本发明属于小分子催化的有机化学技术领域，具体地，涉及一种以l-脯氨酸为催化剂，三氟甲磺酸二烷基硼酯为添加剂的催化体系来制备高光学纯度的d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯。该方法反应条件温和，立体选择性高，对生产设备的腐蚀性低。
背景技术：
手性控制在现代药物合成研发过程中是非常重要的一环，对生物机体来说，药物的立体构型的不同会导致不同的效果，如果立体构型不正确，原来用来治疗疾病的药物可能会变成“毒药”，所以手性控制在药物所能发挥出来的效用和使用安全性方面就显得尤为重要。因此，如何让生产出来的药物或者药物中间体表现出良好的光学纯特性也就越来越受到合成工作者的关注。
d-对甲砜苯丝氨酸乙酯(d-p-mpse)(如式(1)所示)是合成兽用抗生素氟苯尼考的重要中间体，而氟苯尼考作为一种兽用广谱抗生素，在临床以及农用方面有着广泛的用途，其需求量也在逐年增加当中。虽然含有d-对甲砜苯丝氨酸乙酯结构的氟苯尼考具有良好的药物价值，但是它的另外一种构型即含有l-对甲砜苯丝氨酸乙酯结构片段的氟苯尼考在抗真菌活性方面就极微弱。因此，对具有光学纯特性的d-对甲砜苯丝氨酸乙酯的合成就具有重要的意义。
式(1)d-型对甲砜苯丝氨酸乙酯结构式
aldol反应是有机合成中构建碳-碳键的重要反应之一，以其优越的性能得到了广泛的应用。而近年来以脯氨酸为代表的一系列手性小分子也应用到了不对称的aldol反应当中。但是在大多数的aldol反应当中，在只加入如脯氨酸的催化情况下，会有两种不同立体构型的产物(即顺式和反式)。
目前，d-对甲砜苯丝氨酸乙酯的制备方法主要有两种路线：对甲砜基苯丝氨酸路线(gb:1268866，1969-07-24；gb:1268867，1969-07-24；us:3733352，1973-05-15)和对甲砜基苯丝氨酸铜路线(cn:1302798，2001-07-11；精细化工，2011，28，599-602)。但是这两种方法在合成之后均需要使用大量的拆分试剂，使用强酸如盐酸、硫酸等也会增加一部分的成本，使其工业化生产应用受到了限制，同时对溶剂的回收利用效果也较差。
使用脂肪酶来对dl-苏式-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的手性拆分也是获取d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法(浙江农业科学，2012，1203，1197-1200)，虽然产物的立体选择性有提升，但是产率仍旧较低。同时为了得到好的拆分效果，需要对酶进行筛选，同时也需要对酶最适用的条件进行摸索，这也增加了酶拆分在d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯合成方面的应用难度。
综上所述，现有的各种合成与拆分方法都存在着各种各样的不足，比如：反应设备要求高、手性拆分试剂的回收困难、产品收率低下等。所以本发明旨在提供一种操作简单，生产成本较低的l-脯氨酸催化的高立体选择性的制备d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种操作简单、生产成本较低的l-脯氨酸催化的高立体选择性的制备d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法。
本发明为了达到上述目的，是通过下列技术方案来实现的：
一种高立体选择性的制备d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法，包括以下步骤：
在聚苯乙烯小球负载的l-脯氨酸催化下，对甲砜基苯甲醛与n-boc-甘氨酸乙酯进行不对称aldol反应，反应结束后经过后处理得到所述的d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯；
用反应式表示如下：
本发明中，所述的聚苯乙烯小球负载的l-脯氨酸中，l-脯氨酸含量为0.5～1mmol/g；
以l-脯氨酸计，催化剂的用量为对甲砜基苯甲醛物质的量的5-30mol％。l-脯氨酸是通过与聚苯乙烯小球相结合，能够在反应完成后通过过滤的方式与反应液分离，避免了反应中催化剂难处理的问题，同时回收的催化剂可以再次应用到新的体系当中。
本发明中，反应还加入添加剂，所述的添加为三氟甲磺酸二正丁基硼酯(简称为l2botf，cas：60669-69-4)。作为优选，所述的三氟甲磺酸二正丁基硼酯的用量为n-boc甘氨酸乙酯物质的量的1-2倍。实验证明：在这一过程中如果加入三氟甲磺酸二正丁基硼酯，能够有效地控制产物的立体构型，以高立体选择性和对映选择性的生成目标产物d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，其产率可以达到75％，光学纯度可以达到73％，原因推测是由于加入的三氟甲磺酸二正丁基硼酯能够控制n-boc-甘氨酸乙酯在形成烯醇式结构的过程中对产物的立体构型进行控制，加上l-脯氨酸的手性辅助，使最终产物具有更好的立体选择性。
