本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种咯利普兰的合成方法。
背景技术：
咯利普兰(英文名：rolipram)，是一种选择性磷酸二酯酶抑制剂。除了具有抗抑郁效果，咯利普兰在治疗自身免疫性疾病(如：阿尔茨海默病、脊髓损伤和呼吸系统疾病等)方面的研究正在进行中(myeku，n.，clelland，c.，emrani，s.etal.nat.med.2016，22，46.)。该化合物的合成受到化学家的广泛关注，已经发展出多种合成方法(tsubogo，t.，oyamada，h.，kobayashi，s.nature2015，520，329.)。现有方法大多需要使用定量的手性辅助试剂或需要使用昂贵的过渡金属催化剂。由于该化合物的重要性，继续发展新合成方法仍非常重要。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种新的咯利普兰的合成方法，本发明专利致力于通过有机小分子催化剂氮杂环卡宾催化的环戊内酰亚胺的去对称化反应及后续步骤，发展一种新的合成咯利普兰的高效、简洁的新方法。该方法具有操作简单，底物容易制备，反应条件温和，高产率和高立体选择性等优点。
实现上述目的的技术方案如下：
一种咯利普兰的合成方法，包括如下步骤：
(1)-30℃～30℃，碱性条件下，式1所示的化合物与式ii所示的醇类化合物经氮杂环卡宾类催化剂催化反应生成式3.1和/或式3.2所示的中间体；
(2)氢气氛围或醋酸铵氛围下，步骤(1)所得式3.1和/或式3.2所示的中间体加入含有钯系催化剂的有机溶剂进行反应，反应结束后去除固体；
(3)乙腈和水组成的混合溶剂中，步骤(2)所得产物与高价碘氧化物反应；
(4)步骤(3)所得产物与碱、有机溶剂混合，回流得到式4.1和/或式4.2所示的产物；
其中，所述pg选自保护基团；所述r2选自c1-c10的饱和或不饱和的烷基、苯基、苯基取代的c1-c10的饱和或不饱和的烷基、bocnh-取代的c1-c10的饱和或不饱和的烷基；
其中，步骤(1)中所述的氮杂环卡宾类催化剂选自如下：
当氮杂环卡宾类催化剂为entnhcb时，步骤(1)产物为3.2，步骤(4)产物为4.2；
当氮杂环卡宾类催化剂为nhcb时，步骤(1)产物为3.1，步骤(4)产物为4.1；
当氮杂环卡宾类催化剂为nhcb和entnhcb混合物时，步骤(1)产物为3.1和3.2，步骤(4)产物为4.1和4.2。
优选的，所述pg选自cbz、boc、bz、fmoc、ts。
优选的，所述步骤(1)的碱性条件选自k2co3、dbu、cs2co3、naoac、et3n、dipea、dabco、khco3、k3po4。
优选的，所述步骤(1)反应在有机溶剂条件下进行，所述有机溶剂为dcm、thf、dce、chcl3或1，4-dioxane。
优选的，步骤(2)中的钯系催化剂为pd/c催化剂、氢氧化钯或醋酸钯。
优选的，步骤(2)中的有机溶剂选自醇类有机溶剂。
优选的，步骤(3)中乙腈和水的体积比为3∶1～1∶3。
优选的，步骤(3)中的高价碘化合物选自[双(三氟乙氧基)碘]苯、醋酸碘苯、高碘酸钠或三氟乙酸碘苯。
优选的，步骤(4)中的碱选自三乙胺、二乙基异丙胺、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钠、叔丁醇钾、钠氢、二异丙基胺基锂、丁基锂、lihmds或nahmds。
优选的，步骤(4)中的有机溶剂选自甲苯、thf、dcm、dce、二氧六环、乙酸乙酯或dmf。
cbz、boc、bz、fmoc、ts均为保护基团。其中cbz为苄氧羰基、boc为叔丁氧羰基、bz为苯甲酰基、fmoc为9-芴甲氧羰基、ts为对甲苯磺酰基。
有益效果
本发明方法具有操作简单，底物容易制备，反应条件温和，产率高，便于合成手性咯利普兰，且具有高立体选择性。
附图说明
图1实施例21产物氢谱图
图2实施例21产物碳谱图
图3实施例30产物氢谱图
图4实施例30产物碳谱图
图5实施例51产物的氢谱图
图6产物(±)-3a的hplc图
图7实施例21产物3a的hplc图
图8产物(±)-3j的hplc图
图9实施例30产物3j的hplc图
图10实施例51所得产物3j.s的hplc图
图11产物(±)-4.1的hplc图
图12实施例51所得产物4.1的hplc图
