一种1,3-二(1H-吲哚)基-1-氟-1-丙烯衍生物及合成方法与流程

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯及合成方法。

背景技术：

二吲哚以及二咔唑衍生物在医药和农药工业发挥重要作用，存在于许多药物分子、农用化学品分子以及天然产物中。例如，化合物ⅰ是一种cdk4/cyclind1抑制剂，在调节真核细胞分裂周期有重要作用，可作为一种治疗癌症的药品(aubry,c.；wilson,a.j.；emmerson,d.；murphy,e.；chan,y.y.；dickens,m.p.；garcía,m.d.；jenkins,p.r.；mahale,s.；chaudhuri,b.bioorg.med.chem.2009,17,6073.)。化合物ⅱ具有抗真菌活性，可以作为治疗真菌(例如candidaalbicans)感染的药物(pooja.；prasher,p.；singh,p.；pawar,k.；vikramdeo,k.s.；mondal,n.；komah,s.s.eur.j.med.chem.2014,80,325)。化合物ⅲ具有选择性靶向抑制原核生物的二氢叶酸还原酶活性，可以作为一种抗肿瘤药剂使用(kaur,j.；kaur,s.；singh,p.bioorg.med.chem.lett.2016,26,1936)。化合物iv具有抗乳腺癌活性(kelly,p.m.；bright,s.a.；fayne,d.；pollock,j.k.；zisterer,d.m.；williams,d.c.；meegan,m.j.bioorg.med.chem.2016,2,4075.)。化合物v可通过诱导细胞凋亡和抑制细胞迁移抑制人肺癌细胞的增殖，具有抗肿瘤血管生成作用(ma,q.；chen,w.；chen,w.tumorbiol.2016,37,6107.)。化合物vi作为新型选择性非核苷类脱氧核糖核酸甲基转移酶(dnmts)抑制剂，可作为抗癌症活性药物(chen,s.；wang,y.；zhou,w.；li,s.；peng,j.；shi,z.；hu,j.；liu,y.；ding,h.；lin,y.；li,l.；cheng,s.；liu,j.；lu,t.；jiang,h.；liu,b.；zheng,m.；luo,c.j.med.chem.2014,57,9028.)。因此，发展高效合成二吲哚以及二咔唑衍生物的新方法在医药化工领域是一个非常重要的课题。

化合物i-vi中，二吲哚基之间的连接子不同，展现出了丰富的生物活性。然而，合成氟代烯基作为连接子的双吲哚衍生物方法仍不见报道。因此，发展高效合成氟代烯基作为连接子的双吲哚衍生物(1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯)的方法目前仍是一个挑战性的研究课题。

技术实现要素：

为了解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯衍生物。

本发明的另一目的在于提供上述1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯衍生物的合成方法。

本发明目的通过以下技术方案实现:

一种1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯衍生物，其结构式为式i：

其中，r为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基；r¹为苯基、对氟苯基，萘基，对甲基苯基，对氯苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基、对三氟甲基苯基、对吗啉基苯基、对咔唑基苯基、环己烯基、噻吩基。

上述1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯衍生物的合成方法，包括以下步骤:

在碱和有机溶剂中，将吲哚类化合物与三氟甲基烯烃类化合物反应，后续处理，得到1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯衍生物。

所述碱为碳酸铯、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠中的一种以上。

所述有机溶剂为二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺中的一种以上。

所述反应的温度为-10～25℃，优选为-10～0℃。

反应的时间为5分钟～2小时，优选为20min～2h；所述反应在空气或氧气氛围下进行。

所述吲哚类化合物与三氟甲基烯烃类化合物的摩尔比为(2～4)：1

碱的加入量与吲哚的摩尔比为(0.5～2):1。

所述后续处理是指反应结束后加入水和有机溶剂，萃取反应液，将有机层进行减压旋蒸去除溶剂，得粗产物，经柱层析分离提纯得到1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯衍生物。

所述柱层析提纯是指以石油醚或体积比为(10～100):1的石油醚:乙酸乙酯的混合溶剂洗脱液的柱层析提纯。

上述合成方法的反应式如下:

本发明的制备方法及所得到的产物具有如下优点及有益效果:

