本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种无过渡金属参与的吲哚β位烷基化方法。
背景技术：
吲哚化合物是一类具有重要生物活性的化合物，广泛存在于药物、功能分子和生物体内，该类化合物的β位选择性烷基化一直受化学家的广泛关注。已有的合成方法通常使用贵金属钌、铑或铜等过渡金属催化剂，这些方法反应条件不够温和，总产率较低，后期纯化时对于金属催化剂的去除一直是个难题。
近年来，非过渡金属参与的吲哚β位选择性烷基化反应已成为研究重点。例如中国药科大学天然药物国家重点实验室冯杰等报道（j.org.chem.2020,85,6206−6215.）含硫化合物参与的吲哚β位选择性烷基化反应，该反应虽然没有过渡金属参与，但反应需要对吲哚nh官能团提前进行保护，以高毒性的四溴化碳为反应溶剂，大大限制其在工业上的应用。因此我们发展以廉价易得的烯烃为烷基化试剂，未被保护的吲哚为底物，温和条件下一步反应直接对吲哚β位进行烷基化，所用烯烃、吲哚以及溶剂均安全、无污染。研制出一种反应底物便宜范围广、操作简单、产率高、经济高效有利于工业化生产与应用前景广阔的技术方案。
技术实现要素：
本发明目的是提供一种新的方法对吲哚的β位进行烷基化反应，该方法无过渡金属参与，解决了化合物后期提纯过渡金属不易去除的问题。另一方面，本发明所使用的吲哚底物为未被保护的吲哚化合物，减少了反应步骤。
基于上述目的，本发明采用了如下技术方案：一种无过渡金属参与的吲哚β位烷基化方法，其特征在于，取吲哚衍生物、芳基烯烃、醇类溶剂和碱加入到反应器中，加热，通过tlc薄层色谱检测反应是否完全，待反应结束后，通过柱层析获得吲哚β位烷基化产物；
反应过程如下式（1）所示：
所述的吲哚衍生物、芳基烯烃结构式如式（1）中1和2所示；所述的吲哚β位烷基化产物如式（1）中3所示。
式1-3中，r选自-h、-ch3、-och3、-cn、-cf3、-cl、-f、-coome、-cooet、-obn；r可以在芳环上任一位置；r1可以是h；ar选自ph、2-meo-ph、2-f-ph、2-me-ph、3-f-ph、3-cl-ph、4-cf3-ph、4-cl-ph、4-me-ph、4-meo-ph；r2选自-h、-ch3、-nbu、-ph；r3选自是-h、-ch3、-nbu、ph。
进一步改进在于，所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠、乙酸钾或氢氧化钠。
进一步改进在于，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、1,1,1-三氟甲醇、1,1,1,2,2,2-六氟乙醇或正丁醇。
进一步改进在于，所述的吲哚衍生物、芳基烯烃、碱的摩尔比为1：1～2.0：0.1～0.8。
进一步改进在于，反应温度为50-120℃，反应时间10-48小时，反应结束后用柱层析分离法对产物进行提纯。
本发明相对于现有技术，其有益效果在于，利用商品可得碱为催化剂，非保护吲哚为底物，芳基烯烃为烷基化试剂，一步生成β-烷基吲哚类化合物，为合成具有生物活性的β-烷基吲哚衍生物提供了一个实用的方法。该方法操作简单、经济高效、产率高，具有重要的应用价值。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，说明书中给出了本发明的较佳实施例。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例，相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1，β-烷基吲哚衍生物，通式为：
具体结构可以是：
实施例2
β-烷基吲哚衍生物（1）的制备：在氮气氛围中，向10ml的反应瓶中加入0.5mmol吲哚、1.0mmolα-甲基苯乙烯、2ml甲醇、0.5mmol碳酸钠，然后在双排管中通入氮气磁力搅拌下用油浴加热至70℃，反应20小时。去掉油浴，向反应液加3ml水，用5ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水mgso4干燥30分钟，过滤；滤液用旋转蒸发器浓缩，浓缩后用乙酸乙酯和石油醚（1:100,v:v）为洗脱剂，柱层析后得纯产品1，产率89%。该产品的质谱分析数据如下：理论值，235.1361；实验值，235.1354。