具体实施方式
通过下列实施例可以进一步说明本发明，实施例是为了说明而非限制本发明的。本领域的任何普通技术人员都能够理解这些实施例不以任何方式限制本发明，可以对其做适当的修改和数据变换而不违背本发明的实质和偏离本发明的范围。
除非另有说明，化学品均购自商业化产品并且不用经进一步纯化。薄层色谱分析(tlc)使用(hsgf254)硅胶板。硅胶柱层析使用青岛海洋硅胶(200-300目)。tlc显色采用uv光(254nm)。1hnmr图谱使用bruker400核磁共振仪表征，1hnmr为400mhz，13cnmr为100mhz，以d-cdcl3为溶剂。化学位移的单位是ppm，耦合常数的单位是hz。
高效液相色谱图使用岛津20-ad型号的高效液相色谱仪。
实施例1-20
实施例1～20中，式ii所示的醇选自乙醇，式i和式iii中的r1为-ph，式i和式iii中的pg为h、bn或cbz。
下表中nhca和nhcb结构分别如下式所示：
上述结构中的mes基团为均三甲苯基。实施例1-20的具体反应情况如下：
实施例1-20的反应条件如上所示，其中：实施例序号无特别标识的即为标准反应条件，条件为：式ii所示的醇选自乙醇，式i和式iii中的r1为-ph，pg＝cbz式i化合物(0.1mmol)、式ii化合物(1.5倍摩尔当量)、nhc(20mol％)、碱(1.5倍摩尔当量)、溶剂(0.1m，也即0.1mol/l)、反应温度为30℃、n2氛围反应12h-72h。
具体步骤为：n2氛围下，化合物i和醇类ii、碱、nhc、溶剂加入带有搅拌子的干燥试管中，反应液在相应的温度下、拌直至反应结束(tcl监测反应进度)。反应产物经硅胶柱柱层析(洗脱液：乙醚/乙酸乙酯＝5∶1)纯化后计算收率，通过hplc得到产物的ee值。
表格中的上标“[b]”表示收率(经二氧化硅层析纯化后)，该收率是基于底物i的。表格中的上标“[c]”表示ee值是基于手性高效液相色谱分析确定的。
表格中序号一列中的数字的上标的含义为：
“[a]”表示反应为标准条件，也即pg＝cbz；
“[d]”表示式i所示的反应原料使用的是1a，也即pg＝h；
“[e]”表示式i所示的反应原料使用的是1b，也即pg＝bn；
“[f]”表示改变标准条件中的反应温度，改为0℃.
“[g]”表示改变标准条件中的反应温度，改为-20℃.
“[h]”表示改变标准条件中的反应温度，改为-30℃。
上表中的收率一列中的“nr”表示没有发生反应；
上述实施例1～3的反应结果表明了a结构所示的nhc催化剂无法催化反应；实施例4～12的反应结果，表明了碱为k2co3、dbu、cs2co3、naoac、et3n、dipea、dabco、khco3、k3po4时均能催化反应的进行，碱为k2co3、dbu、cs2co3、dabco、khco3、k3po4时，反应效果更好；实施例13～16的反应结果表明了dcm、thf、dce、chcl3或1，4-dioxane作溶剂均能使得反应进行，但反应溶剂采用dce、chcl3反应效果更好；实施例17～20表明，除标准条件30℃可以反应外，温度低至-20℃时，反应仍然具有很高的收率和ee值，而直至-30℃时，反应依然能够顺利进行，并给出优异的立体选择性；再继续降低温度反应不能完全进行。所以可以判断在温度高于-30℃，不高于30℃时，反应均可进行。
实施例21～35底物适用范围实验
在实施例21-35实施例中，pg取代基为cbz，r2为乙基，r1则选自不同的取代基。氮杂环卡宾类催化剂选择nhcb。
实施例21～35的产物iii、收率以及ee值分别如下所示：3a～3o。实施例21～35的反应条件同实施例17，同样的收率是经二氧化硅层析纯化后的收率，该收率是基于底物i。实施例21～35各实施例之间不同的仅在于底物i中的r1取代基。
上述实施例21的产物中3a为无色液体，其氢谱图如图1所示，碳谱图如图2所示，产物3a的谱图结果为：
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.59(s，1h)，7.36(d，j＝4.8hz，5h)，7.23-7.29(m，4h)，7.17-7.21(m，1h)，5.14(s，2h)，3.98-4.06(m，2h)，3.70-3.77(m，1h)，3.07-3.25(m，2h)，2.61-2.78(m，2h)，1.13(t，j＝7.2hz，3h).
