本发明涉及一种一锅法合成β-酮砜的方法，具体是使用α-卤代酮和芳基磺酰氯反应的合成技术，属精细化工产品的制造技术领域。
背景技术：
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
砜类化合物在有机合成中有着广泛的应用，在砜类的衍生物中，合成化学家们特别关注含官能团的砜类化合物。其中β-酮砜类化合物是用于制备不同种类的有机化合物的通用合成中间体。β-酮砜可以方便地转化为β-羟基砜、乙烯基砜、α-卤代甲基砜以及取代喹啉类化合物等杂环类化合物。但是发明人发现目前已经公开的合成方法存在原料不易得，反应时间长，催化剂用量大，产率低等问题：
1.α-卤代酮和亚磺酸钠反应；
但是该反应中的原料亚磺酸盐不易获得，品种稀少，主要通过磺酰氯制备得到，且合成β-酮砜类化合物产率不高。
2.羰基硫醚氧化
但是该反应的原料β-羰基硫化物具有臭鸡蛋气味，有一定的毒性，不易得到。
3.芳基炔烃和亚磺酸反应
但是该方法反应时间长，产率低，不适合批量化生产。
4.芳基烯烃和亚磺酸反应
但是该方法使用大量有机溶剂，碘单质毒性大。
5.芳基炔烃和磺酰氯反应
但是该反应需要使用过量的催化剂，产率低。
6.α-卤代酮和磺酰氯反应
但是该反应催化剂为贵金属，成本高，反应全程在有机溶剂中进行，有机溶剂沸点高，加之金属还原偶联，副反应多，反应结束后需要有机试剂萃取、浓缩、硅胶柱色谱纯化，后处理操作繁琐，提纯困难。
技术实现要素：
现有技术合成各种β-酮砜类化合物存在原料不易得或反应收率低的问题，因此本发明提出一种一锅法合成β-酮砜的方法，该方法原料易得，反应条件温和，反应时间短，催化剂用量少，产品产率高，提纯难度低。
具体地，本发明是通过如下所述的技术方案实现的：
在本发明的第一方面，本发明提供了一种一锅法合成β-酮砜的方法，包括：
以芳基磺酰氯和α-卤代酮为原料，先加入试剂a和试剂b进行反应，再加入α-卤代酮，一锅法合成β-酮砜类化合物，合成路线为：
其中，试剂a为还原剂，试剂b为碳酸氢盐；
所述r1选自氢、直链或支链的烷基、直链或支链的烷氧基和卤素，r2选自氢、直链或支链的烷基、直链或支链的烷氧基，所述x为卤素。
本发明第二方面，提供一锅法合成β-酮砜的方法在制备β-酮砜中的应用。
有益效果：
1)本发明使用的原料来源广泛，磺酰氯的商品化试剂较多较易得。
2)与现有技术相比，本发明的制备方法反应条件温和，时间短，催化剂用量少，收率为81-95％，产物无需纯化浓缩，提纯难度低。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
为了解决现有技术制备β-酮砜类化合物存在的原料来源受限，反应温度高、时间长、产率低，提纯难度大的问题，本发明提出一种以芳基磺酰氯和α-卤代酮为原料，一锅法合成β-酮砜类化合物的方法，本发明的制备方法反应条件温和，时间短，催化剂用量少，收率较高，产物提纯难度低。具体地：
在本发明的第一方面，本发明提出一种一锅法合成β-酮砜的方法，包括：
以芳基磺酰氯和α-卤代酮为原料，先加入试剂a和试剂b进行反应，再加入α-卤代酮，一锅法合成β-酮砜类化合物，合成路线为：
其中，试剂a为还原剂，试剂b为碳酸氢盐；
所述r1选自氢、直链或支链的烷基、直链或支链的烷氧基和卤素，r2选自氢、直链或支链的烷基、直链或支链的烷氧基，所述x为卤素。
在本发明的一个或多个实施例中，所述r1选自氢、c1-c6直链或支链的烷基、c1-c6直链或支链的烷氧基和卤素，
优选地，所述r1选自氢、c1-c3直链或支链的烷基、c1-c3直链或支链的烷氧基和卤素，
优选地，所述r1选自氢、甲基、乙基、丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，氟、氯、溴、碘。
优选地，所述r1位于磺酰氯官能团的邻位、间位、对位，优选为对位。
进一步地，所述r2选自氢、c1-c6直链或支链的烷基、c1-c6直链或支链的烷氧基，
优选地，所述r2选自氢、c1-c3直链或支链的烷基、c1-c3直链或支链的烷氧基，
