本发明涉及一种2-取代-3-芳基卤苄衍生物的制备方法，属于化学合成领域。
背景技术：
：随着对肿瘤认识的进一步深入，对新的治疗方法的研究，近年来免疫疗法不失为一种新型有效的办法，与传统的抗肿瘤疗法相比，其最大的优势就是疗效具有持久性。比如，在黑色素瘤中，欧美国家有20％左右的晚期癌症患者能实现临床治愈。相对于靶向疗法，免疫疗法的抗癌效果具有更广谱的特点，相对于化学疗法，它的整体的副作用要小很多。目前pd-1/pd-l1抗体抑制已经开发了多大几十种，而小分子抑制剂则还处于前期研发阶段。但小分子抑制剂相对于生物大分子具有很明显的优势，因为其分子量较小，透膜性强，可以对一些实体瘤产生更优的疗效。而且，通常小分子药物具有更好的生物利用度和依从性，具有更好的药代动力学参数，适合口服。据报道一类苄苯醚类衍生物(cn107417572a)、苯醚类衍生物(cn107417564a)溴代苄醚衍生物(cn107417666a)、苯丙噁二唑类衍生物(cn201910247771.3)在治疗与pd-1/pd-l1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病中有广泛用途。这一类化合物具有共同的2-取代-3-芳基苄氧基片段，由2-取代-3-芳基卤苄衍生物中间体提供。已报道的制备方法是以2-取代-3-碘甲苯衍生物为初始原料，首先与芳基硼酸或芳基硼酸酯进行偶联，再与卤化剂经自由基反应制备而得(cn107417506a)，如下所示：该路线的原料2-溴-3-碘甲苯来源较少，成本较高，且专利或文献查阅到该化合物在制备时涉及两步重氮化，一步还原，重氮化属于危险工艺，而且废水含有亚硝酸盐，不易处理，安全和环保方面都存在很大问题；另外，该路线最后一步进行溴代时发生双溴代反应，含量可达10％，生成的双溴代杂质不宜与单溴代产物分离，给目标物的纯化带来不便。因此亟需开发一条原料易得，符合工业生产的路线大量制备2-取代-3-芳基卤苄衍生物，从而推动新型pd-1/pd-l1小分子抑制剂的开发与工业化生产储备。技术实现要素：为了解决上述问题，本发明拟采用2-取代-3-羟基苯甲醛为原料，其是化学研究中较为常用的试剂，市售即可大量买到；也可以通过更廉价易得的间羟基苯甲醛取代得到。本发明设计的路线在最后一步溴代时很好地避免了二溴代杂质，几乎定量得到目标化合物，很好地解决了现有路线的问题。本发明的目的是提供一种制备式(i)所示的2-取代-3-芳基卤苄衍生物的方法，包括以下步骤：(a)以式1所示的2-取代-3-羟基苯甲醛为原料，在碱性试剂作用下，与三氟甲磺酰化试剂反应，制备得到式2所示的2-取代-3-甲酰基苯酚三氟甲磺酸酯；(b)以式2所示的2-取代-3-甲酰基苯酚三氟甲磺酸酯和芳基硼酸类化合物为原料，在钯催化剂条件下通过偶联反应制备得到式3所示的2-取代-3-芳基苯甲醛；(c)以式3所示的2-取代-3-芳基苯甲醛为原料，加入还原剂进行还原反应，制备得到式4所示的2-取代-3-芳基苯甲醇；(d)以式4所示的2-取代-3-芳基苯甲醇为原料，加入卤化剂进行卤代反应，制备得到式(i)所示的2-取代-3-芳基卤苄衍生物；其中，r1选自氟、氯、溴、甲基、氰基；r2选自x选自溴、氯、碘。在本发明的一种是实施方式中，所述步骤(a)中的三氟甲磺酰化试剂选自三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸酐，n,n-二三氟甲磺酰苯胺；最优选为三氟甲磺酸酐。在本发明的一种是实施方式中，所述步骤(a)中原料2-取代-3-羟基苯甲醛与三氟甲磺酰化试剂的摩尔比为1:1.0-3.0；最优选为1:1.1。在本发明的一种是实施方式中，所述步骤(a)中原料2-取代-3-羟基苯甲醛与碱性试剂的摩尔比为1:1.0-3.0；最优选为1:1.5。在本发明的一种是实施方式中，所述步骤(a)中原料2-取代-3-羟基苯甲醛与溶剂的比例为1g：5-40ml；最优选为1g：10ml。在本发明的一种是实施方式中，所述步骤(a)中碱性试剂选自有机碱试剂和无机碱试剂；优选的，有机碱试剂选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺，无机碱试剂选自磷酸钾；最优选的碱性试剂为n,n-二异丙基乙基胺。在本发明的一种是实施方式中，所述步骤(a)中的反应是在溶剂中进行的，所用溶剂可选非质子性溶剂，以溶解反应物为目的；优选的非质子性溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙醚；更优选的溶剂为二氯甲烷；在本发明的一种是实施方式中，所述步骤(a)反应的温度在-5℃-40℃之间，优选的反应温度为20-30℃。反应温度随溶剂不同而变化。在本发明的一种是实施方式中，所述步骤(b)中芳基硼酸类化合物的结构如下所示：其中，r’为h，c1-4烷基。在本发明的一种是实施方式中，所述步骤(b)中原料2-取代-3-三氟甲磺酰氧基-苯甲醛与芳基硼酸类化合物的摩尔比例为1:0.8-1.5；优选为1:1。