13cnmr(100mhz，cdcl3)δ172.5，171.9，151.6，142.8，135.0，128.9，128.8，128.7，128.5，127.5，127.0，68.0，60.6，42.1，40.7，37.5，14.2.
产物的高分辨质谱hrms(esi)理论值为c21h23nnao5 (m na) ：392.1468，实测值为：392.1475；
实施例21中的产物3a的高效液相色谱图如图7所示，通过高效液相色谱[hplc条件(chiralcelodh，90∶10hexanes/i-proh，1.0ml/min)，tr(major)＝50.7min，tr(minor)＝33.3min，产物的ee值为95％。
产物旋光度检测结果为：[α]d23(0.03，chcl3)＝-296.1；
按照实施例21的操作条件进行反应，不同的是将nhcb催化剂更换为消旋的催化剂，也即nhcb和entnhcb的混合催化剂，得到消旋的产物(±)-3a，消旋化合物(±)-3a的高效液相色谱图如图6所示。
上述产物中3j为无色液体，其氢谱图如图3所示，碳谱图如图4所示，产物3j的谱图结果为：
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.51(d，j＝7.2hz，1h)，7.34-7.38(m，5h)，6.76-6.79(m，3h)，5.14(s，2h)，4.73-4.78(m，1h)，4.01-4.06(m，2h)，3.80(d，j＝1.6hz，3h)，3.63-3.71(m，1h)，3.02-3.24(m，2h)，2.59-2.75(m，2h)，1.79-1.94(m，6h)，1.56-1.65(m，2h)，1.13-1.17(m，3h).
13cnmr(100mhz，cdcl3)δ172.5，171.9，151.6，148.9，147.5，135.3，135.0，128.8，128.5，119.3，114.7，112.1，80.4，67.9，60.5，56.1，42.3，40.8，37.3，32.9，32.8，24.1，14.2.
产物的高分辨质谱hrms(esi)计算值为c27h33nnao7 (m na) ：506.2149，测量值为506.2158；
实施例30中的产物3j的高效液相色谱图如图9所示，通过高效液相色谱[hplc条件：chiralcelodh，90∶10hexanes/i-proh，1.0ml/min)，tr(major)＝45.3min，tr(minor)＝35.8min.]确定产物的ee值为93％。
实施例30的产物3j的旋光度检测结果为：[α]d23(0.49，chcl3)＝ 173.3。
按照实施例30的操作条件进行反应，不同的是将nhcb催化剂更换为消旋的催化剂，也即nhcb和entnhcb的混合催化剂，得到消旋的产物(±)-3j，消旋化合物(±)-3j的高效液相色谱图如图8所示。
实施例36～50底物适用范围实验
在实施例36-50实施例中，反应条件同实施例17，与实施例17不同的是，实施例36的反应温度调整为30℃，pg选自boc基团，r1选自苯基，最终得到产物3p。氮杂环卡宾类催化剂选择nhcb。
实施例37～50与实施例17不同的是，式i中的r1选自不同的取代基，pg选自不同的保护基，式ii中的r2选自不同的基团。最后实施例37～50反应得到3q～3z以及3aa～3ad的产物。产物的结构、收率以及ee值如下各式所示：
从上述反应结果可以得出如下结论：pg保护基团的选择可以广泛选择，r1基团可以为苯基以及各类取代苯基，式ii结构的醇可以为各类醇。
实施例51合成r构型的咯利普兰[(r)-rolipram]：
在氢气球(1atm)氛围(或加入醋酸铵)下，将实施例30的产物3j(0.2mmol，＞99％ee)和5％(干基中，钯的质量含量，与碳相比)钯/碳(0.02mmol，42.6mg)混合在2ml的乙醇中，搅拌3小时后，将固体过滤除去，减压浓缩除去溶剂，不需提纯直接用于下一步反应。
在乙腈/水(体积比1∶1，2ml)中加入[双(三氟乙氧基)碘]苯(0.24mmol，103.2mg)，室温下搅拌24小时，直到反应完毕(tlc监测)，用2m盐酸溶液将反应淬灭并再搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。合并有机相后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩除去溶剂。
最后，将所得产物溶于甲苯(1ml)中，加入三乙胺(0.2mmol，27.8μl)，混合液在回流条件下搅拌24小时。反应完毕后(tlc监测)，减压浓缩除去溶剂，得到的粗产物直接用硅胶柱柱层析纯化后得到产物4.1(50％总产率，95％ee)。
得到的产物4.1为白色固体，其核磁氢谱图如图5所示，产物4.1的质谱图结果为：
产物的高分辨质谱hrms(esi)计算值为c16h21nnao3 (m na) ：298.1414，测量值为298.1410；
