本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种乌美溴铵中间体及其制备方法。
背景技术：
乌美溴铵(umeclidiniumbromide)，4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物，由葛兰素史克(glaxogrouplimited)开发，是一种毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂，具有长效支气管扩张作用，适用于慢性阻塞性肺(copd)疾病的长期维持治疗。cas号：869113-09-7，结构如下：
具体而言，wo2005104745公开了乌美溴铵(umeclidiniumbromide)具体化合物及其制备方法：
试剂和条件：a)1-溴-2-氯乙烷、k2co3、丙酮；b)lda、thf；c)phli、thf；d)phch2och2ch2br、ch3cn/chcl3。
但该方法步骤a)收率低，仅38.6％，且粗品中含有杂质1，需采用色谱柱分离才能得到较纯的中间体产物，且中间体缺乏合适的发色团，不利于反应监控，产物纯化和工程质控受到严峻的考验。
wo2011029896a1，wo2016071792a1，cn106810546a，cn105461710a，cn108069956a，cn108558860a，wo2018087561a1公布了其他制备乌美溴铵的替代方法，但并没有解决产生杂质1和反应难以监控的技术问题。
因此，减少杂质1的产生，提高中间体收率，同时有利于反应监控，对制备乌美溴铵，保证药品质量至关重要。
技术实现要素：
针对上述问题，本发明提供了一种制备乌美溴铵的新方法，该方法通过改变起始原料，不仅减少杂质1的产生，保证药品质量，还提高中间体反应收率，同时便于反应监控，使其适合工业化生产。
为了实现上述目的，本发明提供了制备乌美溴铵中间体(式ii)化合物的方法，包括由哌啶-4-甲酸(式i)和醇(r-oh)在溶剂中与酸反应制得，其中，
r选自-(ch2)mz(ch2)nar或-(ch2)nar；
z选自氧、硫、亚砜或砜；
ar选自芳基或杂环芳基，任选地，进一步被卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基中一个或多个取代基取代；
优选地，ar选自苯基或萘基，任选地，进一步被卤素、c1-3烷基或c1-3烷氧基中一个或多个取代基取代；
m独立地选自2到6的整数；
n独立地选自0到6的整数。
进一步地，r选自pho(ch2)2-、phso2(ch2)2-或(4-ch3)phso2(ch2)2-。
进一步地，酸选自二氯亚砜、硫酸或草酰氯中的一种或多种，优选为硫酸。
进一步地，溶剂选自芳烃或卤代芳烃或硝基芳烃、醚类、环醚类、c2-4的脂肪族腈类或酰胺类中的一种或多种，优选地，溶剂选自甲苯、苯、氯苯、二氯苯、六氟苯、二甲苯、硝基苯、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲叔醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环、乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、n,n-二乙基乙酰胺或n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
更进一步地，溶剂选自甲苯、乙醚、四氢呋喃、乙腈或n,n-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选地，溶剂选自甲苯、乙腈或n,n-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选为甲苯。
进一步地，反应在低温下加料，再加热升温，优选加热温度为50-140℃，更优选为110-120℃。
进一步地，异哌啶酸(式i)和醇(r-oh)的摩尔比为1:0.8-1:1.6，优选为1:1.2-1:1.5，更优选为1:1.4-1:1.5。
进一步地，异哌啶酸(式i)与酸的摩尔比为1:0.05-1:0.5，优选为1:0.12-1:0.5，更优选为1:0.2。
本发明还提供了(式ii)化合物，其中，
r选自制备乌美溴铵中间体(式ii)化合物的方法中对r的定义。
本发明还提供了制备乌美溴铵中间体(式iv)化合物的方法，包括由中间体化合物(式ii)和原料(式iii)在碱的条件下反应制得，其中，
r选自制备乌美溴铵中间体(式ii)化合物的方法中对r的定义。
x选自卤素或磺酸酯。
进一步地，x选自氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1’-咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，优选x选自氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，更优选x选自氯或溴。
进一步地，反应溶剂选自芳烃或卤代芳烃或硝基芳烃、醚类、环醚类、c2-4的脂肪族腈类或酰胺类中的一种或多种，优选地，溶剂选自甲苯、苯、氯苯、二氯苯、六氟苯、二甲苯、硝基苯、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲叔醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环、乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、n,n-二乙基乙酰胺或n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
更进一步地，溶剂选自甲苯、乙醚、四氢呋喃、乙腈或n,n-二甲基甲酰胺中的一种或多种，进一步优选地，溶剂选自甲苯、乙腈或n,n-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选甲苯。
进一步地，中间体化合物(式ii)和原料(式iii)的摩尔比为0.2:1-1.5:1，优选为0.27:1-1.3:1，进一步优选为0.27:1-0.8:1，更优选为0.8:1。
进一步地，碱选自弱亲核性的无机碱或pka小于等于15弱亲核性的有机碱中的一种或多种，优选地，碱选自碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸氢铯，磷酸钠，磷酸钾，磷酸铯，dbu，dipea，dmap，2,6-二甲基吡啶或2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或多种，进一步优选地，碱选自碳酸钾，碳酸氢钠，磷酸钾，dbu或dmap中的一种或多种，更优选为碳酸钾。
进一步地，中间体化合物(式ii)和碱的摩尔比为0.1:1-1:1，优选为0.2:1-1:1，进一步优选为0.2:1-0.9:1，更优选为0.28:1-0.4:1。
本发明还提供了(式iv)化合物，其中，
r选自制备乌美溴铵中间体(式ii)化合物的方法中对r的定义。
本发明还提供了制备乌美溴铵中间体(式v)化合物的方法，包括由中间体化合物(式iv)与卤化试剂或磺酰化试剂反应制得，其中，
r选自制备乌美溴铵中间体(式ii)化合物的方法中对r的定义。
y选自卤素或磺酸酯。
进一步地，y选自氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1’-咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，优选地，y选自氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，更优选地，y选自氯或溴。
进一步地，卤化试剂选自二氯亚砜、五氯化磷、溴化亚砜、三溴化磷、四氯化碳、四溴化碳、单质碘、n-氯代丁二酰亚胺，n-溴代丁二酰亚胺，n-碘代丁二酰亚胺或三取代有机磷化合物pr3，其中，r选自c1-6烷基，环烷基，芳基或苄基，优选地，卤化试剂选自二氯亚砜或三溴化磷，更优选为二氯亚砜。
