本发明涉及生物与医药技术领域，特别是涉及了一种降低盐酸四环素成品中残留丁醇的方法。
背景技术：
目前盐酸四环素成盐结晶工艺为：将四环素尿素复盐（折干kg）用5倍的正丁醇（l）制成混悬液，加试剂级浓盐酸调ph1.5～2.0溶解澄清，溶解液浓度在18～22万u/ml，溶解液经板框或抽滤缸过滤后开始成盐结晶，结晶分三个阶段：升温阶段，采用结晶罐夹层蒸汽升温，30～50min将尿素溶解液温度升至35～40℃；保温阶段，关闭进汽利用结晶罐中蒸汽冷凝水余热将结晶液温度升至47～52℃,并维持40～60min；降温阶段，将结晶罐夹层通入冷却水，调整进水量在30～50min内将洁净液温度降至25～28℃。结晶结束后，结晶液用抽滤缸过滤，抽去正丁醇母液，盐酸四环素晶体用其重量0.5～1倍体积的丙酮洗涤，洗涤后的盐酸四环素晶体通过真空干燥后得到盐酸四环素成品。采用此方法由于四环素尿素复盐溶解浓度过大，蒸汽升温速度快，造成盐酸四环素结晶快速析出，溶剂正丁醇极易包裹在晶体中，使得盐酸四环素成品中残留正丁醇达到2000ppm以上，严重影响盐酸四环素的成品质量。
技术实现要素：
本发明的目的就在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种可大幅度降低盐酸四环素成品中的正丁醇的残留，提高产品的质量的方法。
为实现上述发明目的所采取的技术方案为：
一种降低盐酸四环素成品中残留正丁醇的方法，其特征在于其工艺步骤为：首先将四环素尿素复盐与正丁醇混合形成混悬液，然后缓慢滴加浓盐酸，至ph1.5～3且溶液澄清时停止，抽滤，采用60～70℃热水升温结晶，结晶开始时加入纯化水，然后降温至25～28℃，抽滤，丙酮洗涤，干燥即可。
所述四环素尿素复盐与正丁醇投料比在1：7～9。
所述溶液澄清时，溶解液单位控制在10～12万u/ml。。
所述纯化水的用量为正丁醇体积的0.5～1.0%。
所述60～70℃热水升温结晶的具体过程中：先以60～70℃热水在35～45分钟将物料温度升至35～40℃，然后利用热水余热在30～40分钟将物料继续升温至45～52℃。
所述降温是指在30～50分钟内将物料降温至25～28℃。
本发明通过以下方式来降低盐酸四环素成品中正丁醇的残留：1）本发明在盐酸四环素结晶过程将传统工艺的蒸汽加热方式改为热水升温方式，这种升温方式相对于蒸汽加热方式更加温和，有利于结晶过程的平稳进行，避免了溶剂正丁醇被包裹到晶体中，从而影响到盐酸四环素的质量；2）本发明通过严格控制四环素尿素复盐与正丁醇的投料比降低溶解液浓度，控制晶核形成速度，避免盐酸四环素结晶速度过快导致溶剂正丁醇被包裹到晶体中，影响成品质量；3）本发明在盐酸四环素结晶开始时加入纯化水，通过调节溶剂极性，来降低盐酸四环素晶核形成速度，避免盐酸四环素快速结晶导致溶剂正丁醇被包裹到晶体中，影响成品质量。
通过本发明的方法，在不影响收率的情况下盐酸四环素成品中残留丁醇可降低至500ppm以下。
具体实施方式：
实施例1
将四环素尿素复盐1kg(折干,效价880u/mg）放入玻璃反应釜中，再加入正丁醇7l（20℃左右），开启磁力搅拌将固液搅拌均匀形成四环素尿素复盐与正丁醇的混悬液，然后通过反应釜加料口将盐酸缓慢滴入反应釜中，过程中检测溶液ph，在溶液ph达到1.75、溶液澄清时停止滴加浓盐酸，检测溶解液单位125700u/ml。将溶液抽滤后，入带夹层的玻璃结晶釜中，开启结晶釜搅拌，通过蠕动泵向结晶釜夹层内中注入60℃热水，在10min时加入70ml纯化水，然后每5min检测一次结晶釜内物料温度，控制蠕动泵转数，在45min后当物料温度达到35℃时，停止热水供应。利用结晶釜夹层内热水余热在40min将物料温度升至47℃后，用蠕动泵向结晶釜内注入20℃左右凉水，控制蠕动泵转数，在30min将结晶液温度降至28℃。将结晶液抽滤，抽滤至无液滴时，量取400ml的丙酮分两次洗涤滤饼。洗涤完成后将盐酸四环素湿品放入干燥盘中，放入80℃真空干燥箱中干燥1hr,干燥过程每15min翻动物料一次，干燥后水分0.45%，得盐酸四环素成品787g,效价981u/mg。收率87.25%，经检测，盐酸四环素成品丁醇残留为425ppm。
实施例2