本实施例中的产物4.1的高效液相色谱图如图12所示，通过高效液相色谱[hplc条件为chiralcelid，90∶10hexanes/i-proh，1.0ml/min)，tr(major)＝28.3min，tr(minor)＝24.3min.]确定产物的ee值为95％ee。通过与文献(c.shao，h.j.yu，n.y.wu，p.tian，r.wang，c.g.feng，g.q.lin，org.lett.2011，13，788-791。)比对，确定产物的绝对构型。
产物4的旋光度检测结果为：[α]d23(0.05，chcl3)＝-191.5。
合成s构型的咯利普兰[(r)-rolipram]：
与实施例30反应条件相同，不同的是将催化剂nhcb替换为entnhcb，结构如上所示，最后得到3j的另一对映体3j.s。产物中3j.s为无色液体，收率为83％，ee值为91％。其氢谱图和碳谱图与3j相同，产物3j.s的hplc谱图见附图10。
用3j.s替换3j，重组实施例51，最后得到产物4.2，也即s构型的咯利普兰。得到的产物4.2为白色固体。
按照前面4.1的合成条件进行反应，不同的是在合成中间体3.1和3.2的过程中，将催化剂更换为消旋的催化剂，也即nhcb和entnhcb的混合催化剂，最终得到消旋的产物(±)-4.1，也即4.1和4.2的混合物，消旋化合物(±)-4.1的高效液相色谱图如图11所示。
实施例52-60
步骤(2)中的钯系催化剂为氢氧化钯；和/或步骤(2)中的有机溶剂选自醇类有机溶剂(除乙醇外的其他溶剂)。
高价碘化合物选自醋酸碘苯或高碘酸钠。
步骤(4)中的碱选自三乙胺、二乙基异丙胺、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钠、叔丁醇钾、钠氢、二异丙基胺基锂、丁基锂、lihmds或nahmds；和/或步骤(4)中的有机溶剂选自thf、dcm、dce、二氧六环、乙酸乙酯或dmf。
其他反应步骤同实施例51相同，反应结果如下：
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。
1.一种咯利普兰的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)-30℃～30℃，碱性条件下，式1所示的化合物与式ii所示的醇类化合物经氮杂环卡宾类催化剂催化反应生成式3.1和/或式3.2所示的中间体；
(2)氢气氛围或醋酸铵氛围下，步骤(1)所得式3.1和/或式3.2所示的中间体加入含有钯系催化剂的有机溶剂进行反应，反应结束后去除固体；
(3)乙腈和水组成的混合溶剂中，步骤(2)所得产物与高价碘氧化物反应；
(4)步骤(3)所得产物与碱、有机溶剂混合，回流得到式4.1和/或式4.2所示的产物；
其中，所述pg选自保护基团；所述r2选自c1-c10的饱和或不饱和的烷基、苯基、苯基取代的c1-c10的饱和或不饱和的烷基、bocnh-取代的c1-c10的饱和或不饱和的烷基；
其中，步骤(1)中所述的氮杂环卡宾类催化剂选自如下：
当氮杂环卡宾类催化剂为entnhcb时，步骤(1)产物为3.2，步骤(4)产物为4.2；
当氮杂环卡宾类催化剂为nhcb时，步骤(1)产物为3.1，步骤(4)产物为4.1；
当氮杂环卡宾类催化剂为nhcb和entnhcb混合物时，步骤(1)产物为3.1和3.2，步骤(4)产物为4.1和4.2。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述pg选自cbz、boc、bz、fmoc、ts。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)的碱性条件选自k2co3、dbu、cs2co3、naoac、et3n、dipea、dabco、khco3、k3po4。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)反应在有机溶剂条件下进行，所述有机溶剂为dcm、thf、dce、chcl3或1，4-dioxane。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中的钯系催化剂为pd/c催化剂、氢氧化钯或醋酸钯。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中的有机溶剂选自醇类有机溶剂。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中乙腈和水的体积比为3∶1～1∶3。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中的高价碘化合物选自[双(三氟乙氧基)碘]苯、醋酸碘苯、高碘酸钠或三氟乙酸碘苯。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中的碱选自三乙胺、二乙基异丙胺、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钠、叔丁醇钾、钠氢、二异丙基胺基锂、丁基锂、lihmds或nahmds。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中的有机溶剂选自甲苯、thf、dcm、dce、二氧六环、乙酸乙酯或dmf。
技术总结