本申请为申请日为2016年9月27日，申请号为cn201610856914.7，发明创造名称为“一种取代的苯基丙酸化合物对映异构体及其制备方法、组合物和应用”的分案申请。
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种取代的苯基丙酸化合物对映异构体及其制备方法、组合物和应用。
背景技术：
pparγ是核受体超家族中的一员，它主要在脂肪组织中表达。这个家族中的另一个成员pparα主要在肝脏组织中表达，能被一类叫fibrates的配体激活并产生降低甘油三酯和胆固醇含量的作用。pparα能刺激过氧化物酶的增殖，加速脂肪酸的氧化，从而减少血液中的脂肪酸含量(keller和wahli:trendsendocrinmetab1993,4:291-296)。最近有报道指出，pparδ作为脂代谢的调节者有广泛的“燃烧”脂肪的作用。体外实验中，在脂肪和骨骼肌细胞中激活pparδ有助于脂肪酸的氧化和利用。在pparα表达量很低的动物脂肪组织中，激活pparδ可以特异地诱导与脂肪酸氧化和能量消耗相关基因的表达，从而达到改善脂类含量和减肥的效果。更重要的是，这些激活了pparδ的动物对高脂饮食和遗传因素(lepr(db/db))诱导的肥胖都有完全的抵抗作用。在用pparδ激活剂短暂处理lepr(db/db)小鼠后可使堆积的脂肪消耗，而pparδ缺陷的小鼠用高脂饮食处理则会造成肥胖(wangyxetal.,cell2003apr18；113(2):159-70)。
pparα、pparγ和pparδ均与维甲酸x受体形成异二聚体。rxr/ppar异二聚体因此也在控制细胞糖、脂平衡和脂肪细胞分化方面起了重要作用。已有报道表明，一些新的化合物包括pparγ的激活剂和pparα/pparγ的双激活剂在预防和治疗人和动物的代谢综合症方面有很好的效果(wo00/08002，wo01/57001a1，us6054453，ep088317b1，wo97/25042，wo02/26729a2和us6353018b1)。因此，筛选新的具有pparα、pparγ和pparδ激活剂性能的化合物对代谢异常疾病的综合治疗有非常重要的意义。这些代谢异常疾病包括糖尿病、高血压、肥胖、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、高血糖、高胆固醇、动脉周样硬化、冠心病和其他心血管病等代谢综合症。
本申请人在中国专利cn1257893c中公开了一类具有优异降糖降脂活性的芳烷基氨基酸类pparα、γ和δ全激活剂，其实施例15具体公开了2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸及其制备方法,其实施例21-28公开了该化合物的药理活性。2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸为外消旋体，中国专利cn1257893未公开其( )或(-)对映异构体，也未公开其( )或(-)对映异构体的制备方法和药理活性。
通常，一个化合物基于手性位置的不同会有多对彼此镜像关联的对映异构体。除了光学活性以外，彼此镜像关联的两个对映异构体通常具有相同的物理性质。具体来说，两个对映异构体在熔点、沸点、溶解度、密度和折射率方面通常完全或几乎相同，但在旋光性方面完全相反。因为两个对映异构体同等程度地旋转偏振光平面，但方向相反，当将他们混合时，观察不到净旋光性。换句话说，外消旋体的旋光性在理论上为零，在实践上接近零。由于旋光活性的差异，外消旋体和各对映异构体可能在生理活性和毒性方面存在着差异。然而，这种生理活性和毒性的差异通常存在着不可预见性，因此无法事先从旋光差异上去预测。一般来说，在大多数情况下，两种异构体的生理活性(包括药效作用)和除旋光活性以外的理化性质并没有差异，是完全相同的。在很少数情形下，是存在一定的药效学差异的。从存在药效学差异的情形来看，主要有以下几类情况：1)对映体药性相似，但活性强度不同。例如，氧氟沙星s-异构体的抗菌活性比r-异构体强8-135倍(mitscherl.a.etal.,jmedchem,1987,30(12):2283-6)；2)对映体药性相反，互为拮抗作用。例如，哌西那朵( )-异构体为阿片受体激动剂，(-)-异构体为阿片受体拮抗剂(carterr.b.etal.,jpharmacolexpther,1985,234(2):299-306)；3)对映体药性互补。例如利尿剂茚达立酮的r异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而s异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低r异构体的副作用，两者合用有利。进一步的研究表明，s与r异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好(tobertj.a.etal.,clinpharmacolther,1981,29(3):344-50)；4)不同对映体有不同的药理活性。例如抗高血压药物拉贝洛尔(labetalol)存在两个手性中心，其中(r,r)-异构体是非选择性β-受体阻滞剂，(s,r)-异构体是α1-受体阻滞剂，(s,s)-异构体有微弱的α1-受体阻断作用，而(r,s)-异构体无活性(pietera.etal.,drugs,1993,45(4):509-517)；5)对映体之一有强的毒副作用。例如沙利度胺(thalidomide，反应停)曾被用作镇静剂，治疗妊娠反应，但孕妇服用后造成数千例畸胎，原因是s-异构体不仅有镇静作用而且还具有强的胚胎毒性和致畸作用(blaschkeg.etal.,arzneim-forsch,1979,29(10),1640-2)。因此，需要从外消旋混合物中拆分纯的对映异构体并研究它们的性质，因为对映异构体和外消旋混合物之间的生理学差异不可预测。