(1)本发明的合成方法不使用催化剂，所用原料无毒、廉价易得；反应对官能团适应性好，对底物适应性广，产物收率高，区域选择性好；

(2)本发明的合成方法操作简单、安全，反应条件温和，对水和空气不敏感，具有良好的工业应用前景。

附图说明

图1是实施例1-10所得产物1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯衍生物的氢谱图；

图2是实施例1-10所得产物1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯衍生物的碳谱图；

图3是实施例1-10所得产物1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯衍生物的氟谱图。

具体实施方式

下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

本实施例的一种1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯的合成方法，具体合成步骤如下：

在25毫升试管中，依次加入1.2毫摩尔吲哚、4毫升n,n-二甲基甲酰胺、0.4摩尔三氟甲基烯烃、1.2摩尔碳酸铯，在-5℃下搅拌反应0.5小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为54％，z/e＝13:1。

实施例2

本实施例的一种1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯的合成方法，具体合成步骤如下:

在25毫升试管中，依次加入1.2毫摩尔吲哚、4毫升n,n-二甲基甲酰胺、0.4摩尔三氟甲基烯烃、1.2摩尔叔丁醇锂，在-5℃下搅拌反应0.5小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为94％，z/e＝9:1。

实施例3

本实施例的一种1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯的合成方法，具体合成步骤如下:

在25毫升试管中，依次加入1.2毫摩尔吲哚、4毫升n,n-二甲基甲酰胺、0.4摩尔三氟甲基烯烃、1.2摩尔叔丁醇钠，在-5℃下搅拌反应0.5小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为92％，z/e＝13:1。

实施例4

本实施例的一种1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯的合成方法，具体合成步骤如下:

在25毫升试管中，依次加入1.2毫摩尔吲哚、4毫升n,n-二甲基甲酰胺、0.4摩尔三氟甲基烯烃、2.4摩尔叔丁醇钠，在-10℃下搅拌反应2小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为90％,z/e＝11:1。

实施例5

本实施例的一种1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯的合成方法，具体合成步骤如下:

在25毫升试管中，依次加入1.2毫摩尔吲哚、4毫升n,n-二甲基甲酰胺、0.4摩尔三氟甲基烯烃、0.6摩尔叔丁醇钠，在25℃下搅拌反应2小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为41％,z/e＝10:1。

实施例6

本实施例的一种1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯的合成方法，具体合成步骤如下:

在25毫升试管中，依次加入1.2毫摩尔吲哚、4毫升n,n-二甲基甲酰胺、0.3摩尔三氟甲基烯烃、1.2摩尔叔丁醇钠，在-5℃下搅拌反应10分钟后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为76％,z/e＝13:1。

实施例7

本实施例的一种1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯的合成方法，具体合成步骤如下:

在25毫升试管中，依次加入1.2毫摩尔吲哚、4毫升n,n-二甲基甲酰胺、0.4摩尔三氟甲基烯烃、1.2摩尔叔丁醇钾，在-5℃下搅拌反应0.5小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为92％。

实施例8

本实施例的一种1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯的合成方法，具体合成步骤如下:

在25毫升试管中，依次加入1.2毫摩尔吲哚、4毫升n,n-二甲基甲酰胺、0.6摩尔三氟甲基烯烃、1.2摩尔叔丁醇钾，在-5℃下搅拌反应0.5小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为81％,z/e＝7:1。

实施例9

本实施例的一种1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯的合成方法，具体合成步骤如下:

在25毫升试管中，依次加入1.2毫摩尔吲哚、4毫升n,n-二甲基甲酰胺、0.4摩尔三氟甲基烯烃、1.2摩尔甲醇钠，在-5℃下搅拌反应0.5小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为36％,z/e＝8:1。

实施例10

本实施例的一种1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯的合成方法，具体合成步骤如下:

在25毫升试管中，依次加入1.2毫摩尔吲哚、4毫升二甲基亚砜、0.4摩尔三氟甲基烯烃、1.2摩尔碳酸铯，在-5℃下搅拌反应0.5小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为50％,z/e＝13:1。