将四环素尿素复盐1kg(折干,效价880u/mg）放入玻璃反应釜中，再加入正丁醇8l（20℃左右），开启磁力搅拌将固液搅拌均匀形成四环素尿素复盐与正丁醇的混悬液，然后通过反应釜加料口将浓盐酸缓慢滴入反应釜中，过程中检测溶液ph，在溶液ph达到1.75、溶液澄清时停止滴加浓盐酸，检测溶解液单位107480u/ml。将溶液抽滤后，入带夹层的玻璃结晶釜中，开启结晶釜搅拌，通过蠕动泵向结晶釜夹层内中注入70℃热水，在10min时加入60ml纯化水，每5min检测一次结晶釜内物料温度，控制蠕动泵转数，35min后当物料温度达到40℃时，停止热水供应，利用结晶釜内热水余热在30min将物料温度升至50℃后，用蠕动泵向结晶釜内注入20℃左右凉水，控制蠕动泵转数，50min将结晶液温度降至25℃。将结晶液抽滤，抽滤至无液滴时，量取400ml的丙酮分两次洗涤滤饼。洗涤完成后将盐酸四环素湿品放入干燥盘中，放入80℃真空干燥箱中干燥1hr,干燥过程每15min翻动物料一次，干燥后水分0.41%，得盐酸四环素成品779g,效价982u/mg。收率86.57%，经检测，盐酸四环素成品丁醇残留为459ppm。
实施例3
四环素尿素复盐1kg(折干，效价880u/mg）放入玻璃反应釜中，再加入正丁醇9l（20℃左右），开启磁力搅拌将固液搅拌均匀形成四环素尿素复盐与正丁醇的混悬液，通过反应釜加料口将浓盐酸缓慢滴入反应釜中，过程中检测溶液ph，在溶液ph达到1.75、溶液澄清时停止滴加浓盐酸，检测溶解液单位97570u/ml。将溶液真空抽滤，入带夹层的玻璃结晶釜中，开启结晶釜搅拌，通过蠕动泵向结晶釜夹层内中注入80℃热水，在10min时加入50ml纯化水，每5min检测一次结晶釜内物料温度，控制蠕动泵转数，在35min后当物料温度达到40℃时，停止热水供应，利用结晶釜内热水余热在30min将物料温度升至52℃后，用蠕动泵向结晶釜内注入20℃左右凉水，控制蠕动泵转数，在50min将结晶液温度降至25℃。将结晶液真空抽滤，抽滤至无液滴时，量取400ml的丙酮分两次洗涤滤饼。洗涤完成后将盐酸四环素湿品放入干燥盘中，放入80℃真空干燥箱中干燥1hr,干燥过程每15min翻动物料一次，干燥后水分0.35%，得盐酸四环素成品783g,效价985u/mg。收率86.89%，经检测，盐酸四环素成品丁醇残留为482ppm。
对比实施例：
四环素尿素复盐1kg(折干，效价880u/mg）放入不锈钢反应釜中，再加入正丁醇5l（20℃左右），开启磁力搅拌将固液搅拌均匀形成四环素尿素复盐与正丁醇的混悬液，通过反应釜加料口将浓盐酸缓慢滴入反应釜中，过程中检测溶液ph，在溶液ph达到1.75、溶液澄清时停止滴加浓盐酸，检测溶解液单位174260u/ml。将溶液真空抽滤，入带夹层的不锈钢结晶釜中，开启结晶釜搅拌，在反应釜夹层通入蒸汽，每5min检测一次结晶釜内物料温度，控制进气阀门，35min后当物料温度达到40℃时，停止蒸汽供应，利用结晶釜内蒸汽凝水余热将物料温度升至52℃后，用蠕动泵向结晶釜内注入20℃左右凉水，控制蠕动泵转数50min将结晶液温度降至25℃。将结晶液真空抽滤，抽滤至无液滴时，量取400ml的丙酮分两次洗涤滤饼。洗涤完成后将盐酸四环素湿品放入干燥盘中，放入80℃真空干燥箱中干燥1hr,干燥过程每15min翻动物料一次，干燥后水分0.42%，得盐酸四环素成品777g,980u/mg。收率86.19%,经检测，盐酸四环素成品丁醇残留为2316ppm。
1.一种降低盐酸四环素成品中残留正丁醇的方法，其特征在于其工艺步骤为：首先将四环素尿素复盐与正丁醇混合形成混悬液，然后缓慢滴加浓盐酸，至ph1.5～3且溶液澄清时停止，抽滤，采用60～70℃热水升温结晶，结晶开始时加入纯化水，然后降温至25～28℃，抽滤，丙酮洗涤，干燥即可。
2.按照权利要求1所述的降低盐酸四环素成品中残留正丁醇的方法，其特征在于所述四环素尿素复盐与正丁醇投料比在1：7～9。
3.按照权利要求1所述的降低盐酸四环素成品中残留正丁醇的方法，其特征在于所述溶液澄清时，溶解液单位控制在10～12万u/ml。
4.按照权利要求1所述的降低盐酸四环素成品中残留正丁醇的方法，其特征在于所述纯化水的用量为正丁醇体积的0.5～1.0%。
5.按照权利要求1所述的降低盐酸四环素成品中残留正丁醇的方法，其特征在于所述60～70℃热水升温结晶的具体过程中：先以60～70℃热水在35～45分钟将物料温度升至35～40℃，然后利用热水余热在30～40分钟将物料继续升温至45～52℃。
6.按照权利要求1所述的降低盐酸四环素成品中残留正丁醇的方法，其特征在于所述降温是指在30～50分钟内将物料降温至25～28℃。
技术总结