进一步地，磺酰化试剂选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐或n,n'-硫酰二咪唑，优选为甲磺酰氯。
进一步地，反应溶剂选自芳烃或卤代芳烃或硝基芳烃、醚类、环醚类、c2-4的脂肪族腈类或酰胺类中的一种或多种，优选地，溶剂选自甲苯、苯、氯苯、二氯苯、六氟苯、二甲苯、硝基苯、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲叔醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环、乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、n,n-二乙基乙酰胺或n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
更进一步地，溶剂选自甲苯、乙醚、四氢呋喃、乙腈或n,n-二甲基甲酰胺中的一种或多种，进一步优选地，溶剂选自甲苯、乙腈或n,n-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选为甲苯。
进一步地，中间体化合物(式iv)与卤化试剂或磺酰化试剂的摩尔比为0.2:1-1.5:1，优选0.2:1-1:1，进一步优选为0.3:1-0.6:1，更优选为0.6:1。
本发明还提供了制备乌美溴铵中间体(式v)化合物的方法，包括由中间体化合物(式ii)和原料(式viii)在碱存在的溶剂中反应制得，其中，
r选自制备乌美溴铵中间体(式ii)化合物的方法中对r的定义。
y选自卤素或磺酸酯。
进一步地，y选自氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1’-咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，优选地，y选自氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，更优选地，y选自氯或溴。
进一步地，溶剂选自芳烃或卤代芳烃或硝基芳烃、醚类、环醚类、c2-4的脂肪族腈类、酮类或酰胺类中的一种或多种，优选地，溶剂选自甲苯、苯、氯苯、二氯苯、六氟苯、二甲苯、硝基苯、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲叔醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环、乙腈、丙腈、丁腈、丙酮、异丁腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、n,n-二乙基乙酰胺或n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
更进一步地，溶剂选自甲苯、乙醚、四氢呋喃、乙腈、丙酮或n,n-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选地，溶剂选自甲苯、乙腈、丙酮或n,n-二甲基甲酰胺，更优选丙酮。
进一步地，中间体化合物(式ii)和原料(式viii)的摩尔比为1:2-1:7，进一步优选为1:2-1:5，更优选为1:3-1:5。
进一步地，碱选自弱亲核性的无机碱或pka小于等于15弱亲核性的有机碱中的一种或多种，优选地，碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铯、dbu、dipea、dmap、2,6-二甲基吡啶或2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或多种，进一步优选地，碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、磷酸钾、dbu或dmap中的一种或多种，更优选地，碱选自碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种。
本发明还提供了(式v)化合物，其中，
r选自制备乌美溴铵中间体(式ii)化合物的方法中对r的定义。
y选自卤素或磺酸酯。
进一步地，y选自氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1’-咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，优选地，y选自氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，更优选地，y选自氯或溴，进一步优选为氯。
本发明还提供了制备乌美溴铵中间体(式vi)化合物的方法，包括由中间体化合物(式v)在溶剂与碱的条件下反应制得，其中，
r选自制备乌美溴铵中间体(式ii)化合物的方法中对r的定义。
y选自卤素或磺酸酯。
进一步地，y选自氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1’-咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，优选地，y选自氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，更优选地，y选自氯或溴。
进一步地，溶剂选自芳烃、醚类或环醚类中的一种或多种，优选地，溶剂选自甲苯、苯、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲叔醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、四氢吡喃或二氧六环中的一种或多种。
更进一步地，溶剂选自甲苯，异丙醚或四氢呋喃中的一种或多种，进一步优选地，溶剂为甲苯。
进一步地，碱选自pka大于等于25的弱亲核性强碱，优选地，碱选自khmds、nahmds、lihmds、lda、双(三甲基硅烷基)氨基钾、二(2,2,6,6－四甲基吡啶)基镁或二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐中的一种或多种，更优选地，碱选自双(三甲基硅烷基)氨基钾或二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐。
进一步地，中间体化合物(式v)与碱的摩尔比为1:1.0-1:3.0，优选1:1.5-1:2，更优选1:1.8-1:1.9或1:1.6-1:1.7。
本发明还提供了(式vi)化合物，其中，
r选自制备乌美溴铵中间体(式ii)化合物的方法中对r的定义。
本发明还提供了制备乌美溴铵中间体(式vii)化合物的方法，包括由中间体化合物(式vi)和苯基金属试剂在溶剂中进行反应得到，其中，
r选自制备乌美溴铵中间体(式ii)化合物的方法中对r的定义。
进一步地，溶剂选自沸点70-120℃的烷烃类、沸点70-120℃的环烷烃类、芳烃类、醚类或环醚类中的一种或多种，优选地，溶剂选自正庚烷、环己烷、苯、甲苯、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲叔醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、四氢吡喃或二氧六环中的一种或多种。
更进一步地，溶剂选自甲苯、异丙醚或四氢呋喃中的一种或多种。
进一步地，中间体化合物(式vi)与苯基金属试剂的摩尔比为1:2-1:5，优选为1:2-1:3.0，进一步优选为1:3-1:5，更优选为1:3。
进一步地，苯基金属试剂选自苯基锂、苯基溴化镁或苯基氯化镁中的一种或多种，优选为苯基氯化镁。
本发明所使用的试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)减少杂质1的产生，保证药品安全性；
(2)提高工艺整体反应收率；
(3)中间体产物纯度高；
(4)通过改变起始原料，使得之后各步反应均可简便地检测、纯化和质控。
附图说明
图1为实施例42制备出的式(vii)结构的化合物核磁检测谱图
图2为实施例42制备出的式(vii)结构的化合物质谱检测谱图
图3为实施例52制备出的乌美溴铵核磁检测谱图
图4为实施例52制备出的乌美溴铵质谱检测谱图
图5为实施例52制备出的乌美溴铵有关物质检测谱图