本发明人制得了2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸的(-)-对映异构体(左旋体)并研究了其药理活性。
技术实现要素：
本申请的发明人通过尝试制备并获得了2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸的每种对映异构体，并研究了其药物作用。出乎意料地发现：两种异构体存在着显著不同的药理作用，其中左旋体(在特定手性位置(见式i中“*”所示位置)的(-)-对映异构体)在激活rxr/ppar-α、rxr/ppar-γ和rxr/ppar-δ异二聚体的表达以及在db/db小鼠模型所表现出的降糖作用方面明显优于( )-对映异构体(即右旋体)。
基于此发现，本发明在第一方面提供了具有选择性激活ppar-α、ppar-γ和ppar-δ的(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可药用盐；
本发明在第二方面提供了(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可药用盐的制备方法；
本发明在第三方面提供了(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可药用盐在制备治疗与代谢综合症相关的疾病如糖尿病的药物中的应用。
本发明所述的化合物(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸的化学结构如式(ⅰ)所示：
*所示位置为具有手性的位置。
对映异构体1：(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸；
对映异构体2：( )-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸；
本发明所述的“可药用盐”意指药学上可接受的盐。用于制备盐的碱包括但不限于碱金属(如钠、钾)氢氧化物、碱土金属(如钙、镁)氢氧化物、氨水和有机胺(nr1r2r3，其中r1，r2和r3可以相同或不同，优选氢原子或c1-c4烷基)。
本发明所述的“药学上可接受的”被理解为在合理的医学范围内适于人类和动物使用，并无过多的副作用包括毒性、过敏反应、刺激及并发症和其它有害作用。
本发明还涉及药物组合物，该组合物含有(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可药用盐，以及药物辅料，包括药学上可接受的赋形剂和/或载体。本发明所述的(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可药用盐可与其他一种或更多种药物活性成分联合使用，它们可以为药学上可接受的任意组合。
本文中所用的术语“药学上可接受的赋形剂和/或载体”意指无毒、惰性的固体、半固体或液体的填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂辅料。remington'spharmaceuticalsciencesed.bygennaro,mackpublishing,easton,pa.,1995公开了用于配制药物组合物的各种载体和用于制备这些药物组合物的已知技术。可用作药学上可接受的载体的物质的一些实例包括但不限于：糖比如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉比如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，比如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素醋酸酯；粉末化的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，比如可可黄油和和栓剂蜡；油比如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇比如丙二醇；酯比如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；去污剂比如tweentm80；缓冲剂比如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；以及磷酸盐缓冲溶液和其它无毒的相容性润滑剂，比如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；以及着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂；根据配方设计者的判断，所述组合物中还可以存在防腐剂和抗氧化剂。如果过滤或其它的终端灭菌方法不可行，那么可在无菌条件下生产制剂。
本发明所述的(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可药用盐可以与常规药物辅料制成各种剂型，如口服制剂(片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆剂、滴丸剂等)、注射制剂、局部制剂等，但并不限于此。本发明的药物组合物中通常可以含有基于重量计的0.5～70％的活性成分，较佳含量为1～20％。
