本发明涉及一种药物合成工艺，具体为一种维甲酸类衍生物am580的合成方法，属于医药卫生技术领域。
背景技术：
从体内代谢物中寻找先导化合物一直是科研人员完成新药开发的重要思路，从维生素a的发现至今的一百多年里，人们通过维生素a在人体内的代谢通路及作用受体等的研究发现了维甲酸(retinoicacid)以及维甲酸衍生物等一系列具有生物活性的先导化合物，许多被用于癌症以及皮肤病(如痤疮、银屑病等)的治疗。虽然天然的全反式维甲酸(all-transretinoicacid)具有良好的生物活性，但是由于其有效剂量距离中毒剂量比较近，治疗窗小，长期使用会产生耐受，且其具有的致畸、过敏等副作用的缺点等都限制了其在临床上的大范围使用。
自1986年kagechika等合成am580以来，由于其良好且广泛的生物活性，如治疗皮肤病，银屑病，调控免疫系统，抗癌活性以及能减低心脑血管疾病的风险等特点，am580受到科研人员的广泛关注。目前，较多科研人员都聚焦于am580的进一步修饰改造和活性评价相关方面的工作，关于am580具体的合成工艺路线却鲜有报道，故探索出一条高效可靠的am580合成路线对新药的研发及大规模生产都有着重大的意义。本文通过对现有合成路线的调研，在原有的合成工艺上进一步改进优化，为规模化生产提供参考。
am580，化学名称为4-[[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸(1)，其结构式为
文献(arch.pharm.chem.lifesci.2006,339,193-200.)以及专利ep,1541549、wo,2019/169270以1,2,3,4-四氢-1,1,4,4,6五甲基萘为原料(4)，经kmno4氧化、与二氯亚砜反应生成酰氯再与对氨基苯甲酸甲酯缩合后脱甲醇制得。该方法所用原料价格昂贵，增加了大规模生产的成本，不适用于工业生产。也有文献(chin.j.chem.2010,28,1951-1956.)报道以2,5-二甲基-2,5-己二醇(2)为原料，在酸性条件下与hcl反应生成2,5-二甲基-2,5-二氯己烷(3)，再与苯经傅克反应得到原料(4)后再重复上述步骤得到am580。此方法原料简单易得，但在傅克反应和氧化生成5,5,8,8-四甲基-5.6.7.8-四氢萘-2-羧酸(5)时其收率较低，且反应时间较长，工业化生产有待进一步优化。
技术实现要素：
本发明的目的就在于为了解决上述的问题，而提出一种维甲酸类衍生物am580的合成方法，避免了现有技术繁琐的后处理，以及使用较高成本的环合反应催化剂；简化了后处理方法，尤其优化了环合反应的催化体系，提高了反应收率，减少环境污染，同时节约了生产成本，更有利于工业化大规模生产。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：一种维甲酸类衍生物am580的合成方法，该方法包括以下步骤：
步骤一：氯代反应
将2,5-二甲基己烷-2,5-二醇在浓hcl中的溶液搅拌30min，后向体系里通入hcl气体反应3h，后搅拌至体系变成两相混合物，冷却至室温，过滤得浅粉红色固体，用水洗涤，在甲醇中重结晶后过滤得到中间体3，产物为白色固体；
步骤二：傅克反应
将2,5-二氯-2,5-二甲基己烷溶解在有机溶剂中，将alcl3加入到溶液中，所述2,5-二氯-2,5-二甲基己烷与alcl3的摩尔比为1:0.1-1:0.2，加热至100-120℃搅拌16h后用3mhcl淬灭反应，并用正己烷萃取，减压蒸馏除去溶剂得到产物为无色油状物中间体4；
步骤三：氧化反应
在反应容器中加入有机溶剂，水，和碱，再依次加入中间体4和kmno4，所述中间体4与碱和kmno4的摩尔比为1:1.5:3-1:2.5:5，后升温至90-110℃搅拌反应16h，用冰水浴将反应体系冷却至10℃，加入hcl，调节体系ph＝1，产物用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏后得到白色固体中间体5；
步骤四：酰胺化反应
在0℃将中间体5溶解在socl2中，所述socl2的体积量为10倍中间体5的质量，加入0.05-0.1mldmf，搅拌0.5h后真空除去socl2并将粗制酰氯溶解在有机溶剂中，加入4-氨基苯甲酸乙酯和dmap，所述dmap与4-氨基苯甲酸乙酯的摩尔比为1:10-1:12，搅拌下将混合物在60℃加热2h，后用有机溶剂萃取，有机层依次用hcl，饱和nahco3，饱和nacl洗涤，干燥，过滤，减压蒸馏后得白色固体中间体6；
步骤五：水解反应