以上实施例1-10所得产物主要异构体的氢谱图、碳谱图和氟谱图分别如图1、图2和图3所示。结构表征数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.85(d,j＝7.6hz,1h),7.70–7.73(m,2h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.33–7.50(m,5h),7.14–7.220(m,3h),6.90–6.95(m,3h),6.65(d,j＝3.2hz,1h),6.57(d,j＝3.2hz,1h),5.47(d,j＝2.8hz,2h)；

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ147.0(d,¹jf-c＝264.1hz),136.2,135.9(d,³jf-c＝3.8hz),133.8(d,³jf-c＝3.6hz),128.9,128.7,128.6,128.2,128.1(d,³jf-c＝3.0hz),128.0,127.4,123.4,121.9,121.7,121.1(d,³jf-c＝3.3hz),119.7,111.5(d,³jf-c＝2.9hz),111.2(d,²jf-c＝25.7hz),109.6(d,⁴jf-c＝1.8hz),105.7,101.8,45.4(d,³jf-c＝2.9hz)；

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-87.9(d,j＝1.8hz,1f)；

ir(kbr):3050,2937,1695,1604,1461,1000,751cm^-1；

hrms(esi,m/z):[m h] c25h19fn2 h,理论367.1611；实测,367.1609.

根据以上数据推断本实施例所得产物中主要异构体的结构为：

实施例11

本实施例的一种1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯的合成方法，具体合成步骤如下:

在25毫升试管中，依次加入1.2毫摩尔5-甲基吲哚、4毫升n,n-二甲基甲酰胺、0.4摩尔三氟甲基烯烃、1.2摩尔叔丁醇钠，在-5℃下搅拌反应0.5小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为90％,z/e＝10:1。

本实施例所得产物的结构表征数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35–7.38(m,2h),7.25–7.30(m,2h),7.04(dd,j＝8.4,1.2hz,1h),6.94–7.02(m,4h),6.88(d,j＝3.2hz,1h),6.64–6.69(m,3h),6.31(d,j＝2.8hz,1h),6.26(d,j＝3.2hz,1h),5.21(d,j＝2.8hz,2h),2.43(s,3h),2.37(s,3h)；

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ147.2(d,¹jf-c＝263.9hz),134.6,134.2(d,³jf-c＝3.9hz),134.0(d,³jf-c＝3.4hz),131.1,129.2,129.0,128.9,128.6,128.3,128.1(d,³jf-c＝3.1hz),127.9,127.5,124.9,123.5,120.9,120.8,111.2(d,³jf-c＝3.0hz),111.2(d,²jf-c＝25.9hz),109.3(d,⁴jf-c＝1.8hz),105.4,101.2,45.5(d,³jf-c＝2.9hz),21.5(d,³jf-c＝2.6hz),21.4(d,³jf-c＝2.7hz)；

¹⁹fnmr(471mhz,cdcl3)δ-88.2(s,1f)；

ir(kbr):3025,2921,1694,1473,1384,713cm^-1；

hrms(esi,m/z):[m h] c27h23fn2 h,理论计算395.1924；实测,395.1924.

根据以上数据推断本实施例所得产物中主要异构体的结构为：

实施例12

本实施例的一种1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯的合成方法，具体合成步骤如下:

在25毫升试管中，依次加入1.2毫摩尔4-氯吲哚、4毫升n,n-二甲基甲酰胺、0.4摩尔三氟甲基烯烃、1.2摩尔叔丁醇钠，在-5℃下搅拌反应0.5小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为87％，z/e＝15:1。

本实施例所得产物的结构表征数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.31–7.35(m,1h),7.24(d,j＝7.6hz,1h),6.96–7.12(m,7h),6.92(d,j＝3.2hz,1h),6.76(d,j＝3.2hz,1h),6.66(d,j＝7.2hz,2h),6.51(d,j＝3.2hz,1h),6.48(d,j＝3.2hz,1h),5.24(d,j＝2.4hz,2h)；

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ147.0(d,¹jf-c＝263.8hz),136.8,136.5(d,³jf-c＝3.6hz),133.1(d,³jf-c＝3.2hz),128.8,128.4,127.9(d,³jf-c＝3.0hz),127.9(d,³jf-c＝7.5hz),126.4(d,³jf-c＝3.9hz),124.1,122.5,121.6,119.6,111.8(d,²jf-c＝25.0hz),110.0(d,⁴jf-c＝2.7hz),108.3(d,⁴jf-c＝2.0hz),104.2,100.6,45.8(d,³jf-c＝2.7hz)；

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-88.2(s,1f)；

ir(kbr):3058,2937,1698,1442,1328,742cm^-1；

hrms(esi,m/z):[m h] c25h17cl2fn2 h,理论435.0831；实测,435.0830.