本发明中，溶剂的种类会对反应收率和选择性产生较大的影响，作为优选，所述不对称aldol反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或甲苯，进一步优选为二氯甲烷。
本发明中，所述不对称aldol反应的温度为20～30℃。
本发明中，所述不对称aldol反应的时间为30-120小时。
本发明中，所述的后处理包括boc基团的脱除；
脱除boc基团所使用的试剂为三氟乙酸。同现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明的合成方法，在前一步的合成中不需要加入强酸(如盐酸、硫酸等)，反应条件温和，对生产装置的腐蚀性低。
(2)本发明的合成方法，由于l-脯氨酸是通过聚苯乙烯小球来负载，所以能够实现催化剂的回收利用，同时使用简单过滤的方式就可以实现催化剂与反应体系的分离，也从一定程度上减小了后处理的难度。催化剂的使用量也可以进行适量的减小。
(3)本发明的合成方法，通过同时引入手性小分子催化剂l-脯氨酸与添加剂三氟甲磺酸二正丁基硼酯，能够更好的控制产物的立体选择性。
(4)本发明的合成方法，在最后一步脱除boc保护基的过程中使用了三氟乙酸，不会对产物的产率和光学活性造成较大的影响。
附图说明
图1为实施例1得到的产物的高效液相色谱谱图；
图2为实施例2得到的产物的高效液相色谱谱图；
图3为实施例3得到的产物的高效液相色谱谱图；
图4为实施例4得到的产物的高效液相色谱谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的详细描述，但是不受此限。
本发明的聚苯乙烯小球负载的l-脯氨酸可以按照已知的方法合成，例如《聚合物微球支载脯氨酸类手性催化剂的合成及催化研究》(2013年湖北大学硕士论文，滕少聪等)。
实施例1
将1000g对甲砜基苯甲醛加入到盛有10l二氯甲烷的反应釜中，加入ps-l-proline(l-脯氨酸负载量为0.9mmol/g，5mol％，以脯氨酸计)、1100gn-boc-甘氨酸乙酯与三氟甲磺酸二正丁基硼酯(2978g)，在25℃下反应30小时之后，通过抽滤的方式实现催化剂与反应体系的分离，然后向反应体系中加入1l三氟乙酸反应1.5小时，随后真空除去反应溶剂，所得粗产物通过重结晶的方式进行纯化，重结晶溶剂为二氯甲烷和正己烷的混合溶剂(体积比为1:1)，重结晶温度为室温，即可得到d(-)-p-mpse，收率45％。
纯度检测：本发明的产物光学纯度通过高效液相色谱进行检测，结果如图1所示，显示所得产物的ee值为42.58％，色谱图的保留时间和峰面积如下：
实施例2
将1000g对甲砜基苯甲醛加入到盛有10l二氯甲烷的反应釜中，加入的ps-l-proline(l-脯氨酸负载量为0.9mmol/g，10mol％，以脯氨酸计)、1100gn-boc-甘氨酸乙酯与三氟甲磺酸二正丁基硼酯(2978g)，在25℃下反应30小时之后，通过抽滤的方式实现催化剂与反应体系的分离，向反应体系中加入1l三氟乙酸反应1.5小时，随后真空除去反应溶剂，所得粗产物通过重结晶的方式进行纯化，重结晶溶剂为二氯甲烷和正己烷的混合溶剂(体积比为1:1)即可得到d(-)-p-mpse，收率56％。
纯度检测：本发明的产物光学纯度通过高效液相色谱进行检测，结果如图2所示，显示所得产物的ee值为59.94％，色谱图的保留时间和峰面积如下：
实施例3
将1000g对甲砜基苯甲醛加入到盛有10l二氯甲烷的反应釜中，加入的ps-l-proline(l-脯氨酸负载量为0.9mmol/g，20mol％，以脯氨酸计)、1100gn-boc-甘氨酸乙酯与三氟甲磺酸二正丁基硼酯(2978g)，在25℃下反应30小时之后，通过抽滤的方式实现催化剂与反应体系的分离，向反应体系中加入1l三氟乙酸反应1.5小时，随后真空除去反应溶剂，所得粗产物通过重结晶的方式进行纯化，重结晶溶剂为二氯甲烷和正己烷的混合溶剂(体积比为1:1)即可得到d(-)-p-mpse，收率73％。
纯度检测：本发明的产物光学纯度通过高效液相色谱进行检测，结果如图3所示，显示所得产物的ee值为71.24％，色谱图的保留时间和峰面积如下：
实施例4
将1000g对甲砜基苯甲醛加入到盛有10l二氯甲烷的反应釜中，加入的ps-l-proline(l-脯氨酸负载量为0.9mmol/g，30mol％，以脯氨酸计)、1100gn-boc-甘氨酸乙酯与三氟甲磺酸二正丁基硼酯(2978g)，在25℃下反应30小时之后，通过抽滤的方式实现催化剂与反应体系的分离，向反应体系中加入1l三氟乙酸反应1.5小时，随后真空除去反应溶剂，所得粗产物通过重结晶的方式进行纯化，重结晶溶剂为二氯甲烷和正己烷的混合溶剂(体积比为1:1)即可得到d(-)-p-mpse，收率75％。