具体实施方式
结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
“低温”指-10～10℃。
实施例1中间体哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将异哌啶酸(cas：498-94-2，1000g)和苯氧乙醇(cas：122-99-6，1400ml)溶于甲苯(10l)，降温至0℃，于搅拌下，缓慢滴加浓硫酸(80ml)。反应液在0℃下搅拌1小时，升温110℃，搅拌3小时，，tlc显示苯氧乙醇完全转化。反应液冷却至室温后，缓慢滴加到搅拌下的碳酸钠-水悬浊液(由碳酸钠10kg和0-5℃的水50l混合搅拌制成)中。分液，有机相用水(5l×3)洗，减压浓缩后用乙酸乙酯重结晶，得哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1798gg，收率93.2％，hplc纯度99.58％。esi msm/z＝250.2，[m h] 。
实施例2中间体哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将异哌啶酸(cas：498-94-2，1000g)和苯氧乙醇(cas：122-99-6，1400ml)溶于甲苯(10l)，降温至0℃。于搅拌下，缓慢滴加氯化亚砜(110ml)。反应液在0℃下搅拌1小时，升温110℃，搅拌3小时，tlc显示苯氧乙醇完全转化。反应液冷却至室温后，缓慢滴加到搅拌下的碳酸钠-水悬浊液(由碳酸钠10kg和0-5℃的水50l混合搅拌制成)中。分液，有机相用水(5l×3)洗，减压浓缩后用乙酸乙酯重结晶，得哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1596g，收率82.7％，hplc纯度98.63％。esi msm/z＝250.2，[m h] 。
实施例3中间体哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将异哌啶酸(cas：498-94-2，1000g)和苯氧乙醇(cas：122-99-6，1400ml)溶于甲苯(10l)，降温至0℃。于搅拌下，缓慢滴加草酰氯(127ml)。反应液在0℃下搅拌1小时，升温110℃，搅拌3小时，tlc显示苯氧乙醇完全转化。反应液冷却至室温后，缓慢滴加到搅拌下的碳酸钠-水悬浊液(由碳酸钠10kg和0-5℃的水50l混合搅拌制成)中。分液，有机相用水(5l×3)洗，减压浓缩后用乙酸乙酯重结晶，得哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1568g，收率81.2％，hplc纯度98.62％。esi msm/z＝250.2，[m h] 。
实施例4中间体哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将异哌啶酸(cas：498-94-2，1000g)和苯氧乙醇(cas：122-99-6，1400ml)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10l)，降温至0℃。于搅拌下，缓慢滴加浓硫酸(80ml)。反应液在0℃下搅拌1小时，升温140℃，搅拌3小时，tlc显示哌啶-4-羧酸完全转化。反应液冷却至室温后，缓慢滴加到搅拌下的碳酸钠-水悬浊液(由碳酸钠10kg和0-5℃的水50l混合搅拌制成)中。分液，有机相用水(5l×3)洗，减压浓缩后用乙酸乙酯重结晶，得哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1688g，收率87.5％，hplc纯度99.62％。esi msm/z＝250.2，[m h] 。
实施例5中间体哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将异哌啶酸(cas：498-94-2，1000g)和苯氧乙醇(cas：122-99-6，1400ml)溶于乙腈(10l)，降温至0℃。于搅拌下，缓慢滴加浓硫酸(80ml)。反应液在0℃下搅拌1小时，升温50℃，搅拌3小时，tlc显示哌啶-4-羧酸完全转化。反应液冷却至室温后，缓慢滴加到搅拌下的碳酸钠-水悬浊液(由碳酸钠10kg和0-5℃的水50l混合搅拌制成)中。分液，有机相用水(5l×3)洗，减压浓缩后用乙酸乙酯重结晶，得哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1706g，收率88.4％，hplc纯度99.36％。esi msm/z＝250.2，[m h] 。
实施例6中间体哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将异哌啶酸(cas：498-94-2，1000g)和苯氧乙醇(cas：122-99-6，800ml)溶于甲苯(10l)，降温至0℃。于搅拌下，缓慢滴加浓硫酸(80ml)。反应液在0℃下搅拌1小时，升温110℃，搅拌3小时，tlc显示苯氧乙醇完全转化。反应液冷却至室温后，缓慢滴加到搅拌下的碳酸钠-水悬浊液(由碳酸钠10kg和0-5℃的水50l混合搅拌制成)中。分液，有机相用水(5l×3)洗，减压浓缩后用乙酸乙酯重结晶，得哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1376g，收率86.3％，hplc纯度99.04％。esi msm/z＝250.2，[m h] 。
实施例7中间体哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将异哌啶酸(cas：498-94-2，1000g)和苯氧乙醇(cas：122-99-6，1600ml)溶于甲苯(10l)，降温至0℃。于搅拌下，缓慢滴加浓硫酸(80ml)。反应液在0℃下搅拌1小时，升温110℃，搅拌3小时，tlc显示哌啶-4-羧酸完全转化。反应液冷却至室温后，缓慢滴加到搅拌下的碳酸钠-水悬浊液(由碳酸钠10kg和0-5℃的水50l混合搅拌制成)中。分液，有机相用水(5l×3)洗，减压浓缩后用乙酸乙酯重结晶，得哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1739g，收率90.1％，hplc纯度99.25％。esi msm/z＝250.2，[m h] 。
实施例8中间体哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将异哌啶酸(cas：498-94-2，1000g)和苯氧乙醇(cas：122-99-6，1400ml)溶于甲苯(10l)，降温至0℃。于搅拌下，缓慢滴加浓硫酸(200ml)。反应液在0℃下搅拌1小时，升温110℃，搅拌3小时，tlc显示哌啶-4-羧酸完全转化。反应液冷却至室温后，缓慢滴加到搅拌下的碳酸钠-水悬浊液(由碳酸钠10kg和0-5℃的水50l混合搅拌制成)中。分液，有机相用水(5l×3)洗，减压浓缩后用乙酸乙酯重结晶，得哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1690g，收率87.6％，hplc纯度99.85％。esi msm/z＝250.2，[m h] 。
实施例9中间体哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将异哌啶酸(cas：498-94-2，1000g)和苯氧乙醇(cas：122-99-6，1400ml)溶于甲苯(10l)，降温至0℃。于搅拌下，缓慢滴加浓硫酸(50ml)。反应液在0℃下搅拌1小时，升温110℃，搅拌3小时，tlc显示哌啶-4-羧酸完全转化。反应液冷却至室温后，缓慢滴加到搅拌下的碳酸钠-水悬浊液(由碳酸钠10kg和0-5℃的水50l混合搅拌制成)中。分液，有机相用水(5l×3)洗，减压浓缩后用乙酸乙酯重结晶，得哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1735g，收率89.9％，hplc纯度99.86％。esi msm/z＝250.2，[m h] 。