将中间体6和koh溶于甲醇中，所述中间体6与koh的摩尔比为1:3-1:5，回流下搅拌15h，冷却至室温后减压蒸馏除去溶剂，加入下述有机溶剂和水，后用酸溶液调节ph呈酸性，分离有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体目标产物1即维甲酸类衍生物am580；
该维甲酸类衍生物am580具体合成路线如下：
优选的，步骤三中有机溶剂为甲苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷其中一种。
优选的，步骤三中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钾、碳酸钠其中一种。
优选的，步骤二中的反应温度为110℃。
优选的，步骤五中所述酸溶液为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸溶液中的任一种。
优选的，步骤五中有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的任一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明每步收率较高，后处理简单，反应条件较为温和，更加易于工业化生产。
2、本发明针对傅克反应以及氧化反应优化反应条件以及溶剂体系，更有利于工业化生产。
附图说明
为了便于本领域技术人员理解，下面结合附图对本发明作进一步的说明。
图1为本发明维甲酸类衍生物am580液相色谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：化合物3的合成
氯代反应
将2,5-二甲基己烷-2,5-二醇(2)(14.6g，0.10mol)在浓hcl中的溶液搅拌30min。后向体系里通入hcl气体反应3h。后搅拌至体系变成两相混合物，冷却至室温，过滤得浅粉红色固体，用水洗涤，在甲醇中重结晶后过滤得到化合物3，产物为白色固体(17.02g，93.1％)。
实施例2：化合物4的的制备
傅克反应
将2,5-二氯-2,5-二甲基己烷(3)(3g，0.016mol)溶解在在干燥得甲苯(80ml)中。将alcl3(0.22g，1.64mmol)加入到溶液中，加热至110℃搅拌16h后用3mhcl(10ml)淬灭反应，并用己烷(50ml×3)萃取，合并有机相后用饱和盐水洗涤，无水na2so4干燥，减压蒸馏除去溶剂得到产物为无色油状物(3.06g，92.6％)。
实施例3：化合物5的制备
氧化反应
在三颈圆底烧瓶(250ml)中加入氯苯(80ml)，h2o(20ml)和naoh(1.2g，29.6mmol)。依次添加化合物4(3.00g，14.8mmol)和kmno4(9.36g，59.2mmol)。于100℃加热搅拌反应16h，后冰水浴将反应体系冷却至10℃，加入hcl(6n，100ml)调节体系ph＝1，产物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，经na2so4干燥，过滤，减压蒸馏后得到白色固体5(2.17g，63.3％)。
实施例4：化合物6的制备方法
酰胺化反应
在0℃将化合物5(2.0g，8.6mmol)溶解在socl2(20ml)中。加入几滴dmf，搅拌0.5h后真空除去socl2并将粗制酰氯溶解在吡啶(50ml)中。加入4-氨基苯甲酸乙酯(1.5g，9.9mmol)和dmap(0.10mg，0.86mmol)，并在搅拌下将混合物在60℃加热2h。后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层依次用hcl(2mol/l)，饱和nahco3，饱和nacl洗涤，再用无水na2so4干燥，过滤，减压蒸馏后得白色固体(2.45g，78.0％)。
实施例5：化合物1的制备方法
水解反应
在圆底烧瓶中加入化合物6(1.0g，2.74mmol)，meoh(40ml)和koh(0.62g，11mmol)。将反应混合物在回流下搅拌15h，冷却至室温后减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯(30ml)和水(20ml)，后用hcl(6n)溶液调节ph呈酸性为止，然后分离有机相，依次用饱和食盐水洗涤，na2so4干燥，过滤并减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体(0.78g,81.2％)；
该维甲酸类衍生物am580具体合成路线如下：
测试例1
对实施例5所得的am580测定核磁共振氢谱碳谱如下：