本发明的有益效果：
本发明通过对外消旋体中2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸对映异构体的分离，获取了激活rxr/ppar-α、rxr/ppar-γ和rxr/ppar-δ异二聚体的表达以及在db/db小鼠模型表现出明显更优降糖作用的(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸，进一步提升了2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸类化合物对于rxr或ppar核受体调节相关的ii型糖尿病、脂质紊乱、x综合症、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血胆固醇或肥胖症的治疗效果。
附图说明
图1显示在体外报告基因检测模型实验中本发明的对映异构体1和2对pparα的激活活性；
图2显示在体外报告基因检测模型实验中本发明的对映异构体1和2对pparγ的激活活性；
图3显示在体外报告基因检测模型实验中本发明的对映异构体1和2对ppar-δ的激活活性。
具体实施方式
下面结合实例进一步阐明本发明的内容，但本发明的保护范围并不仅仅局限于这些实例。本发明所述的百分比除特别注明外，均为重量百分比。说明书中所描述的数值范围，如计量单位或百分比，均是为了提供明白无误的书面参考。本领域熟练技术人员在实践本专利时，基于本发明的教导和原则，使用在此范围之外或有别于单个数值的温度、浓度、数量等，仍然可以得到预期的结果。
实施例1：2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸的对映异构体1和2的制备
将对映异构体混合物20g溶解在2070ml甲醇中，加样于超临界色谱仪的chiralpak色谱柱(ay20*250mm)上，首先用甲醇/二氧化碳混合物(体积比4:1)洗脱，流速80ml/分钟，时间为120分钟，然后使用甲醇/二氧化碳/氨水混合物(体积比6:4:0.005)洗脱，流速80ml/分钟，时间为30分钟。约6分钟后，获得目的化合物对映异构体1的洗脱峰；约11分钟后，获得对映异构体2的峰。蒸发溶剂后，分别得到对映异构体1(15g)和对映异构体2(2g)。
(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸(对映异构体1)：
含量＝100％
ee％＝100％
[α]24d＝-111.5(c＝0.01,dmso)
红外光谱(kbr片，cm-1)：3323，3047，2983，2938，2870，2730，2492，1922，1893，1622，1598，1508，1456，1387，1249，927，850，751；
1h-nmr(dmso-d6)δ2.88(dd,1h,j＝13.8,6.1hz,ch2之一),3.06(dd,1h,j＝13.8,5hz,ch2之一),4.01-4.04(m,1h,ch),4.25(t,j＝5.3hz,2h,ch2),4.72(t,j＝5.3hz,2h,ch2),6.44(t,1h,j＝7.5hz,ar-h),6.60(d,j＝8.7hz,2h,ar-h),6.70(d,j＝8.6hz,1h,ar-h),7.00(d,j＝8.6hz,2h,ar-h),7.19(t,2h,j＝7.5hz,ar-h),7.24(dd,1h,j＝8.1,1.5hz,ar-h),7.26-7.32(m,3h,ar-h),7.43(td,2h,j＝7.7,1hz,ar-h),7.55-7.58(m,2h,ar-h),7.63(d,j＝8.3hz,2h,ar-h),8.13(d,j＝7.8hz,2h,ar-h),8.64(d,j＝7.0hz,1h,nh)；
hrms(c36h29fn2o4)计算值(％)：572.2111；实测值(％)：572.2108。( )-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸(对映异构体2)：
含量＝100％
ee％＝99.5％
[α]24d＝98.5(c＝0.01,dmso)
红外光谱(kbr片，cm-1)：3318，3048，2927，2869，2495，1921，1892，1621，1598，1509，1457，1250，1154，927，849，751；
1h-nmr(dmso-d6)δ2.91(dd,1h,j＝13.8,6.2hz,ch2之一),3.06(dd,1h,j＝13.8,5hz,ch2之一),4.14-4.17(m,1h,ch),4.24(t,j＝5.3hz,2h,ch2),4.72(t,j＝5.3hz,2h,ch2),6.47(t,1h,j＝7.4hz,ar-h),6.61(d,j＝8.6hz,2h,ar-h),6.73(d,j＝8.6hz,1h,ar-h),7.01(d,j＝8.6hz,2h,ar-h),7.18(t,2h,j＝7.4hz,ar-h),7.26(dd,1h,j＝8.0,1.4hz,ar-h),7.29-7.32(m,3h,ar-h),7.42(td,2h,j＝7.7,0.9hz,ar-h),7.56-7.59(m,2h,ar-h),7.63(d,j＝8.3hz,2h,ar-h),8.12(d,j＝7.7hz,2h,ar-h),8.63(d,j＝7.1hz,1h,nh)；
hrms(c36h29fn2o4)计算值(％)：572.2111；实测值(％)：572.2109。
