，抽滤，干燥，即得目标产品，(收率为94.2％)。
经xrpd测试，判定其为晶型i，如图9所示。
实施例5：本发明的晶型ii的制备和理化鉴定。
步骤1：制备粗品溶清滤液
称取2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸粗品(80g)，置于1l烧瓶中，室温下加入甲醇(400ml)，搅拌下将体系升温至60℃，待溶清后，抽滤，除去杂质，得到粗品溶清滤液。
步骤2：快速降温析晶：
将上述溶清滤液以8℃/min的降温速率降至0℃，这一过程伴随着白色沉淀物析出，于0℃保温，直至不再有沉淀生成，抽滤，干燥，即得目标产品(收率为92.7％)。
经xrpd测试，其结果如图5所示，确定为晶型ii。
晶型稳定性测试：将一定量样品于40℃、60％rh条件下放置三个月，测试其粉末衍射结果，如图5所示。由图5可知，长期放置后，样品的衍射特征峰与初始时基本一致，说明晶型比较稳定，晶型ii具有一定的长期稳定性。
经dsc测试，其熔融发生在247～250℃范围内，如图6所示。
取样，经sem观察，其照片如图7所示，表现为较规则的棒状颗粒体。
经粒度仪测试颗粒粒径及分布，平均粒度在18μm左右，如图8所示。
实施例6：本发明的晶型ii的制备和理化鉴定。
步骤1：制备粗品溶清滤液
称取2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸粗品(100g)，置于1l烧瓶中，室温下加入乙醇(600ml)，搅拌下将体系升温至50℃，待溶清后，抽滤，除去杂质，得到粗品溶清滤液。
步骤2：冷冻干燥析晶：
将上述溶清滤液于-40℃冷冻成固体，放入冷冻干燥机，真空干燥后取出，即得目标产物(收率为99.7％)。
经xrpd测试，判定其为晶型ii，如图10所示。
另外，利用hplc测试原料粗品以及实施例1和实施例5制得的晶型i和晶型ii的表观溶解度，结果表明本发明的晶型i和晶型ii显示出较高的表观溶解度，如表2所示。
表2.本发明的晶型i和ii与原料的表观溶解度比较结果
1.2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的晶型i，其晶体学参数如下：晶系：单斜晶系；空间群：pc；晶胞参数：
2.根据权利要求1所述的晶型i，其特征在于，其x射线粉末衍射图在2θ值为16.1±0.2°、19.4±0.2°、22.9±0.2°、27.3±0.2°和28.4±0.2°处具有特征峰，优选其x射线粉末衍射图在2θ值为6.9±0.2°、13.6±0.2°、20.5±0.2°、21.9±0.2°、22.6±0.2°、25.1±0.2°、25.7±0.2°和34.3±0.2°的至少一处具有特征峰，更优选其x射线粉末衍射图在2θ值为12.9±0.2°、17.4±0.2°、29.0±0.2°、29.7±0.2°、31.4±0.2°、34.8±0.2°、36.0±0.2°、36.5±0.2°和39.1±0.2°的至少一处具有特征峰，最优选其x射线粉末衍射图如图1所示。
3.根据权利要求1或2所述的晶型i，其特征在于，其差示扫描量热分析图在249～252℃处具有吸热峰，优选其差示扫描量热分析图如图2所示。
4.2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的晶型ii，其晶体学参数如下：晶系：三斜晶系；空间群：p1；晶胞参数：
5.根据权利要求4所述的晶型ii，其特征在于，其x射线粉末衍射图在2θ值为6.8±0.2°、13.5±0.2°、27.2±0.2°和28.3±0.2°处具有特征峰，优选其x射线粉末衍射图在2θ值为16.0±0.2°、20.4±0.2°、22.4±0.2°和34.2±0.2°的至少一处具有特征峰，更优选其x射线粉末衍射图在2θ值为19.3±0.2°、22.7±0.2°、23.1±0.2°、24.5±0.2°、25.0±0.2°和26.0±0.2°的至少一处具有特征峰，最优选其x射线粉末衍射图如图5所示。
6.根据权利要求4或5所述的晶型ii，其特征在于，其差示扫描量热分析图在247～250℃处具有吸热峰，优选其差示扫描量热分析图如图6所示。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的晶型i的制备方法，其包括下列步骤：
将2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸粗品加入到良溶剂中，搅拌并加热，直至固体完全溶解，趁热过滤，对滤液进行慢速降温析晶、恒温挥发溶剂析晶、升温蒸发溶剂析晶或添加反溶剂析晶，得到晶型i。
8.根据权利要求4至6中任一项所述的晶型ii的制备方法，其包括下列步骤：
将2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸粗品加入到良溶剂中，搅拌并加热，直至固体完全溶解，趁热过滤，对滤液进行快速降温析晶或冻干析晶，得到晶型ii。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至3中任一项所述的晶型i和/或根据权利要求4至6中任一项所述的晶型ii，以及至少一种药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的晶型i和/或根据权利要求4至6中任一项所述的晶型ii在制备用于预防和/或治疗中枢神经系统退行性疾病的药物中的用途。
技术总结