优选地，所述r2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基和乙氧基。
进一步地，所述x选自氟、氯、溴、碘。
在本发明的一个或多个实施例中，所述r1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、碘，所述r2选自氢、c1-c3直链或支链的烷基、c1-c3直链或支链的烷氧基，所述x选自氟、氯、溴、碘。
优选的，芳基磺酰氯选自对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯和对甲氧苯磺酰氯，α-卤代酮选自2-溴苯乙酮和2-氯苯乙酮。
在本发明的一个或多个实施例中，原料芳基磺酰氯、试剂a、试剂b在溶剂c中反应，加入α-卤代酮和相转移催化剂，反应提取，即得。
如果使用一步将所有原料同时加入反应反应收率很低，副产物多，没有合成价值。
具体地，原料芳基磺酰氯、试剂a、试剂b在溶剂水中进行，反应温度20℃-100℃，反应时间3-10小时。该反应用tlc监控反应，芳基磺酰氯基本反应完后，添加卤代酮的乙腈或乙醇溶液和少量相转移催化剂，继续反应2-10小时。
在本发明的一个或多个实施例中，所述试剂a为亚硫酸盐，优选为亚硫酸钠或亚硫酸钾。
进一步地，所述试剂b为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
使用亚硫酸盐和碳酸氢盐除了反应成本低得优势，实际上是利用亚硫酸盐的还原性将芳基磺酰氯还原成亚磺酸钠进行下一步的取代反应。和用金属的偶联反应相比减少了自由基反应，有利于产率提高。
本发明在研究过程中发现，使用金属还原偶联，副反应多，后处理操作繁琐，提纯困难。因此在本发明中选用亚硫酸盐为还原剂，不仅成本低于铟、镍等金属催化剂，而且制备的产物产率高。
进一步地，所述α-卤代酮与芳基磺酰氯的摩尔比为1：1.0-1.5，优选为1：1.0-1.2，优选为1：1.2。
在本发明的一个或多个实施例中，所述试剂a物质的量是反应原料芳基磺酰氯的1-4倍，优选为1-2倍，进一步优选为2倍。当试剂a物质的量是反应原料芳基磺酰氯的2倍时，产物产率较高。
在本发明的一个或多个实施例中，所述试剂b物质的量是反应原料芳基磺酰氯的1-4倍，优选为1-2倍，进一步优选为2倍。当试剂b物质的量是反应原料芳基磺酰氯的2倍时，产物产率较高。
在本发明的一个或多个实施例中，溶剂c为水溶液，与芳基磺酰氯的体积摩尔比为1ml：0.1-0.5mmol，优选为1ml：0.3mmol。
进一步地，所述α-卤代酮溶解在溶剂d中，再与反应后的芳基磺酰氯反应，所述溶剂d为乙醇或乙腈，溶剂d与芳基磺酰氯的体积摩尔比为1ml：0.1-0.5mmol，优选为1ml：0.3mmol。
乙醇或乙腈作为溶剂极性大，溶解和分散效果好。
进一步地，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵或其他常用季铵盐类相转移催化剂，例如：苄基三乙基氯化铵(teba)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等，此外还有还有环状冠醚类物质。当采用四丁基溴化铵时，产物纯度和收率较高。
相转移试剂与芳基磺酰氯的比为1mg：0.1-0.15mmol，优选为1mg：0.12mmol，在1mg：0.12mmol的比例条件下，产物纯度和收率较高。相转移试剂含量过高，发生聚集和包覆现象，无法发挥相转移试剂的功能。
在本发明的一个或多个实施例中，原料芳基磺酰氯、试剂a、试剂b在溶剂c中反应温度为20-100℃，反应时间为3-10h，添加α-卤代酮的溶液和相转移催化剂，反应时间为2-10h，反应时间太短，反应无法完全进行，反应时间过长，容易发生副反应；
优选地，原料芳基磺酰氯、试剂a、试剂b在溶剂c中反应温度为50-80℃，优选为70℃，反应时间4-6h，优选为5h；
优选地，添加α-卤代酮的溶液和相转移催化剂，反应时间4-6h，优选为5h。