在本发明的一种是实施方式中，所述步骤(b)中2-取代-3-三氟甲磺酰氧基-苯甲醛与催化剂的摩尔比为1:0.005-1:0.1；优选1:0.02。在本发明的一种是实施方式中，所述步骤(b)中反应还包括加入碱试剂；其中，2-取代-3-三氟甲磺酰氧基-苯甲醛与碱试剂的摩尔比为1:1.0-1:3.0；优选1:1.5。在本发明的一种是实施方式中，所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属醋酸盐、碱金属和碱土金属氢氧化物、碱金属氟化物、碱金属磷酸盐；更优选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锶、氢氧化钡、氟化钾、氟化铯、磷酸钾、磷酸铯、磷酸钠；最优选为碳酸钾。在本发明的一种是实施方式中，所述步骤(b)中反应是在溶剂中进行的，反应所用溶剂可选质子溶剂、非质子溶剂、极性溶剂、非极性溶剂，或混合溶剂。优选的非质子溶剂选自乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺；优选的质子溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水、甲酸、乙酸、乙胺；最优选的溶剂为1,4-二氧六环/水，优选的体积比例为1；1-10:1，最优选为5：1。在本发明的一种是实施方式中，所述步骤(b)中钯催化剂为零价钯和二价钯化合物；优选为三苯基膦钯、四(三苯基膦)钯，pdcl2(dppf)，醋酸钯，二氯化钯；最优选为四(三苯基膦)钯。在本发明的一种是实施方式中，所述步骤(b)中反应优选在惰性气体保护中进行；最优选为氩气保护；在本发明的一种是实施方式中，所述步骤(b)中反应的温度控制在20-120℃；优选的反应温度为100℃。反应温度随溶剂不同而变化。在本发明的一种是实施方式中，所述步骤(c)中原料2-取代-3-芳基苯甲醛与还原剂的摩尔比优选1：0.5-1:4；最优选为1:1。在本发明的一种是实施方式中，所述步骤(c)中还原剂优选自碱土金属硼氢化物；更优选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾；最优选为硼氢化钠。在本发明的一种是实施方式中，所述步骤(c)中反应在溶剂中进行，所用溶剂选自质子溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水；最优选为甲醇。在本发明的一种是实施方式中，所述步骤(c)中反应的温度控制在0-40℃，优选的反应温度为25℃，反应温度随溶剂不同而变化。在本发明的一种是实施方式中，所述步骤(d)中原料4与卤化剂的摩尔比选自1:1-1:5，最优选的摩尔比为1:1.5；在本发明的一种是实施方式中，所述卤化剂选自n-溴代丁二酰亚胺、n-氯代丁二酰亚胺、n-碘代丁二酰亚胺、四氯化碳、四溴化碳、三氯化磷、三溴化磷，溴化钠，溴化钾，碘化钠，碘化钾；最优选为n-溴代丁二酰亚胺。在本发明的一种是实施方式中，所选卤化剂不同，会配以相应辅助试剂，随所选卤化试剂不同而变化。在本发明的一种是实施方式中，所选卤代反应在溶剂中进行，溶剂选自非质子溶剂，更优选的为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙腈；最优选的为二氯甲烷。在本发明的一种是实施方式中，所选卤代反应的温度控制在0-40℃，优选的反应温度为25℃，反应温度随溶剂不同而变化。有益效果：本发明提供的涉及通式(i)化合物是免疫系统调节剂的重要中间体；其制备方法具有原料来源广泛易得，具体方法产率高，易于工业化的优点。本发明提供的合成路线中：步骤1)中，所用原料广泛易得，所用试剂简单，操作简便，条件温和，高产率，产物纯度高；步骤2)为关键的偶联反应，所用芳基硼酸或芳基硼酸酯工业上来源广泛，无需特殊反应试剂，操作简便，条件温和，收率高，易于工业化；步骤3)中醛基的还原在常规还原剂条件下即可进行，反应条件温和，产率高，后处理容易，无需分离纯化即可直接用于下一步反应，易于工业化；步骤4)卤苄衍生物的准备也是采用工业上常用的卤代反应，所用试剂原料易得，操作简便，收率高，易于工业化生产。总之，本发明的合成路线原料及反应试剂广泛易得，涉及的反应条件温和，操作简便，不需特殊设备；反应路线短，经济实用，适于工业化制。具体实施方式实施例1制备2-溴-3-三氟甲磺酰氧基苯甲醛：将2-溴-3-羟基苯甲醛(20g，0.1mol)加入到500ml三口瓶中，然后加入二氯甲烷溶剂(200ml)，室温条件下搅拌加入n,n-二异丙基乙胺(24.9ml，0.15mmol)，然后滴加三氟甲磺酸酐(18.3ml，0.11mol)，滴加过程保持内温<30℃，滴毕保持室温反应。室温搅拌2小时后，tlc监测反应完成，加水淬灭反应，分液，二氯甲烷萃取，有机相合并，加无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩制得三氟甲磺酸酯33克，产率100％，直接用于下一步反应。