实施例3
β-烷基吲哚衍生物（3）的制备：在氮气氛围中，向10ml的反应瓶中加入0.5mmol4-氟吲哚、0.6mmolα-甲基苯乙烯、2ml1,1,1-三氟甲醇、0.5mmol碳酸钠，然后在双排管中通入氮气磁力搅拌下用油浴加热至50℃，反应28小时。去掉油浴，向反应液加3ml水，用5ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水mgso4干燥30分钟，过滤；滤液用旋转蒸发器浓缩，浓缩后用乙酸乙酯和石油醚（1:100,v:v）为洗脱剂，柱层析后得纯产品3，产率90%。该产品的质谱分析数据如下：理论值，269.0971；实验值，269.1001。
实施例4
β-烷基吲哚衍生物（5）的制备：在氮气氛围中，向10ml的反应瓶中加入0.5mmol5-obn吲哚、0.8mmolα-甲基苯乙烯、2ml乙醇、0.5mmol乙酸钠，然后在双排管中通入氮气磁力搅拌下用油浴加热至80℃，反应20小时。去掉油浴，向反应液加3ml水，用5ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水mgso4干燥30分钟，过滤；滤液用旋转蒸发器浓缩，浓缩后用乙酸乙酯和石油醚（1:100,v:v）为洗脱剂，柱层析后得纯产品5，产率95%。该产品的质谱分析数据如下：理论值，341.1780；实验值，341.1778。
实施例5
β-烷基吲哚衍生物（7）的制备：在氮气氛围中，向10ml的反应瓶中加入0.5mmol5-甲酸乙酯基吲哚、1.0mmolα-甲基苯乙烯、2ml甲醇、0.5mmol甲醇钠，然后在双排管中通入氮气磁力搅拌下用油浴加热至90℃，反应20小时。去掉油浴，向反应液加3ml水，用5ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水mgso4干燥30分钟，过滤；滤液用旋转蒸发器浓缩，浓缩后用乙酸乙酯和石油醚（1:100,v:v）为洗脱剂，柱层析后得纯产品7，产率91%。该产品的质谱分析数据如下：理论值，307.1572；实验值，307.1577。
实施例6
β-烷基吲哚衍生物（9）的制备：在氮气氛围中，向10ml的反应瓶中加入0.5mmol5-溴吲哚、1.0mmolα-甲基苯乙烯、2ml1,1,1,2,2,2-六氟异丙醇、0.3mmol甲醇钠，然后在双排管中通入氮气磁力搅拌下用油浴加热至100℃，反应18小时。去掉油浴，向反应液加3ml水，用5ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水mgso4干燥30分钟，过滤；滤液用旋转蒸发器浓缩，浓缩后用乙酸乙酯和石油醚（1:100,v:v）为洗脱剂，柱层析后得纯产品9，产率93%。该产品的质谱分析数据如下：理论值，313.0466；实验值，313.0471。
该产品可通过液相扩散法培养其晶体，x-射线单晶结构如下：
实施例7
β-烷基吲哚衍生物（11）的制备：在氮气氛围中，向10ml的反应瓶中加入0.5mmol6-氯吲哚、0.7mmolα-甲基苯乙烯、2ml1,1,1,2,2,2-六氟异丙醇、0.5mmol乙酸钠，然后在双排管中通入氮气磁力搅拌下用油浴加热至100℃，反应20小时。去掉油浴，向反应液加3ml水，用5ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水mgso4干燥30分钟，过滤；滤液用旋转蒸发器浓缩，浓缩后用乙酸乙酯和石油醚（1:40,v:v）为洗脱剂，柱层析后得纯产品11，产率88%。该产品的质谱分析数据如下：理论值，269.0971；实验值，269.0980。
实施例8
β-烷基吲哚衍生物（13）的制备：在氮气氛围中，向10ml的反应瓶中加入0.5mmol7-甲氧基吲哚、1.0mmolα-甲基苯乙烯、2ml甲醇、0.5mmol碳酸钠，然后在双排管中通入氮气磁力搅拌下用油浴加热至85℃，反应29小时。去掉油浴，向反应液加3ml水，用5ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水mgso4干燥30分钟，过滤；滤液用旋转蒸发器浓缩，浓缩后用乙酸乙酯和石油醚（1:60,v:v）为洗脱剂，柱层析后得纯产品13，产率88%。该产品的质谱分析数据如下：理论值，265.1467；实验值，265.1464。