本发明使用的亚硫酸钠和碳酸氢钠在成本上远远低于现有技术中的铟、镍等金属催化剂。
本发明通过设计合适的原料组成和化学试剂，在特定的试剂种类和比例下，减少催化剂用量，缩短反应时间。在操作步骤上，本发明先让芳基磺酰氯和亚硫酸钠、碳酸氢钠在水溶液中反应，然后再加入卤代酮的乙腈或乙醇溶剂反应。研究中发现使用金属还原偶联，副反应多，后处理操作繁琐，提纯困难。而且现有反应需要使用毒性大的单质碘和沸点高的溶剂dma(n,n-二甲基乙酰胺，沸点164-166℃，在工业生产中除净不易)，才能有较好的收率。而本发明使用廉价和沸点低的乙醇、乙腈(沸点81.6℃)即可，产物提纯难度低。
在本发明第二方面，提出一种一锅法合成β-酮砜的方法在制备β-酮砜中的应用。
实施例1
2-对甲基苯磺酰基苯丙酮的合成
在试管中加入0.24mmol的对甲苯磺酰氯、0.48mmol亚硫酸钠、0.48mmol碳酸氢钠、0.8ml水，于70℃反应5小时，然后再加入0.2mmol2-溴苯乙酮的0.8ml的乙腈溶液和2mg四丁基溴化铵，反应5小时后，用二氯甲烷提取有机层，柱色谱分离，得48.7mg白色固体，产率89％，mp:105-106℃。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝7.8hz,2h),7.65(d,j＝8.1hz,2h),7.59(t,j＝7.4hz,1h),7.46(t,j＝7.8hz,2h),7.29(d,j＝8.1hz,2h),5.18(q,j＝6.9hz,1h),2.41(s,3h),1.55(d,j＝6.9hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ192.5,145.2,136.1,133.8,132.9,129.6,129.4,129.0,128.6,64.7,21.5,13.0.
实施例2：
2-对甲氧苯磺酰基苯丙酮的合成
在试管中加入0.24mmol的对甲氧苯磺酰氯、0.48mmol亚硫酸钠、0.48mmol碳酸氢钠、0.8ml水，于70℃反应5小时，然后再加入0.2mmol2-溴苯乙酮的0.8ml的乙腈溶液和2mg四丁基溴化铵，反应7小时后，用二氯甲烷提取有机层，柱色谱分离，得49.3mg白色固体，产率85％，mp:98-100℃。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.01–7.95(m,2h),7.73–7.67(m,2h),7.61(t,j＝7.4hz,1h),7.48(t,j＝7.7hz,2h),6.97(t,j＝5.9hz,2h),5.16(q,j＝6.9hz,1h),3.86(s,3h),1.55(d,j＝6.9hz,3h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ192.7,164.1,136.2,134.0,131.9,129.1,128.7,127.2,114.0,64.9,55.6,13.2.
实施例3：2-对氯苯磺酰基苯丙酮的合成
在试管中加入0.24mmol的对氯苯磺酰氯、0.48mmol亚硫酸钠、0.48mmol碳酸氢钠、0.8ml水，于70℃反应5小时，然后再加入0.2mmol2-溴苯乙酮的0.8ml的乙腈溶液和2mg四丁基溴化铵，反应5小时后，用二氯甲烷提取有机层，柱色谱分离，得56mg白色固体，产率95％，118-119℃。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.94(d,j＝7.9hz,2h),7.83(d,j＝8.4hz,2h),7.64(t,j＝7.3hz,1h),7.53–7.46(m,4h),4.74(s,2h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ187.9,141.2,137.1,135.7,134.6,130.2,129.5,129.3,129.0,63.3.