实施例10中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和2-氯乙醇(cas：107-07-3580ml)溶于甲苯(10l)中，加入碳酸钾固体(2200g)。搅拌下回流12小时。tlc显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2l×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1691g，收率82.5％，hplc纯度99.81％。esi msm/z＝294.22，[m h] ；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.73-1.77(m,2h),δ1.79-1.83(m,2h),2.17(t,j＝10.4hz,2h),2.35-2.43(m,1h),2.53(t,j＝5.6hz,2h),2.88-2.91(m,3h),3.60(t,j＝5.6hz,2h),4.18(t,j＝5.6hz,2h),4.44(t,j＝5.6hz,2h),6.90-6.92(m,2h),6.95-6.99(m,1h),7.26-7.31(m,2h)。
实施例11中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和甲基磺酰氧乙醇(cas：19690-37-0930ml)溶于甲苯(10l)中，加入碳酸钾固体(2200g)。搅拌下回流12小时。tlc显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2l×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1198g，收率58.5％，hplc纯度97.79％。esi msm/z＝294.22，[m h] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例10中的1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例12中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和2-氯乙醇(cas：107-07-3580ml)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10l)中，加入碳酸钾固体(2200g)。搅拌下回流12小时。tlc显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2l×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1676g，收率81.8％，hplc纯度99.80％。esi msm/z＝294.22，[m h] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例10中的1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例13中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和2-氯乙醇(cas：107-07-3580ml)溶于乙腈(10l)中，加入碳酸钾固体(2200g)。搅拌下回流12小时。tlc显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2l×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1633g，收率79.7％，hplc纯度99.79％。esi msm/z＝294.22，[m h] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例10中的1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例14中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和2-氯乙醇(cas：107-07-31741ml)溶于甲苯(10l)中，加入碳酸钾固体(2200g)。搅拌下回流12小时。tlc显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2l×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1695g，收率82.7％，hplc纯度99.80％。esi msm/z＝294.22，[m h] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例10中的1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例15中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和2-氯乙醇(cas：107-07-3350ml)溶于甲苯(10l)中，加入碳酸钾固体(2200g)。搅拌下回流12小时。tlc显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2l×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1548g，收率75.6％，hplc纯度99.75％。esi msm/z＝294.22，[m h] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例10中的1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例16中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和2-氯乙醇(cas：107-07-3580ml)溶于甲苯(10l)中，加入磷酸钾固体(3380g)。搅拌下回流12小时。tlc显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2l×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1682g，收率82.1％，hplc纯度99.02％。esi msm/z＝294.22，[m h] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例10中的1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例17中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和2-氯乙醇(cas：107-07-3580ml)溶于甲苯(10l)中，加入碳酸氢钠固体(1340g)。搅拌下回流12小时。tlc显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2l×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1686g，收率82.3％，hplc纯度99.21％。esi msm/z＝294.22，[m h] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例10中的1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例18中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和2-氯乙醇(cas：107-07-3580ml)溶于甲苯(10l)中，加入dbu(2427g)。搅拌下回流12小时。tlc显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2l×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1653g，收率80.7％，hplc纯度98.80％。