根据以上数据推断本实施例所得产物中主要异构体的结构为：

实施例13

本实施例的一种1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯的合成方法，具体合成步骤如下:

在25毫升试管中，依次加入1.2毫摩尔4-氟吲哚、4毫升n,n-二甲基甲酰胺、0.4摩尔三氟甲基烯烃、1.2摩尔叔丁醇钠，在-5℃下搅拌反应0.5小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为87％,z/e＝17:1。

本实施例所得产物的结构表征数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(d,j＝8.0hz,1h),7.07–7.15(m,3h),6.94–7.03(m,3h),6.86(d,j＝3.2hz,1h),6.79(d,j＝7.6hz,1h),6.77(d,j＝7.6hz,1h),6.65–6.70(m,3h),6.48(dd,j＝3.2,0.8hz,1h),6.44–6.46(m,1h),5.24(d,j＝2.8hz,2h)；

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ156.6(d,¹jf-c＝245.8hz),156.2(d,¹jf-c＝246.5hz),146.6(d,¹jf-c＝267.3hz),138.8(d,²jf-c＝11.6hz),138.3(dd,jf-c＝8.9,3.6hz),133.2(d,³jf-c＝3.2hz),128.7,128.3,128.2,128.0(d,³jf-c＝3.0hz),127.4,124.5(d,³jf-c＝7.7hz),122.5(d,³jf-c＝7.6hz),117.9(d,²jf-c＝15.1hz),117.7(d,²jf-c＝16.4hz),112.0(d,²jf-c＝25.4hz),107.5,106.8(d,²jf-c＝18.8hz),105.8,104.7(d,²jf-c＝19.0hz),101.6,97.9,45.8(d,³jf-c＝2.2hz)；

¹⁹fnmr(471mhz,cdcl3)δ-88.4(s,1f),-121.4–-121.3(m,1f),-121.7–-121.6(m,1f)；

ir(kbr):3055,2937,1700,1433,1319,738cm^-1；

hrms(esi,m/z):[m h] c25h17f3n2 h,理论403.1422；实测,403.1412.

根据以上数据推断本实施例所得产物中主要异构体的结构为：

实施例14

本实施例的一种1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯的合成方法，具体合成步骤如下:

在25毫升试管中，依次加入1.2毫摩尔4-溴吲哚、4毫升n,n-二甲基甲酰胺、0.4摩尔三氟甲基烯烃、1.2摩尔叔丁醇钠，在-5℃下搅拌反应0.5小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为80％,z/e＝18:1。本实施例所得产物的结构表征数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(s,2h),7.42(d,j＝8.4hz,1h),7.33(d,j＝8.4hz,1h),7.24(d,j＝8.4hz,1h),7.20(d,j＝8.0hz,1h),6.99–7.09(m,3h),6.89(d,j＝2.4hz,1h),6.70(d,j＝8.0hz,3h),6.35(s,1h),6.32(d,j＝2.4hz,1h),5.24(s,2h)；

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ146.5(d,¹jf-c＝263.7hz),136.9,136.5(d,³jf-c＝3.8hz),133.1(d,³jf-c＝3.4hz),128.9,128.8,128.4,128.0,128.0,127.7,127.6,125.2,123.1,122.4,122.3,117.2,115.6,114.6(d,³jf-c＝3.3hz),112.7(d,³jf-c＝2.2hz),111.3(d,²jf-c＝24.9hz),105.8,102.1,45.7(d,³jf-c＝2.7hz)；

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-88.9(s,1f)；

ir(kbr):3055,2932,1692,1450,1329,717cm^-1；

hrms(esi,m/z):[m h] c25h17br2fn2 h,理论522.9821；实测,522.9814.

