本发明涉及一种丙氨酸衍生物的制备方法，尤其是n-芴甲氧羰基-3-氯-丙氨酸苄酯的制备方法。
背景技术：
n-芴甲氧羰基-3-氯-丙氨酸苄酯是合成多种非天然氨基酸的重要起点，这些氨基酸用普通的合成方法难以拿到，以n-芴甲氧羰基-3-氯-丙氨酸苄酯为起点，利用金属有机方法可以合成多种特殊氨基酸，比如：多氧取代苯丙氨酸、血管紧张素转化酶抑制剂片段、hiv-1蛋白酶抑制剂、嘌呤霉素前体、3,4-二羟基苯丙氨酸（能够治疗帕金森的多巴胺的前体）。英国化学学会杂志（1,2001,1876-1884），公开的“利用有机锌化学直接合成fmoc保护氨基酸：应用于多甲氧基苯丙氨酸和4-氧代氨基酸”，以丝氨酸为起始原料经过多步反应，制备得到n-芴甲氧羰基-3-氯-丙氨酸叔丁酯，并以n-芴甲氧羰基-3-氯-丙氨酸叔丁酯为原料合成一些特殊的非天然氨基酸。此路线有两个缺点，一是步骤太长，会导致最终产物收率较低，二是n-芴甲氧羰基-3-氯-丙氨酸叔丁酯的叔丁酯在酸性条件下容易脱除，导致应用范围狭窄。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种n-芴甲氧羰基-3-氯-丙氨酸苄酯的制备方法，主要解决现有路线太长和产物应用范围狭窄的问题。
本发明的技术方案为：一种n-芴甲氧羰基-3-氯-丙氨酸苄酯的制备方法，
包括以下步骤：由n-芴甲氧羰基-丝氨酸-苄酯为起始原料，与氯化试剂在加热条件下在有机溶剂中反应，经后处理得到n-芴甲氧羰基-3-氯-丙氨酸苄酯。
所述的氯化试剂是氯化亚砜或草酰氯。
所述的有机溶剂是二氧六环、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种。
所述的丝氨酸为l-丝氨酸、dl-丝氨酸或d-丝氨酸中的一种。
所述的加热条件，反应温度优选为55摄氏度。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种n-芴甲氧羰基-3-氯-丙氨酸苄酯的制备方法，产物避免了被酸性脱除，避免了原始方法中合成步骤长，应用范围狭窄的问题。
附图说明
图1为本发明产品的红外图谱。
图2为本发明产品的核磁共振图谱。
具体实施方式
实施例1：
把n-芴甲氧羰基–l-丝氨酸-苄酯14.2g（0.034mol）溶于80ml四氢呋喃中，直至溶清。冰水浴下降温至10摄氏度，慢慢滴加草酰氯11.6ml（0.137mol），滴完草酰氯，撤去冰水浴，让其缓慢升至25摄氏度，搅拌1小时，再升到55摄氏度，保温反应过夜。次日，经过薄层色谱分析，原料n-芴甲氧羰基–l-丝氨酸-苄酯已经全部反应完，可以进行处理。处理：反应体系先降温，再将反应液慢慢加入到500ml冰水中，搅拌，加入300ml乙酸乙酯，搅拌，分层，保留油相，水相弃去，油相用水洗一次，饱和小苏打溶液洗涤一次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，抽滤得液体，蒸干后析出固体，加150ml石油醚和15ml乙酸乙酯混合物搅拌分散。抽滤得粗品n-芴甲氧羰基-3-氯-l-丙氨酸苄酯，再用石油醚150ml和乙酸乙酯15ml混合物打浆一次，得到精品n-芴甲氧羰基-3-氯-l-丙氨酸苄酯干重产品10.8g，收率72.6%。红外图谱和核磁图谱参照图1、图2。
实施例2:
把n-芴甲氧羰基–l-丝氨酸-苄酯14.2g（0.034mol）溶于80ml二氧六环中，直至溶清。冰水浴下降温至10摄氏度，慢慢滴加氯化亚砜10ml（0.137mol），滴完氯化亚砜，撤去冰水浴，让其缓慢升至25摄氏度，搅拌1小时，再升到55摄氏度，保温反应过夜。次日，经过薄层色谱分析，原料n-芴甲氧羰基–l-丝氨酸-苄酯已经全部反应完，可以进行处理。处理：反应体系先降温，再将反应液慢慢加入到500ml冰水中，搅拌，加入300ml乙酸乙酯，搅拌，分层，保留油相，水相弃去，油相用水洗一次，饱和小苏打溶液洗涤一次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，抽滤得液体，蒸干后析出固体，加150ml石油醚和15ml乙酸乙酯混合物搅拌分散。抽滤得粗品n-芴甲氧羰基-3-氯-l-丙氨酸苄酯，再用石油醚150ml和乙酸乙酯15ml混合物打浆一次，得到精品n-芴甲氧羰基-3-氯-l-丙氨酸苄酯干重产品11.3g，收率76%。