esi msm/z＝294.22，[m h] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例10中的1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例19中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和2-氯乙醇(cas：107-07-3580ml)溶于甲苯(10l)中，加入dmap(1948g)。搅拌下回流12小时。tlc显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2l×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1638g，收率80.0％，hplc纯度99.40％。esi msm/z＝294.22，[m h] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例10中的1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例20中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和2-氯乙醇(cas：107-07-3580ml)溶于甲苯(10l)中，加入碳酸钾固体(3482g)。搅拌下回流12小时。tlc显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2l×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1636g，收率79.9％，hplc纯度99.80％。esi msm/z＝294.22，[m h] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例10中的1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例21中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和2-氯乙醇(cas：107-07-3580ml)溶于甲苯(10l)中，加入碳酸钾固体(1072g)。搅拌下回流12小时。tlc显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2l×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1489g，收率72.7％，hplc纯度99.81％。esi msm/z＝294.22，[m h] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例10中的1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例22中间体1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐的制备
将1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1637g)溶于甲苯(10l)，搅拌下缓慢滴加二氯亚砜(650ml)。升温至50℃，搅拌2小时。加入乙酸乙酯(13l)，维持温度不低于40℃再搅拌2小时，冷却至20℃，再搅拌1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(3l×2)洗。粗品用乙酸乙酯重结晶后得到白色固体1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐1381g，收率71.1％，hplc纯度99.76％。esi msm/z＝312.18，[m-cl] ；
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.78-1.82(m,2h),1.88-1.92(m,2h),2.09-2.16(m,2h),2.30-2.37(m,1h),2.66-2.70(m,2h),2.84-2.86(m,2h),3.55(t,j＝6.4hz,2h),4.18(t,j＝4.8hz,2h),4.45(t,j＝4.8hz,2h),6.89-6.91(m,2h),6.94-6.98(m,1h),7.26-7.30(m,2h)。
实施例23中间体1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐的制备
将1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1637g)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10l)，搅拌下缓慢滴加二氯亚砜(650ml)。升温至50℃，搅拌2小时。加入乙酸乙酯(13l)，维持温度不低于40℃再搅拌2小时，冷却至20℃，再搅拌1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(3l×2)洗。粗品用乙酸乙酯重结晶后得到白色固体1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐1304g，收率67.1％，hplc纯度99.56％。esi msm/z＝312.18，[m-cl] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例22中的1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐是同一物质。
实施例24中间体1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐的制备
将1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1637g)溶于乙腈(10l)，搅拌下缓慢滴加二氯亚砜(650ml)。升温至50℃，搅拌2小时。加入乙酸乙酯(13l)，维持温度不低于40℃再搅拌2小时，冷却至20℃，再搅拌1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(3l×2)洗。粗品用乙酸乙酯重结晶后得到白色固体1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐1295g，收率66.6％，hplc纯度99.12％。esi msm/z＝312.18，[m-cl] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例22中的1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐是同一物质。
实施例25中间体1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐的制备
将1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1637g)溶于甲苯(10l)，搅拌下缓慢滴加二氯亚砜(470ml)。升温至50℃，搅拌2小时。加入乙酸乙酯(13l)，维持温度不低于40℃再搅拌2小时，冷却至20℃，再搅拌1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(3l×2)洗。粗品用乙酸乙酯重结晶后得到白色固体1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐1265g，收率65.1％，hplc纯度99.56％。esi msm/z＝312.18，[m-cl] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例22中的1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐是同一物质。