纯度检测：本发明的产物光学纯度通过高效液相色谱进行检测，结果如图4所示，显示所得产物的ee值为73.32％，色谱图的保留时间和峰面积如下：
实施例5
操作方式与实施例4相同，不同之处在于所用的催化剂为实施例4所回收的催化剂，得到d(-)-p-mpse，收率69％，ee值为70.03％。
由此可见，当将催化剂重复套用时，仍然具有较高的收率和纯度。
实施例6
将1000g对甲砜基苯甲醛加入到盛有10l二氯甲烷的反应釜中，加入的l-脯氨酸(l-脯氨酸负载量为0.9mmol/g，30mol％，以脯氨酸计)、1100gn-boc-甘氨酸乙酯，在25℃下反应30小时之后，然后加入1l三氟乙酸反应1.5小时，随后真空除去反应溶剂，所得粗产物通过重结晶的方式进行纯化，重结晶溶剂为二氯甲烷和正己烷的混合溶剂(体积比为1:1)，得到d(-)-p-mpse，收率46％，ee值为51％。
实施例6的结果表明，采用游离的l-脯氨酸时，反应收率和纯度比负载型催化剂更低。
实施例7
将1000g对甲砜基苯甲醛加入到盛有10l二氯甲烷的反应釜中，加入的ps-l-proline(l-脯氨酸负载量为0.9mmol/g，30mol％，以脯氨酸计)与1100gn-boc-甘氨酸乙酯，在25℃下反应30小时之后，通过抽滤的方式实现催化剂与反应体系的分离，向反应体系中加入1l三氟乙酸反应1.5小时，随后真空除去反应溶剂，所得粗产物通过重结晶的方式进行纯化，即可得到d(-)-p-mpse，收率74％，ee值为40.58％。
实施例6的结果表明，不加入添加剂时，ee值明显下降。
实施例8
将1000g对甲砜基苯甲醛加入到盛有10l四氢呋喃的反应釜中，加入的ps-l-proline(l-脯氨酸负载量为0.9mmol/g，30mol％，以脯氨酸计)、1100gn-boc-甘氨酸乙酯与三氟甲磺酸二正丁基硼酯(2978g)，在25℃下反应30小时之后，通过抽滤的方式实现催化剂与反应体系的分离，向反应体系中加入1l三氟乙酸反应1.5小时，随后真空除去反应溶剂，所得粗产物通过重结晶的方式进行纯化，即可得到d(-)-p-mpse，收率58％，ee值为71.05％。
实施例8的结果表明，反应溶剂也会对反应收率产生影响，当溶剂替换为四氢呋喃的时候，反应收率下降。
1.一种高立体选择性制备d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：
在聚苯乙烯小球负载的l-脯氨酸催化下，对甲砜基苯甲醛与n-boc-甘氨酸乙酯进行不对称aldol反应，反应结束后经过后处理得到所述的d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯；
反应式如下：
2.根据权利要求1所述的高立体选择性制备d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法，其特征在于，所述的聚苯乙烯小球负载的l-脯氨酸中，l-脯氨酸含量为0.5～1mmol/g；
以l-脯氨酸计，催化剂的用量为对甲砜基苯甲醛物质的量的5-30mol％。
3.根据权利要求1所述的高立体选择性制备d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法，其特征在于，反应还加入添加剂，所述的添加为三氟甲磺酸二正丁基硼酯。
4.根据权利要求3所述的高立体选择性制备d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法，其特征在于，所述的三氟甲磺酸二正丁基硼酯的用量为n-boc-甘氨酸乙酯物质的量的1-2倍。
5.根据权利要求1所述的高立体选择性制备d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法，其特征在于，所述不对称aldol反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或甲苯。
6.根据权利要求1所述的高立体选择性制备d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法，其特征在于，所述不对称aldol反应的温度为20～30℃。
7.根据权利要求1所述的高立体选择性制备d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法，其特征在于，所述不对称aldol反应的时间为30-120小时。
8.根据权利要求1所述的高立体选择性制备d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法，其特征在于，所述的后处理包括boc基团的脱除；
脱除boc基团所使用的试剂为三氟乙酸。
技术总结