根据以上数据推断本实施例所得产物中主要异构体的结构为：

实施例15

本实施例的一种1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯的合成方法，具体合成步骤如下:

在25毫升试管中，依次加入1.2毫摩尔4-三氟甲基吲哚、4毫升n,n-二甲基甲酰胺、0.4摩尔三氟甲基烯烃、1.2摩尔叔丁醇钠，在-5℃下搅拌反应0.5小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为85％，z/e>30:1。

本实施例所得产物的结构表征数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.59(d,j＝8.4hz,1h),7.50(d,j＝8.4hz,1h),7.41(t,j＝6.4hz,2h),7.19–7.27(m,2h),6.97–7.04(m,4h),6.86(d,j＝3.2hz,1h),6.69(d,j＝6.8hz,2h),6.60(d,j＝11.2hz,2h),5.31(d,j＝2.4hz,2h)；

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ146.4(d,¹jf-c＝263.7hz),136.7,136.3(d,³jf-c＝3.6hz),133.1(d,³jf-c＝3.3hz),130.0,129.1,129.0,128.6,128.0(d,³jf-c＝3.0hz),125.2(m),125.2(q,¹jf-c＝270.5hz),124.7(q,¹jf-c＝270.5hz),122.9,122.5(q,²jf-c＝32.5hz),122.4(q,²jf-c＝32.1hz),121.2,119.3(q,³jf-c＝4.7hz),117.5(q,³jf-c＝4.8hz),114.9(d,⁴jf-c＝1.9hz),113.2,112.3(d,²jf-c＝25.0hz),104.5,101.0,45.7(d,³jf-c＝3.0hz)；

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-61.1(s,3f),-88.1(s,1f)；

ir(kbr):3059,2938,1700,1513,1070,742cm^-1；

hrms(esi,m/z):[m h] c27h17f7n2 h,理论503.1358；实测,503.1356.

根据以上数据推断本实施例所得产物中主要异构体的结构为：

实施例16

本实施例的一种1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯的合成方法，具体合成步骤如下:

在25毫升试管中，依次加入1.2毫摩尔5-碘吲哚、4毫升n,n-二甲基甲酰胺、0.4摩尔三氟甲基烯烃、1.2摩尔叔丁醇钠，在-5℃下搅拌反应0.5小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为85％,z/e>30:1。

本实施例所得产物的结构表征数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.01(s,1h),7.90(s,1h),7.52–7.56(m,2h),7.27–7.30(m,1h),7.20(d,j＝8.4hz,1h),7.01–7.16(m,3h),6.95(d,j＝2.8hz,1h),6.77(d,j＝3.2hz,1h),6.73(d,j＝7.6hz,2h),6.40(d,j＝2.8hz,1h),6.36(d,j＝3.2hz,1h),5.31(s,2h).

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ146.4(d,¹jf-c＝264.4hz),135.1,134.9(d,³jf-c＝3.6hz),133.2(d,³jf-c＝3.3hz),131.8,131.4,131.0,130.1,129.9,129.0,128.8,128.3,128.1(d,⁴jf-c＝2.0hz),127.9(d,³jf-c＝3.1hz),113.2(d,³jf-c＝2.8hz),111.5(d,²jf-c＝25.3hz),111.5(d,⁴jf-c＝1.8hz),105.0,101.2,85.6,83.5,45.6(d,³jf-c＝2.5hz)；

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-88.3(s,1f)；

ir(kbr):3062,2923,1694,1451,1325,707cm^-1；

hrms(esi,m/z):[m h] c25h17fi2n2 h,理论618.9538；实测,618.9537.