实施例26中间体1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐的制备
将1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1637g)溶于甲苯(10l)，搅拌下缓慢滴加二氯亚砜(1100ml)。升温至50℃，搅拌2小时。加入乙酸乙酯(13l)，维持温度不低于40℃再搅拌2小时，冷却至20℃，再搅拌1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(3l×2)洗。粗品用乙酸乙酯重结晶后得到白色固体1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐1353g，收率69.6％，hplc纯度98.76％。esi msm/z＝312.18，[m-cl] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例22中的1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐是同一物质。
实施例27中间体1-(2-溴乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1637g)溶于甲苯(10l)，搅拌下缓慢滴加三溴化磷(650ml)。升温至50℃，搅拌2小时。加入乙酸乙酯(13l)，维持温度不低于40℃再搅拌2小时，冷却至20℃，再搅拌1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(3l×2)洗。粗品用乙酸乙酯重结晶后得到白色固体1-(2-溴乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1378g，收率69.3％，hplc纯度99.77％。esi msm/z＝356.22/358.12，[m h] ；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.90-1.96(m,3h),2.08-2.11(m,2h),2.49-2.53(m,3h),2.86(t,j＝5.2hz,2h),2.99-3.03(m,2h),3.58(t,j＝5.2hz,2h),4.17(t,j＝4.8hz,2h),4.45(t,j＝4.8hz,2h),6.88-6.90(m,2h),6.95-6.99(m,1h),7.26-7.31(m,2h)。
实施例28中间体1-(2-甲磺酸乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1637g)溶于甲苯(10l)，搅拌下缓慢滴加甲磺酰氯(650ml)。升温至50℃，搅拌2小时。加入乙酸乙酯(13l)，维持温度不低于40℃再搅拌2小时，冷却至20℃，再搅拌1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(3l×2)洗。粗品用乙酸乙酯重结晶后得到白色固体1-(2-甲磺酸乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐1463g，收率64.2％，hplc纯度99.75％。esi msm/z＝372.14，[m h] ；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.80-1.87(m,1h),1.94-1.96(m,2h),2.23-2.27(m,2h),2.35-2.40(m,1h),2.73-2.79(m,2h),2.89-2.93(m,2h),3.16(s,3h),3.60(t,j＝5.6hz,2h),4.17(t,j＝4.8hz,2h),4.44(t,j＝4.8hz,2h),6.89-6.91(m,2h),6.95-6.99(m,1h),7.26-7.31(m,2h)。
实施例29中间体1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和1,2-二溴乙烷(cas：106-93-46567g)溶于丙酮(10l)中，加入碳酸钾固体(2200g)。搅拌下回流12小时。tlc显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2l×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1655g，收率68.2％，hplc纯度99.10％。esi msm/z＝356.22/358.12，[m h] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例27中的1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例30中间体1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和1,2-二溴乙烷(cas：106-93-43940g)溶于丙酮(10l)中，加入碳酸钾固体(2200g)。搅拌下回流12小时。tlc显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2l×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1558g，收率64.2％，hplc纯度98.50％。esi msm/z＝356.22/358.12，[m h] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例27中的1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例31中间体1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和1,2-二溴乙烷(cas：106-93-42627g)溶于丙酮(10l)中，加入碳酸钾固体(2200g)。搅拌下回流12小时。tlc显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2l×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1080g，收率44.5％，hplc纯度98.21％。esi msm/z＝356.22/358.12，[m h] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例27中的1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例32中间体1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和1,2-二溴乙烷(cas：106-93-46567g)溶于乙腈(10l)中，加入碳酸钾固体(2200g)。搅拌下回流12小时。tlc显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2l×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1656g，收率68.3％，hplc纯度99.12％。esi msm/z＝356.22/358.12，[m h] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例27中的1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例33中间体1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1741g)和1,2-二溴乙烷(cas：106-93-46567g)溶于丙酮(10l)中，加入碳酸铯固体(2200g)。搅拌下回流12小时。tlc显示哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2l×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯1589g，收率65.5％，hplc纯度99.12％。esi msm/z＝356.22/358.12，[m h] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例27中的1-(2-溴基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例34中间体奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐(1320g)悬浮于甲苯(10l)中，加入碳酸钠饱和溶液(15-25℃，2.5l)，搅拌1小时，分液，有机相减压浓缩至10l以下，补加甲苯稀释至25l，并升温至40℃(反应液i)。