实施例4：2-对氯苯磺酰基苯丙酮的合成
在试管中加入0.24mmol的对氯苯磺酰氯、0.24mmol亚硫酸钠、0.24mmol碳酸氢钠、0.8ml水，于70℃反应5小时，然后再加入0.2mmol2-溴苯乙酮的0.8ml的乙腈溶液和2mg四丁基溴化铵，反应5小时后，用二氯甲烷提取有机层，柱色谱分离，43mg白色固体，产率74％，118-119℃。
实施例5：2-对氯苯磺酰基苯丙酮的合成
在试管中加入0.2mmol的对氯苯磺酰氯、0.4mmol亚硫酸钠、0.4mmol碳酸氢钠、0.8ml水，于70℃反应5小时，然后再加入0.2mmol2-溴苯乙酮的0.8ml的乙腈溶液和2mg四丁基溴化铵，反应5小时后，用二氯甲烷提取有机层，柱色谱分离，得48mg白色固体，产率82％，118-119℃。
此外，按实施例1的原料比例还进行了以下实验，并测得产物产率。
表1各种磺酰氯和α-卤代酮反应的产率
对比例1
在试管中加入0.24mmol的对甲苯磺酰氯、0.48mmol亚硫酸钠、0.48mmol碳酸氢钠、0.8ml水，0.2mmol2-溴苯乙酮的0.8ml的乙腈溶液和2mg四丁基溴化铵，于70℃反应10小时，用二氯甲烷提取有机层，柱色谱分离，得3mg白色固体，产率5％。
对比例2
在试管中加入0.24mmol的对甲苯磺酰氯、0.6mmolmn、0.02mmoli2，0.8mln,n-二甲基乙酰胺，于70℃反应5小时，然后再加入0.2mmol2-溴苯乙酮的0.8ml的乙腈溶液和2mg四丁基溴化铵，反应5小时后，用二氯甲烷提取有机层，柱色谱分离，得7mg白色固体，产率13％。
对比例3
在试管中加入0.24mmol的对氯苯磺酰氯、0.48mmol亚硫酸钠、0.48mmol碳酸氢钠、0.8ml水，于70℃反应5小时，然后再加入0.1mmol2-溴苯乙酮的0.8ml的乙腈溶液和2mg四丁基溴化铵，反应5小时后，用二氯甲烷提取有机层，柱色谱分离，得28mg白色固体，产率48％。
对比例4
在试管中加入0.24mmol的对氯苯磺酰氯、0.48mmol亚硫酸钠、0.48mmol碳酸氢钠、0.8ml水，于70℃反应5小时，然后再加入0.4mmol2-溴苯乙酮的0.8ml的乙腈溶液和2mg四丁基溴化铵，反应5小时后，用二氯甲烷提取有机层，柱色谱分离，得52mg白色固体，产率88％。
当2-溴苯乙酮用量过高时，产率不会再继续增加，但成本过高，缺乏实际意义。
对比例5
在试管中加入0.24mmol的对氯苯磺酰氯、0.1mmol亚硫酸钠、0.1mmol碳酸氢钠、0.8ml水，于70℃反应5小时，然后再加入0.4mmol2-溴苯乙酮的0.8ml的乙腈溶液和2mg四丁基溴化铵，反应5小时后，用二氯甲烷提取有机层，柱色谱分离，得17mg白色固体，产率29％。
对比例6
在试管中加入0.24mmol的对氯苯磺酰氯、1.0mmol亚硫酸钠、1.0mmol碳酸氢钠、0.8ml水，于70℃反应5小时，然后再加入0.4mmol2-溴苯乙酮的0.8ml的乙腈溶液和2mg四丁基溴化铵，反应5小时后，用二氯甲烷提取有机层，柱色谱分离，得22mg白色固体，产率37％。
结合本发明实施例和对比例的数据可知，本发明原料的种类、比例、操作顺序中任一项发生变化，都会直接影响产物产率。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
1.一种一锅法合成β-酮砜的方法，其特征在于，包括：
以芳基磺酰氯和α-卤代酮为原料，先加入试剂a和试剂b进行反应，再加入α-卤代酮，一锅法合成β-酮砜类化合物，合成路线为：
其中，试剂a为还原剂，试剂b为碳酸氢盐；