1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.39(s,1h),7.95(d,j＝10.3hz,2h),7.91(d,j＝10.3hz,2h),7.88(d,j＝2.2hz,1h),7.70(dd,j＝9.6,2.2hz,1h),7.43(d,j＝9.6hz,1h),4.29(q,j＝7.0hz,2h),1.69(s,4h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),1.30(s,6h),1.27(s,6h)。
测试例2
对实施例5所得的am580测定液相数据如下：
液相纯度：96.7％。
注：色谱条件
色谱柱：watersxbridgec18反相色谱柱：50mm*4.6mm*3.5um；流动相：a：水(0.01mol/lnh4hco3)b：乙腈；洗脱梯度：b：0-1.6min，5％-95％，1.6-2.5min，95％；流速：2ml/min；柱温：40℃。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
1.一种维甲酸类衍生物am580的合成方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
步骤一：氯代反应
将2,5-二甲基己烷-2,5-二醇在浓hcl中的溶液搅拌30min，后向体系里通入hcl气体反应3h，后搅拌至体系变成两相混合物，冷却至室温，过滤得浅粉红色固体，用水洗涤，在甲醇中重结晶后过滤得到中间体3，产物为白色固体；
步骤二：傅克反应
将2,5-二氯-2,5-二甲基己烷溶解在有机溶剂中，将alcl3加入到溶液中，所述2,5-二氯-2,5-二甲基己烷与alcl3的摩尔比为1:0.1-1:0.2，加热至100-120℃搅拌16h后用3mhcl淬灭反应，并用正己烷萃取，减压蒸馏除去溶剂得到产物为无色油状物中间体4；
步骤三：氧化反应
在反应容器中加入有机溶剂，水，和碱，再依次加入中间体4和kmno4，所述中间体4与碱和kmno4的摩尔比为1:1.5:3-1:2.5:5，后升温至90-110℃搅拌反应16h，用冰水浴将反应体系冷却至10℃，加入hcl，调节体系ph＝1，产物用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏后得到白色固体中间体5；
步骤四：酰胺化反应
在0℃将中间体5溶解在socl2中，所述socl2的体积量为10倍中间体5的质量，加入0.05ml-0.1mldmf，搅拌0.5h后真空除去socl2并将粗制酰氯溶解在有机溶剂中，加入4-氨基苯甲酸乙酯和dmap，所述dmap与4-氨基苯甲酸乙酯的摩尔比为1:10-1:12，搅拌下将混合物在60℃加热2h，后用有机溶剂萃取，有机层依次用hcl，饱和nahco3，饱和nacl洗涤，干燥，过滤，减压蒸馏后得白色固体中间体6；
步骤五：水解反应
将中间体6和koh溶于甲醇中，所述中间体6与koh的摩尔比为1:3-1:5，回流下搅拌15h，冷却至室温后减压蒸馏除去溶剂，加入有机溶剂和水，后用酸溶液调节ph呈酸性，分离有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体目标产物1即维甲酸类衍生物am580；
该维甲酸类衍生物am580具体合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种维甲酸类衍生物am580的合成方法，其特征在于，步骤三中有机溶剂为甲苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷其中一种。
3.根据权利要求2所述的一种维甲酸类衍生物am580的合成方法，其特征在于，步骤三中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钾、碳酸钠其中一种。
4.根据权利要求1所述的一种维甲酸类衍生物am580的合成方法，其特征在于，步骤二中的反应温度为110℃。
5.根据权利要求2所述的一种维甲酸类衍生物am580的合成方法，其特征在于，步骤五中所述酸溶液为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸溶液中的任一种。
6.根据权利要求1所述的一种维甲酸类衍生物am580的合成方法，其特征在于，步骤五中有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的任一种。
技术总结