根据以上数据推断本实施例所得产物中主要异构体的结构为：

实施例17

本实施例的一种1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯的合成方法，具体合成步骤如下:

在25毫升试管中，依次加入1.2毫摩尔吲哚、4毫升n,n-二甲基甲酰胺、0.4摩尔α-三氟甲基对叔丁基苯乙烯、1.2摩尔叔丁醇钠，在-5℃下搅拌反应0.5小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为90％,z/e＝19:1。

本实施例所得产物的结构表征数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.61(d,j＝8.0hz,1h),7.47(t,j＝6.8hz,2h),7.38(d,j＝8.0hz,1h),7.08–7.21(m,4h),6.98(d,j＝8.4hz,3h),6.72(d,j＝3.2hz,1h),6.62(d,j＝8.0hz,2h),6.43(d,j＝2.8hz,1h),6.35(d,j＝3.2hz,1h),5.23(d,j＝2.4hz,2h),1.12(s,9h)；

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ150.9,147.1(d,¹jf-c＝263.5hz),136.3,135.9(d,³jf-c＝3.6hz),130.8(d,³jf-c＝3.3hz),128.9,128.8,128.2,127.7(d,³jf-c＝3.1hz),127.6,125.5,123.4,121.8,121.6,121.0(d,³jf-c＝4.9hz),119.7,111.6(d,³jf-c＝2.9hz),110.7(d,²jf-c＝25.4hz),109.7,105.7,101.8,45.5(d,³jf-c＝3.0hz),34.5,31.2；

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-87.9(s,1f)；

ir(kbr):3049,2960,1692,1459,1336,742cm^-1；

hrms(esi,m/z):[m h] c29h27fn2 h,理论423.2237；实测,423.2236.

根据以上数据推断本实施例所得产物中主要异构体的结构为：

实施例18

本实施例的一种1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯的合成方法，具体合成步骤如下:

在25毫升试管中，依次加入1.2毫摩尔吲哚、4毫升n,n-二甲基甲酰胺、0.4摩尔α-三氟甲基对咔唑基苯乙烯、1.2摩尔叔丁醇钠，在-5℃下搅拌反应0.5小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为40％,z/e>30:1。

本实施例所得产物的结构表征数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.03(d,j＝7.6hz,2h),7.64(d,j＝7.6hz,1h),7.52(d,j＝7.6hz,1h),7.47(d,j＝8.4hz,1h),7.27–7.34(m,4h),7.05–7.23(m,10h),6.87(d,j＝3.2hz,1h),6.81(d,j＝8.4hz,2h),6.49(d,j＝3.2hz,1h),6.47(d,j＝3.2hz,1h),5.33(d,j＝2.8hz,2h)；

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ147.3(d,¹jf-c＝264.7hz),140.6,137.3,136.3,135.7(d,³jf-c＝3.4hz),132.9(d,³jf-c＝3.6hz),129.6(d,³jf-c＝2.7hz),129.0,128.8,128.1,127.2,127.0,126.0,123.6,123.5,122.1,121.8,121.3(d,³jf-c＝2.9hz),120.4,120.2,119.9,111.5(d,³jf-c＝2.5hz),110.3(d,²jf-c＝26.4hz),109.7,109.7,106.3,102.2,45.3(d,³jf-c＝3.0hz)；

¹⁹fnmr(471mhz,cdcl3)δ-87.1(s,1f)；

ir(kbr):3053,2928,1707,1453,745cm^-1；hrms(esi,m/z):[m h] c37h26fn3 h,理论532.2189；实测,532.2185.

根据以上数据推断本实施例所得产物中主要异构体的结构为：

实施例19

本实施例的一种1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯的合成方法，具体合成步骤如下:

在25毫升试管中，依次加入1.2毫摩尔5-碘吲哚、4毫升n,n-二甲基甲酰胺、0.4摩尔α-三氟甲基对甲基苯乙烯、1.2摩尔叔丁醇钠，在-5℃下搅拌反应0.5小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为90％,z/e＝19:1。

本实施例所得产物的结构表征数据：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.59(d,j＝8.0hz,1h),7.47(t,j＝8.0hz,2h),7.40(d,j＝8.4hz,1h),7.22(t,j＝7.6hz,1h),7.17(t,j＝7.6hz,1h),7.08–7.12(m,2h),6.92(d,j＝3.2hz,1h),6.73(d,j＝8.0hz,2h),6.70(d,j＝3.2hz,1h),6.56(d,j＝8.0hz,2h),6.39(d,j＝3.2hz,1h),6.33(d,j＝3.6hz,1h),5.21(d,j＝2.4hz,2h),2.06(s,3h)；