实施例3:
把n-芴甲氧羰基–l-丝氨酸-苄酯14.2g（0.034mol）溶于80ml二氯甲烷中，直至溶清。冰水浴下降温至10摄氏度，慢慢滴加氯化亚砜10ml（0.137mol），滴完氯化亚砜，撤去冰水浴，让其缓慢升至25摄氏度，搅拌1小时，再升到55摄氏度，保温反应过夜。次日，经过薄层色谱分析，原料n-芴甲氧羰基–l-丝氨酸-苄酯已经全部反应完，可以进行处理。处理：反应体系先降温，再将反应液慢慢加入到500ml冰水中，搅拌，加入300ml乙酸乙酯，搅拌，分层，保留油相，水相弃去，油相用水洗一次，饱和小苏打溶液洗涤一次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，抽滤得液体，蒸干后析出固体，加150ml石油醚和15ml乙酸乙酯混合物搅拌分散。抽滤得粗品n-芴甲氧羰基-3-氯-l-丙氨酸苄酯，再用石油醚150ml和乙酸乙酯15ml混合物打浆一次，得到精品n-芴甲氧羰基-3-氯-l-丙氨酸苄酯干重产品9.8g，收率66%。
实施例4:
把n-芴甲氧羰基–d-丝氨酸-苄酯14.2g（0.034mol）溶于80ml四氢呋喃中，直至溶清。冰水浴下降温至10摄氏度，慢慢滴加氯化亚砜10ml（0.137mol），滴完氯化亚砜，撤去冰水浴，让其缓慢升至25摄氏度，搅拌1小时，再升到55摄氏度，保温反应过夜。次日，经过薄层色谱分析，原料n-芴甲氧羰基–l-丝氨酸-苄酯已经全部反应完，可以进行处理。处理：反应体系先降温，再将反应液慢慢加入到500ml冰水中，搅拌，加入300ml乙酸乙酯，搅拌，分层，保留油相，水相弃去，油相用水洗一次，饱和小苏打溶液洗涤一次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，抽滤得液体，蒸干后析出固体，加150ml石油醚和15ml乙酸乙酯混合物搅拌分散。抽滤得粗品n-芴甲氧羰基-3-氯-d-丙氨酸苄酯，再用石油醚150ml和乙酸乙酯15ml混合物打浆一次，得到精品n-芴甲氧羰基-3-氯-d-丙氨酸苄酯干重产品11.5g，收率77%。
实施例5:
把n-芴甲氧羰基–dl-丝氨酸-苄酯14.2g（0.034mol）溶于80ml四氢呋喃中，直至溶清。冰水浴下降温至10摄氏度，慢慢滴加草酰氯11.6ml（0.137mol），滴完草酰氯，撤去冰水浴，让其缓慢升至25摄氏度，搅拌1小时，再升到55摄氏度，保温反应过夜。次日，经过薄层色谱分析，原料n-芴甲氧羰基–dl-丝氨酸-苄酯已经全部反应完，可以进行处理。处理：反应体系先降温，再将反应液慢慢加入到500ml冰水中，搅拌，加入300ml乙酸乙酯，搅拌，分层，保留油相，水相弃去，油相用水洗一次，饱和小苏打溶液洗涤一次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，抽滤得液体，蒸干后析出固体，加150ml石油醚和15ml乙酸乙酯混合物搅拌分散。抽滤得粗品n-芴甲氧羰基-3-氯-dl-丙氨酸苄酯，再用石油醚150ml和乙酸乙酯15ml混合物打浆一次，得到精品n-芴甲氧羰基-3-氯-dl-丙氨酸苄酯干重产品10.9g，收率73.3%。
1.一种n-芴甲氧羰基-3-氯-丙氨酸苄酯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：由n-芴甲氧羰基-丝氨酸-苄酯为起始原料，与氯化试剂在加热条件下在有机溶剂中反应，经后处理得到n-芴甲氧羰基-3-氯-丙氨酸苄酯。
2.根据权利要求1所述的一种n-芴甲氧羰基-3-氯-丙氨酸苄酯的制备方法，其特征在于：所述的氯化试剂是氯化亚砜或草酰氯。
3.根据权利要求1所述的一种n-芴甲氧羰基-3-氯-丙氨酸苄酯的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂是二氧六环、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种n-芴甲氧羰基-3-氯-丙氨酸苄酯的制备方法，其特征在于：所述的丝氨酸为l-丝氨酸、dl-丝氨酸或d-丝氨酸中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种n-芴甲氧羰基-3-氯-丙氨酸苄酯的制备方法，其特征在于：所述的加热条件为反应温度为55摄氏度。
技术总结