实施例2：(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸钠(对映异构体1的钠盐)的制备
50ml圆底烧瓶中加入30ml四氢呋喃，搅拌下加入(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸(1000mg,1.75mmol)，搅拌至溶解。将氢氧化钠(71mg,1.77mmol)溶于2ml甲醇中。在搅拌状态下将氢氧化钠甲醇溶液滴加入(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸四氢呋喃溶液中，搅拌反应30分钟，减压蒸馏，2ml二氯甲烷溶解蒸馏残留物。50ml圆底烧瓶加入30ml异丙醚，搅拌状态下滴加上述二氯甲烷溶液，滴加完毕后搅拌2分钟。抽滤，5ml异丙醚淋洗滤饼。滤饼室温真空干燥4小时，60℃真空干燥至干燥失重小于0.5％，得黄色固体(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸钠(1g,1.68mmol，96.3％产率)。
含量＝98.7％
ee％＝96.1％
[α]24d＝-119.5(c＝0.01,dmso)
红外光谱(kbr，cm-1)：3352，3051，2969，2930，2871，1921，1891，1617，1598，1509，1457，1400，1242，928，850，750；
x射线粉末衍射：无定形；
核磁共振(brukeravanceiiihd500，dmso-d6)氢谱、碳谱、cosy谱、hmqc谱和hmbc谱的测定数据及解析结果见表1：
表1(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸钠核磁共振谱数据及解析
fab-ms(m/z)：595(m 1)。
实施例3：( )-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸钠(对映异构体2的钠盐)的制备方法
50ml圆底烧瓶中加入30ml四氢呋喃，搅拌下加入( )-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸(1000mg,1.75mmol)，搅拌至溶解。将氢氧化钠(71mg,1.77mmol)溶于2ml甲醇中。在搅拌状态下将氢氧化钠甲醇溶液滴加入( )-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸四氢呋喃溶液中，搅拌反应30分钟，减压蒸馏，2ml二氯甲烷溶解蒸馏残留物。50ml圆底烧瓶加入30ml异丙醚，搅拌状态下滴加上述二氯甲烷溶液，滴加完毕后搅拌2分钟。抽滤，5ml异丙醚淋洗滤饼。滤饼室温真空干燥4小时，60℃真空干燥至干燥失重小于0.5％，得黄色固体( )-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸钠(980mg,1.65mmol，94.1％收率)。
含量＝97.3％
ee％＝98.4％
[α]24d＝128.8(c＝0.01,dmso)
红外光谱(kbr，cm-1)：3354，3051，2969，2929，2871，1922，1891，1617，1598，1509，1401，1243，928，850，750；
x射线粉末衍射：无定形；
核磁共振(brukeravanceiiihd500，dmso-d6)氢谱、碳谱、cosy谱、hmqc谱和hmbc谱的测定数据及解析结果见表2：
表2( )-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸钠核磁共振谱数据及解析
fab-ms(m/z)：595(m 1)。
实施例4
(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸(对映异构体1)在体外报告基因检测模型实验中显示出pparα激活剂的活性。
pparα报告基因检测系统包括pcdna3.1荧光素酶表达质粒(启动子上游插入ppre增强子元件)、绿色荧光蛋白gfp表达质粒、和人pparα表达质粒。
上述质粒共转染(fugene6.0转染试剂)于人肝癌细胞株l-02，转染48小时后加入不同浓度的测试化合物，加药24小时后采用荧光素酶检测试剂盒(promegae1910)处理，使用荧光检测仪(fluoroskanascentfl)分别检测gfp的荧光强度(波长485-527nm)和荧光素酶底物的荧光强度(波长562nm)，以gfp信号为内参校正所检测的荧光素酶底物信号，并与空白对照(无化合物处理)相比得到一个相对的报告基因激活强度，通过不同浓度梯度数据计算测试化合物的半激活活性(ec50)。
相比对映异构体2，对映异构体1具有明显的pparα激活活性，ec50分别为1.135μm和5.385μm(见图1)。
实施例5
(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸(对映异构体1)在体外报告基因检测模型实验中显示出rxr/pparγ异二聚体激活剂的活性。
pparγ报告基因检测系统包括pacox荧光报告基因质粒(启动子包含ppre序列)、pparγ表达质粒、rxr表达质粒、和绿色荧光蛋白gfp表达质粒。
上述质粒共转染(fugene6.0转染试剂)于人肝癌细胞株l-02，转染48小时后加入不同浓度的测试化合物，加药24小时后采用promega公司的荧光素酶检测试剂盒(e1910)处理，使用荧光检测仪(fluoroskanascentfl)分别检测gfp的荧光强度(波长485-527nm)和荧光素酶底物的荧光强度(波长562nm)，以gfp信号为内参校正所检测的荧光素酶底物信号，并与空白对照(无化合物处理)相比得到一个相对的报告基因激活强度，通过不同浓度梯度数据计算测试化合物的半激活活性(ec50)。