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ10.39(d,j＝0.8hz,1h),7.95(dd,j＝7.6,1.8hz,1h),7.59(d,j＝1.8hz,1h),7.58–7.56(m,1h).实施例2制备2-溴-3-三氟甲磺酰氧基苯甲醛：将2-溴-3-羟基苯甲醛(20g，0.1mol)加入到500ml三口瓶中，然后加入二氯甲烷溶剂(160ml)，冰浴条件下搅拌加入吡啶(16.1ml，0.2mmol)，然后滴加三氟甲磺酸酐(25ml，0.15mol)的二氯甲烷溶液(160ml)，滴加过程保持内温在0-5℃，滴毕升至室温。室温搅拌2小时后，tlc监测反应完成，加水淬灭反应，分液，二氯甲烷萃取，有机相合并，再一次用饱和食盐水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再加无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩制得三氟甲磺酸酯28克，产率85％，直接用于下一步反应。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ10.39(d,j＝0.8hz,1h),7.95(dd,j＝7.6,1.8hz,1h),7.59(d,j＝1.8hz,1h),7.58–7.56(m,1h).结合实施例1和实施例2可以看出，使用n,n-二异丙基乙胺作为碱比吡啶时的反应效率更高，且碱用量也较少。实施例3条件优化：参照实施例1，优化三氟甲磺酸酐、n,n-二异丙基乙胺和二氯甲烷的用量：三氟甲磺酸酐的用量由1.5当量优化为1.1当量；n,n-二异丙基乙胺的用量由2当量优化为1.5当量；二氯甲烷的用量从1g原料对应15ml，浓缩至1g对应10ml。以上，维持产率能够维持98％以上。实施例4制备2-溴-3-苯基苯甲醛：采用碳酸钾为碱，四(三苯基膦)钯为催化剂的方法：将2-溴-3-三氟甲磺酰氧基苯甲醛(10g，0.03mol)加入到250ml三口瓶中，加入预先脱除氧气的二氧六环/水(体积比5/1，150ml)，然后再依次加入苯硼酸(3.67g，0.03mol)，碳酸钾(6.21g，0.045mol)，四(三苯基膦)钯(1.7g，1.5mmol)。氩气保护，在100℃条件下搅拌反应12小时。反应完成后，将反应液降至室温，经硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤。滤液减压浓缩，加入乙酸乙酯溶解，加水分层，水相用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并，用饱和食盐水洗涤，再加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到无色油状物7.37g。产率95％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ9.72(d,j＝0.8hz,1h),7.72–7.45(m,4h),7.47–7.30(m,3h),7.29–7.18(m,1h).实施例5制备2-溴-3-苯基苯甲醛：采用碳酸钠为碱，四(三苯基膦)钯为催化剂的方法：将2-溴-3-三氟甲磺酰氧基苯甲醛(10g，0.03mol)加入到250ml三口瓶中，加入预先脱除氧气的二氧六环/水(体积比5/1，150ml)，然后再依次加入苯硼酸(3.67g，0.03mol)，碳酸钠(4.77g，0.045mol)，四(三苯基膦)钯(1.7g，1.5mmol)。氩气保护，在100℃条件下搅拌反应12小时。反应完成后，将反应液降至室温，经硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤。滤液减压浓缩，加入乙酸乙酯溶解，加水分层，水相用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并，用饱和食盐水洗涤，再加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到无色油状物5.5g。产率71％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ9.72(d,j＝0.8hz,1h),7.72–7.45(m,4h),7.47–7.30(m,3h),7.29–7.18(m,1h).实施例6制备2-溴-3-苯基苯甲醛：采用碳酸铯为碱，四(三苯基膦)钯为催化剂的方法：将2-溴-3-三氟甲磺酰氧基苯甲醛(10g，0.03mol)加入到250ml三口瓶中，加入预先脱除氧气的二氧六环/水(体积比5/1，150ml)，然后再依次加入苯硼酸(3.67g，0.03mol)，碳酸铯(14.67g，0.045mol)，四(三苯基膦)钯(1.7g，1.5mmol)。氩气保护，在100℃条件下搅拌反应12小时。