将双(三甲基硅烷基)氨基钾(cas：40949-94-8，12.5l，0.5m)甲苯溶液用甲苯(12.5l)稀释，并升温至40℃。在搅拌下，将反应液i缓慢加入，再搅拌30分钟，tlc显示，1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。加入乙酸(1100ml)搅拌30分钟，减压浓缩至22-28l，冷却至室温后，缓慢加到碳酸钠饱和溶液(15-25℃，15l)中，搅拌，分液，减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶后得奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯928g，收率88.9％，hplc纯度99.82％。esi msm/z＝276.26，[m h] ；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.77-1.86(m,6h),2.59-2.68(m,6h),4.19(t,j＝4.8hz,2h),4.45(t,j＝4.8hz,2h),6.88-6.90(m,2h),6.95-6.99(m,1h),7.26-7.30(m,2h)。
实施例35中间体奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将中间体1-(2-溴乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(1354g)悬浮于甲苯(10l)中，加入碳酸钠饱和溶液(15-25℃，2.5l)，搅拌1小时，分液，有机相减压浓缩至10l以下，补加甲苯稀释至25l，并升温至40℃(反应液i)。
将双(三甲基硅烷基)氨基钾(cas：40949-94-8，12.5l，0.5m)甲苯溶液用甲苯(12.5l)稀释，并升温至40℃。在搅拌下，将反应液i缓慢加入，再搅拌30分钟，tlc显示，1-(2-溴乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。加入乙酸(1100ml)搅拌30分钟，减压浓缩至22-28l，冷却至室温后，缓慢加到碳酸钠饱和溶液(15-25℃，15l)中，搅拌，分液，减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶后得奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯892g，收率87.5％，hplc纯度99.80％。esi msm/z＝276.26，[m h] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例27中的奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例36中间体奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将中间体1-(2-甲磺酸乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐(1552g)悬浮于甲苯(10l)中，加入碳酸钠饱和溶液(15-25℃，2.5l)，搅拌1小时，分液，有机相减压浓缩至10l以下，补加甲苯稀释至25l，并升温至40℃(反应液i)。
将双(三甲基硅烷基)氨基钾(cas：40949-94-8，12.5l，0.5m)甲苯溶液用甲苯(12.5l)稀释，并升温至40℃。在搅拌下，将反应液i缓慢加入，再搅拌30分钟，tlc显示，1-(2-甲磺酸乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。加入乙酸(1100ml)搅拌30分钟，减压浓缩至22-28l，冷却至室温后，缓慢加到碳酸钠饱和溶液(15-25℃，15l)中，搅拌，分液，减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶后得奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯681g，收率65.1％，hplc纯度97.80％。esi msm/z＝276.26，[m h] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例34中的奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例37中间体奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐(1320g)悬浮于乙醚(10l)中，加入碳酸钠饱和溶液(15-25℃，2.5l)，搅拌1小时，分液，有机相减压浓缩至10l以下，补加乙醚稀释至25l，并升温至40℃(反应液i)。
将双(三甲基硅烷基)氨基钾(cas：40949-94-8，12.5l，0.5m)甲苯溶液用异丙醚(12.5l)稀释，并升温至40℃。在搅拌下，将反应液i缓慢加入，再搅拌30分钟，tlc显示，1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。加入乙酸(1100ml)搅拌30分钟，减压浓缩至22-28l，冷却至室温后，缓慢加到碳酸钠饱和溶液(15-25℃，15l)中，搅拌，分液，减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶后得奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯869g，收率83.1％，hplc纯度99.27％。esi msm/z＝276.26，[m h] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例34中的奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例38中间体奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐(1320g)悬浮于四氢呋喃(10l)中，加入碳酸钠饱和溶液(15-25℃，2.5l)，搅拌1小时，分液，有机相减压浓缩至10l以下，补加四氢呋喃稀释至25l，并升温至40℃(反应液i)。
将双(三甲基硅烷基)氨基钾(cas：40949-94-8，12.5l，0.5m)甲苯溶液用四氢呋喃(12.5l)稀释，并升温至40℃。在搅拌下，将反应液i缓慢加入，再搅拌30分钟，tlc显示，1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。加入乙酸(1100ml)搅拌30分钟，减压浓缩至22-28l，冷却至室温后，缓慢加到碳酸钠饱和溶液(15-25℃，15l)中，搅拌，分液，减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶后得奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯890g，收率85.3％，hplc纯度99.10％。esi msm/z＝276.26，[m h] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例34中的奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例39中间体奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐(1320g)悬浮于甲苯(10l)中，加入碳酸钠饱和溶液(15-25℃，2.5l)，搅拌1小时，分液，有机相减压浓缩至10l以下，补加甲苯稀释至25l，并升温至40℃(反应液i)。