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ146.8(d,¹jf-c＝263.8hz),137.7,136.2,135.9(d,³jf-c＝3.7hz),130.7(d,³jf-c＝3.4hz),129.3,128.9,128.7,128.2,127.9(d,³jf-c＝2.9hz),127.5,123.4,121.9,121.6,121.1(d,³jf-c＝2.8hz),119.7,111.5(d,³jf-c＝2.9hz),111.2(d,²jf-c＝25.5hz),109.7(d,⁴jf-c＝2.0hz),105.6,101.7,45.5(d,³jf-c＝2.9hz),21.1(d,jf-c＝2.6hz)；

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-88.4(s,1f)；

ir(kbr):3047,2922,1694,1455,1332,739cm^-1；

hrms(esi,m/z):[m h] c26h21fn2 h,理论381.1767；实测,381.1773.

根据以上数据推断本实施例所得产物中主要异构体的结构为：

本发明的1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯衍生物，其结构式为式i：

其中，r为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基；r¹为苯基、对氟苯基，萘基，对甲基苯基，对氯苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基、对三氟甲基苯基、对吗啉基苯基、对咔唑基苯基、环己烯基、噻吩基。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：

1.一种1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯衍生物，其特征在于：其结构式为式i：

其中，r为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基；r¹为苯基、对氟苯基，萘基，对甲基苯基，对氯苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基、对三氟甲基苯基、对吗啉基苯基、对咔唑基苯基、环己烯基、噻吩基。

2.根据权利要求1所述1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯衍生物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤:

在碱和有机溶剂中，将吲哚类化合物与三氟甲基烯烃类化合物反应，后续处理，得到1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯衍生物；

所述吲哚类化合物的结构为三氟甲基烯烃类化合物的结构为r，r¹如权利要求1所定义。

3.根据权利要求2所述1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯衍生物的合成方法，其特征在于：所述碱为碳酸铯、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠中的一种以上。

4.根据权利要求2所述1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯衍生物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺中的一种以上。

5.根据权利要求2所述1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应的温度为-10～25℃。

6.根据权利要求5所述1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应的温度为-10～0℃。

7.根据权利要求2所述1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯衍生物的合成方法，其特征在于：所述吲哚类化合物与三氟甲基烯烃类化合物的摩尔比为(2～4):1；

所述碱与吲哚类化合物的摩尔比为(0.5～2):1；

反应的时间为5分钟～2小时；所述反应在空气或氧气氛围下进行。

8.根据权利要求2所述1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯衍生物的合成方法，其特征在于：所述后续处理是指反应结束后加入水和有机溶剂，萃取反应液，将有机层进行减压旋蒸去除溶剂，得粗产物，经柱层析分离提纯得到1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯衍生物。

9.根据权利要求8所述1,3-二(1h-吲哚)基-1-氟-1-丙烯衍生物的合成方法，其特征在于：所述柱层析提纯是指以石油醚或体积比为(10～100):1的石油醚:乙酸乙酯的混合溶剂洗脱液的柱层析提纯。

技术总结
本发明属于医药化工的技术领域，公开了一种1,3‑二(1H‑吲哚)基‑1‑氟‑1‑丙烯衍生物及合成方法。所述1,3‑二(1H‑吲哚)基‑1‑氟‑1‑丙烯衍生物，其结构式为式I。所述1,3‑二(1H‑吲哚)基‑1‑氟‑1‑丙烯衍生物的合成方法：在碱和有机溶剂中，将吲哚类化合物与三氟甲基烯烃类化合物反应，后续处理，得到1,3‑二(1H‑吲哚)基‑1‑氟‑1‑丙烯衍生物。本发明的合成方法不使用催化剂，所用原料无毒、廉价易得；反应对官能团适应性好，对底物适应性广，产物收率高，区域选择性好；操作简单、安全，反应条件温和，对水和空气不敏感，具有良好的工业应用前景。

技术研发人员：竺传乐;曾浩;江焕峰
受保护的技术使用者：华南理工大学
技术研发日：2020.11.09
技术公布日：2021.03.12