反应完成后，将反应液降至室温，经硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤。滤液减压浓缩，加入乙酸乙酯溶解，加水分层，水相用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并，用饱和食盐水洗涤，再加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到无色油状物6.98g。产率90％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ9.72(d,j＝0.8hz,1h),7.72–7.45(m,4h),7.47–7.30(m,3h),7.29–7.18(m,1h).实施例7条件优化：参照实施例1，优化碱的选择、碱的用量和催化剂的用量：具体结果如表1所示：表1不同优化条件的反应结果序号醛苯硼酸碱催化剂用量结果110g3.67g碳酸铯14.67g、1.5当量1.7g，0.05当量6.98g，90％210g3.67g碳酸钾6.21g、1.5当量1.7g，0.05当量7.37g，95％310g3.67g碳酸钠4.77g、1.5当量1.7g，0.05当量5.5g，71％410g3.67g碳酸钾6.21g、1.5当量1.1g，0.03当量7.35g，95％510g3.67g碳酸钾6.21g、1.5当量0.55g，0.015当量6.88g，89％610g3.67g碳酸钾6.21g、1.5当量0.82，0.02当量7.40g，95％可见，制备2-溴-3-苯基苯甲醛的过程中，使用0.02当量的催化剂，配合1.5当量的碳酸钾作为碱，能够实现低催化用量实现高反应效率，产物产率可达95％。对比例1以2-溴-3-碘苯甲醛作为原料制备2-溴-3-苯基苯甲醛：将2-溴-3-碘苯甲醛(0.03mol)加入到250ml三口瓶中，加入预先脱除氧气的二氧六环/水(体积比5/1，150ml)，然后再依次加入苯硼酸(3.67g，0.03mol)，碳酸钾(6.21g，0.045mol)，四(三苯基膦)钯(1.7g，1.5mmol)。氩气保护，在100℃条件下搅拌反应12小时。反应完成后，将反应液降至室温，经硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤。滤液减压浓缩，加入乙酸乙酯溶解，加水分层，水相用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并，用饱和食盐水洗涤，再加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到无色油状物6.21g。产率80％。对比实施例1和对比例1的制备结果可以看出，偶联反应采用了-otf替代常用的-i，反应收率上亦有显著提高。实施例8制备2-溴-3-苯基苯甲醇：将2-溴-3-苯基苯甲醛(5.2g，20mmol)加入到250ml三口瓶中，加入甲醇(80ml)溶解，然后将反应液降至0℃，分批加入硼氢化钠(1.1g，30mmol)，然后将反应液升至室温搅拌，约1小时后，监测反应完成，加水淬灭反应，减压浓缩，再用二氯甲烷溶解，加水洗涤，用二氯甲烷萃取，有机相合并，加无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到产品5.2g，直接用于下一步反应，产率100％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.49–7.34(m,6h),7.32(d,j＝7.6hz,1h),7.28–7.22(m,1h),4.71(s,2h).实施例9制备2-溴-3-苯基溴苄：采用溴化锂为溴化试剂：将2-溴-3-苯基苯甲醇(5.2g，20mmol)加入到250ml三口瓶中，加入二氯甲烷(100ml)溶解，然后加入libr的thf溶液(6.95g，80mmol，80mlthf)。然后将反应液至于冰水浴中，再依次加入三乙胺(13.8ml，100mmol)和甲磺酰氯(4.02ml，52mmol)。然后将反应升至室温搅拌。约8小时，反应完成。加水淬灭反应，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯提取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，然后干燥，过滤，浓缩得到油状目标物5g，收率75％；且基本无二溴代副产物，易纯化分离。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.49(dd,j＝8.1,6.5hz,2h),7.45–7.38(m,1h),7.35–7.26(m,3h),7.14–7.04(m,1h),6.93(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),4.36(s,2h).