所述r1选自氢、直链或支链的烷基、直链或支链的烷氧基和卤素，r2选自氢、直链或支链的烷基、直链或支链的烷氧基，所述x为卤素。
2.根据权利要求1所述一锅法合成β-酮砜的方法，其特征在于，
所述r1选自氢、c1-c6直链或支链的烷基、c1-c6直链或支链的烷氧基和卤素，
优选地，所述r1选自氢、c1-c3直链或支链的烷基、c1-c3直链或支链的烷氧基和卤素，
优选地，所述r1选自氢、甲基、乙基、丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，氟、氯、溴、碘；
优选地，所述r1位于磺酰氯官能团的邻位、间位、对位，优选为对位；
进一步地，所述r2选自氢、c1-c6直链或支链的烷基、c1-c6直链或支链的烷氧基，
优选地，所述r2选自氢、c1-c3直链或支链的烷基、c1-c3直链或支链的烷氧基，
优选地，所述r2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基和乙氧基；
进一步地，所述x选自氟、氯、溴、碘；
优选的，芳基磺酰氯选自对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯和对甲氧苯磺酰氯，α-卤代酮选自2-溴苯乙酮和2-氯苯乙酮。
3.根据权利要求1所述一锅法合成β-酮砜的方法，其特征在于，
所述r1选自氢、甲基、乙基、丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，氟、氯、溴、碘，所述r2选自氢、c1-c3直链或支链的烷基、c1-c3直链或支链的烷氧基，所述x选自氟、氯、溴、碘。
4.根据权利要求1所述一锅法合成β-酮砜的方法，其特征在于，包括：
原料芳基磺酰氯、试剂a、试剂b在溶剂c中反应，加入α-卤代酮和相转移催化剂，反应提取，即得。
5.根据权利要求4所述一锅法合成β-酮砜的方法，其特征在于，
所述试剂a为亚硫酸盐，优选为亚硫酸钠或亚硫酸钾；
进一步地，所述试剂b为碳酸氢钠或碳酸氢钾；
进一步地，所述α-卤代酮与芳基磺酰氯的摩尔比为1：1.0-1.5，优选为1：1.0-1.2，优选为1：1.2。
6.根据权利要求4所述一锅法合成β-酮砜的方法，其特征在于，
所述试剂a物质的量是反应原料芳基磺酰氯的1-4倍，优选为1-2倍，进一步优选为2倍。
7.根据权利要求4所述一锅法合成β-酮砜的方法，其特征在于，
所述试剂b物质的量是反应原料芳基磺酰氯的1-4倍，优选为1-2倍，进一步优选为2倍。
8.根据权利要求4所述一锅法合成β-酮砜的方法，其特征在于，
溶剂c为水溶液，与芳基磺酰氯的体积摩尔比为1ml：0.1-0.5mmol，优选为1ml：0.3mmol；
进一步地，所述α-卤代酮溶解在溶剂d中，再与反应后的芳基磺酰氯反应，所述溶剂d为乙醇或乙腈，溶剂d与芳基磺酰氯的体积摩尔比为1ml：0.1-0.5mmol，优选为1ml：0.3mmol；
进一步地，相转移试剂与芳基磺酰氯的比为1mg：0.1-0.15mmol，优选为1mg：0.12mol。
9.根据权利要求4所述一锅法合成β-酮砜的方法，其特征在于，原料芳基磺酰氯、试剂a、试剂b在溶剂c中反应温度为20-100℃，反应时间为3-10h，添加α-卤代酮的溶液和相转移催化剂，反应时间为2-10h；
优选地，原料芳基磺酰氯、试剂a、试剂b在溶剂c中反应温度为50-80℃，优选为70℃，反应时间4-6h，优选为5h；
优选地，添加α-卤代酮的溶液和相转移催化剂，反应时间4-6h，优选为5h。
10.权利要求1至9中任一项所述一锅法合成β-酮砜的方法在制备β-酮砜中的应用。
技术总结