该产品可通过液相扩散法培养其晶体，x-射线单晶结构如下：
实施例9
β-烷基吲哚衍生物（15）的制备：在氮气氛围中，向10ml的反应瓶中加入0.5mmol7-苄氧基吲哚、1.0mmolα-甲基苯乙烯、2ml甲醇、0.8mmol碳酸钠，然后在双排管中通入氮气磁力搅拌下用油浴加热至105℃，反应20小时。去掉油浴，向反应液加3ml水，用5ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水mgso4干燥30分钟，过滤；滤液用旋转蒸发器浓缩，浓缩后用乙酸乙酯和石油醚（1:50,v:v）为洗脱剂，柱层析后得纯产品15，产率94%。该产品的质谱分析数据如下：理论值，341.1780；实验值，341.1788。
实施例10
β-烷基吲哚衍生物（24）的制备：在氮气氛围中，向10ml的反应瓶中加入0.5mmol吲哚、1.0mmol4-甲基-α-甲基苯乙烯、2ml甲醇、0.6mmol氢氧化钠，然后在双排管中通入氮气磁力搅拌下用油浴加热至105℃，反应12小时。去掉油浴，向反应液加3ml水，用5ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水mgso4干燥30分钟，过滤；滤液用旋转蒸发器浓缩，浓缩后用乙酸乙酯和石油醚（1:50,v:v）为洗脱剂，柱层析后得纯产品24，产率92%。该产品的质谱分析数据如下：理论值，249.1517；实验值，249.1510。
实施例11
β-烷基吲哚衍生物（28）的制备：在氮气氛围中，向10ml的反应瓶中加入0.5mmol吲哚、1.0mmol1-苯基丙烯、2ml正丁醇、0.5mmol乙酸钠，然后在双排管中通入氮气磁力搅拌下用油浴加热至105℃，反应48小时。去掉油浴，向反应液加3ml水，用5ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水mgso4干燥30分钟，过滤；滤液用旋转蒸发器浓缩，浓缩后用乙酸乙酯和石油醚（1:50,v:v）为洗脱剂，柱层析后得纯产品28，产率85%。该产品的质谱分析数据如下：理论值，235.1361；实验值，235.1349。
以上仅为本发明的较佳实施例，但并不限制本发明的专利范围，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来而言，其依然可以对前述各具体实施方式所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等效替换。凡是利用本发明说明书内容所做的等效结构，直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理在本发明专利保护范围之内。
1.一种无过渡金属参与的吲哚β位烷基化方法，其特征在于，取吲哚衍生物、芳基烯烃、醇类溶剂和碱加入到反应器中，加热，通过tlc薄层色谱跟踪反应进程，待反应结束后，通过柱层析获得吲哚β位烷基化产物；
所述的芳基烯烃结构式如下式1和式2所示：
所述的吲哚β位烷基化产物结构如下式3所示：
式1-3中，r选自-h、-ch3、-och3、-cn、-cf3、-cl、-f、-coome、-cooet、-obn；r可以在芳环上任一位置；r1可以是h；ar选自ph、2-meo-ph、2-f-ph、2-me-ph、3-f-ph、3-cl-ph、4-cf3-ph、4-cl-ph、4-me-ph、4-meo-ph；r2选自-h、-ch3、-nbu、-ph；r3选自是-h、-ch3、-nbu、ph。
2.如权利要求1所述的一种无过渡金属参与的吲哚β位烷基化方法，其特征在于，所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠、乙酸钾或氢氧化钠。
3.如权利要求2所述的一种无过渡金属参与的吲哚β位烷基化方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、1,1,1-三氟甲醇、1,1,1,2,2,2-六氟乙醇或正丁醇。
4.如权利要求3所述的一种无过渡金属参与的吲哚β位烷基化方法，其特征在于，所述的吲哚衍生物、芳基烯烃、碱的摩尔比为1：1～2.0：0.1～0.8。
5.如权利要求4所述的一种无过渡金属参与的吲哚β位烷基化方法，其特征在于，反应温度为50-120℃，反应时间10-48小时，反应结束后用柱层析法对产物进行提纯。
技术总结