相比对映异构体2，对映异构体1具有明显的pparγ激活活性，ec50分别为0.076μm和2.709μm(见图2)。
实施例6
(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸(对映异构体1)在体外实验中显示出rxr/ppar-δ异二聚体激活剂的活性。
pparδ报告基因检测系统包括pgl3-ppre荧光报告基因质粒(启动子上游插入ppre增强子元件)、pparδ表达质粒、rxr表达质粒、和绿色荧光蛋白gfp表达质粒。
上述质粒共转染(fugene6.0转染试剂)于人肝癌细胞株l-02，转染48小时后加入不同浓度的测试化合物，加药24小时后采用promega公司的荧光素酶检测试剂盒(e1910)处理，使用荧光检测仪(fluoroskanascentfl)分别检测gfp的荧光强度(波长485-527nm)和荧光素酶底物的荧光强度(波长562nm)，以gfp信号为内参校正所检测的荧光素酶底物信号，并与空白对照(无化合物处理)相比得到一个相对的报告基因激活强度，通过不同浓度梯度数据计算测试化合物的半激活活性(ec50)。
相比对映异构体2，对映异构体1具有明显的pparδ激活活性，ec50分别为1.93μm和>10μm(在最高浓度下未测得明显活性)(见图3)。
实施例7
(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸(对映异构体1)可有效降低db/db小鼠中的血糖浓度。实验分为模型组、给药组(给予对映异构体i和ii)和阳性对照组(罗格列酮)共4组，每组实验中的小鼠数目为10只。给药途径为口服。给药剂量为给药组20mg/kg，对照组5mg/kg。给药频率一天一次。给药周期14天。1-4组动物分别口服给予溶媒、对映异构体1、对映异构体2和阳性药罗格列酮(rosiglitazone)。分别在第0、3、6、9、12和14天，给药后禁食6小时，割尾静脉血用血糖仪检测记录空腹血糖水平，结果见表3。
表3(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸对小鼠血糖浓度的影响
实施例8
(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸(对映异构体1)在葡萄糖耐量试验(otgg)中可提高对葡萄糖的耐量。在给药14天后，动物禁食过夜(<10小时)，第二天空腹给予葡萄糖2g/kg，分别在口服葡萄糖后的第0(口服葡萄糖前期/空腹血糖水平)、15、30、60和120分钟割尾静脉血用血糖仪进行检测记录其血糖水平，结果见表4。
表4(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸对葡萄糖耐量的影响
虽然已结合多个实施方案描述了本发明，但并不意味着本发明限于这些实施方案。本领域技术人员会理解，本发明可以涵盖各种替代方式、变化和等价方式。这些替代方式、变化和等价方式被认为落入本文中描述的和所附权利要求所保护的本发明范围之内。
1.(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可药用盐。
2.根据权利要求1所述的(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可药用盐，其中所述盐为碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或季铵盐。
3.根据权利要求2所述的(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可药用盐，其中所述碱金属盐为钠盐或钾盐，和/或所述碱土金属盐为钙盐或镁盐。
4.(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可药用钠盐在制备作为ppar核受体激活剂的药物中的应用。
5.(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可药用盐在制备用于治疗或预防与rxr/ppar调节相关疾病的药物中的应用。
6.根据权利要求5的用途，其中所述疾病选自ii型糖尿病、脂质紊乱、x综合征、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血胆固醇和肥胖症。
7.一种药用组合物，其包含权利要求1至3中任一项所述的(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可药用盐，以及药学上可接受的赋形剂和/或载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中(-)-2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-[(4-(2-咔唑基乙氧基)苯基)]丙酸或其可药用盐的含量为基于重量计的0.5-70％。
9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其中所述药物组合物为口服制剂、注射制剂或局部制剂的形式。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂或滴丸剂的形式。
技术总结