实施例10制备2-溴-3-苯基溴苄采用四溴化碳为溴化试剂：将2-溴-3-苯基苯甲醇(5.2g，20mmol)加入到250ml三口瓶中，加入二氯甲烷(100ml)溶解，室温条件下搅拌，依次加入三苯基膦(6.3g，24mmol)和四溴化碳(2.3ml，24mmol)，保持室温反应16小时。反应完成后，直接减压浓缩，粗品经简单柱层析获得目标产物6.2g，收率92％。虽然反应中产生了三苯氧磷，但由于目标产品极性小，易于纯化。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.49(dd,j＝8.1,6.5hz,2h),7.45–7.38(m,1h),7.35–7.26(m,3h),7.14–7.04(m,1h),6.93(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),4.36(s,2h).当前第1页1 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技术特征：1.一种制备式(i)所示的2-取代-3-芳基卤苄衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)以式1所示的2-取代-3-羟基苯甲醛为原料，在碱性试剂作用下，与三氟甲磺酰化试剂反应，制备得到式2所示的2-取代-3-甲酰基苯酚三氟甲磺酸酯；
(b)以式2所示的2-取代-3-甲酰基苯酚三氟甲磺酸酯和芳基硼酸类化合物为原料，在钯催化剂条件下通过偶联反应制备得到式3所示的2-取代-3-芳基苯甲醛；
(c)以式3所示的2-取代-3-芳基苯甲醛为原料，加入还原剂进行还原反应，制备得到式4所示的2-取代-3-芳基苯甲醇；
(d)以式4所示的2-取代-3-芳基苯甲醇为原料，加入卤化剂进行卤代反应，制备得到式(i)所示的2-取代-3-芳基卤苄衍生物；
其中，r1选自氟、氯、溴、甲基、氰基；r2选自x选自溴、氯、碘。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中原料2-取代-3-羟基苯甲醛与碱性试剂的摩尔比为1:1.0-3.0。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中碱性试剂选自三乙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙基胺、磷酸钾。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中芳基硼酸类化合物的结构如下所示：
其中，r’为h，c1-4烷基。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中原料2-取代-3-三氟甲磺酰氧基-苯甲醛与芳基硼酸类化合物的摩尔比例为1:0.8-1.5。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中2-取代-3-三氟甲磺酰氧基-苯甲醛与催化剂的摩尔比为1:0.005-1:0.1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中反应还包括加入碱试剂；其中，2-取代-3-三氟甲磺酰氧基-苯甲醛与碱试剂的摩尔比为1:1.0-1:3.0。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述碱试剂选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锶、氢氧化钡、氟化钾、氟化铯、磷酸钾、磷酸铯、磷酸钠。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(d)中原料2-取代-3-芳基苯甲醇与卤化剂的摩尔比选自1:1-1:5。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(d)中卤化剂选自n-溴代丁二酰亚胺、n-氯代丁二酰亚胺、n-碘代丁二酰亚胺、四氯化碳、四溴化碳、三氯化磷、三溴化磷、溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾。
技术总结本发明公开了一种2‑取代‑3‑芳基卤苄衍生物的制备方法，属于化学合成领域。本发明方法具包括如下步骤：a)以2‑取代‑3‑羟基苯甲醛为原料，制备2‑取代‑3‑甲酰基苯酚三氟甲磺酸酯；b)以2‑取代‑3‑甲酰基苯酚三氟甲磺酸酯和芳基硼酸类化合物为原料，制备2‑取代‑3‑芳基苯甲醛；c)以2‑取代‑3‑芳基苯甲醛为原料，制备2‑取代‑3‑芳基苯甲醇；d)以2‑取代‑3‑芳基苯甲醇为原料，制备式(I)所示的2‑取代‑3‑芳基卤苄衍生物。
技术研发人员：瞿鑫;马良
受保护的技术使用者：沧州维智达美制药有限公司
技术研发日：2020.11.30
技术公布日：2021.03.12