将二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐(cas：898838-07-8，6.25l，1.0m)四氢呋喃溶液用甲苯(12.5l)稀释，并升温至40℃。在搅拌下，将反应液i缓慢加入，再搅拌30分钟，tlc显示，1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。加入乙酸(1100ml)搅拌30分钟，减压浓缩至22-28l，冷却至室温后，缓慢加到碳酸钠饱和溶液(15-25℃，15l)中，搅拌，分液，减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶后得奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯874g，收率83.7％，hplc纯度97.83％。esi msm/z＝276.26，[m h] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例34中的奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例40中间体奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐(1320g)悬浮于甲苯(10l)中，加入碳酸钠饱和溶液(15-25℃，2.5l)，搅拌1小时，分液，有机相减压浓缩至10l以下，补加甲苯稀释至25l，并升温至40℃(反应液i)。
将双(三甲基硅烷基)氨基钾(cas：40949-94-8，7.6l，0.5m)甲苯溶液用甲苯(12.5l)稀释，并升温至40℃。在搅拌下，将反应液i缓慢加入，再搅拌30分钟，tlc显示，1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。加入乙酸(1100ml)搅拌30分钟，减压浓缩至22-28l，冷却至室温后，缓慢加到碳酸钠饱和溶液(15-25℃，15l)中，搅拌，分液，减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶后得奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯650g，收率62.3％，hplc纯度97.21％。esi msm/z＝276.26，[m h] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例34中的奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例41中间体奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯的制备
将1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯盐酸盐(1320g)悬浮于甲苯(10l)中，加入碳酸钠饱和溶液(15-25℃，2.5l)，搅拌1小时，分液，有机相减压浓缩至10l以下，补加甲苯稀释至25l，并升温至40℃(反应液i)。
将双(三甲基硅烷基)氨基钾(cas：40949-94-8，14.4l，0.5m)甲苯溶液用甲苯(12.5l)稀释，并升温至40℃。在搅拌下，将反应液i缓慢加入，再搅拌30分钟，tlc显示，1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。加入乙酸(1100ml)搅拌30分钟，减压浓缩至22-28l，冷却至室温后，缓慢加到碳酸钠饱和溶液(15-25℃，15l)中，搅拌，分液，减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶后得奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯903g，收率86.5％，hplc纯度98.79％。esi msm/z＝276.26，[m h] ；经结构确证解析，表明所得产品与实施例34中的奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯是同一物质。
实施例42中间体奎宁环-4-基(二苯基)甲醇的制备
将奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(909g)溶于甲苯(20l)，冷却至0℃，搅拌下，缓慢加入苯基氯化镁(5l，2m)thf溶液。反应液在15℃下搅拌1小时，升温至60℃，搅拌2小时，tlc显示奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。冷却至室温，搅拌下加入15％w/w柠檬酸水溶液(12l)，分液。有机相用水(2l×3)洗，减压浓缩至4.5至5.5l。冷却至20℃，搅拌12小时，过滤，用乙醇重结晶后得奎宁环-4-基(二苯基)甲醇白色固体602g，收率62.2％，hplc纯度99.87％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)7.54-7.52(m,4h),7.28-7.24(m,4h),7.18-7.14(m,2h),5.35(s,1h),2.66(t,j＝7.2hz,6h),1.61(t,j＝7.2hz,6h)。
实施例43中间体奎宁环-4-基(二苯基)甲醇的制备
将奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(909g)溶于异丙醚乙醚(20l)，冷却至0℃，搅拌下，缓慢加入苯基氯化镁(5l，2m)thf溶液。反应液在15℃下搅拌1小时，升温至40℃，搅拌2小时，tlc显示奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。冷却至室温，搅拌下加入15％w/w柠檬酸水溶液(12l)，分液。有机相用水(2l×3)洗，减压浓缩至4.5至5.5l。冷却至20℃，搅拌12小时，过滤，用乙醇重结晶后得奎宁环-4-基(二苯基)甲醇白色固体589g，收率60.8％，hplc纯度99.86％。经结构确证解析，表明所得产品与实施例42中的奎宁环-4-基(二苯基)甲醇是同一物质。
实施例44中间体奎宁环-4-基(二苯基)甲醇的制备
将奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(909g)溶于四氢呋喃(20l)，冷却至0℃，搅拌下，缓慢加入苯基氯化镁(5l，2m)thf溶液。反应液在15℃下搅拌1小时，升温至40℃，搅拌2小时，tlc显示奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。冷却至室温，搅拌下加入15％w/w柠檬酸水溶液(12l)，分液。有机相用水(2l×3)洗，减压浓缩至4.5至5.5l。冷却至20℃，搅拌12小时，过滤，用乙醇重结晶后得奎宁环-4-基(二苯基)甲醇白色固体570g，收率58.9％，hplc纯度99.45％。经结构确证解析，表明所得产品与实施例42中的奎宁环-4-基(二苯基)甲醇是同一物质。
实施例45中间体奎宁环-4-基(二苯基)甲醇的制备
将奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(909g)溶于甲苯(20l)，冷却至0℃，搅拌下，缓慢加入苯基氯化镁(3.3l，2m)thf溶液。反应液在15℃下搅拌1小时，升温至60℃，搅拌2小时，tlc显示奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。冷却至室温，搅拌下加入15％w/w柠檬酸水溶液(12l)，分液。有机相用水(2l×3)洗，减压浓缩至4.5至5.5l。冷却至20℃，搅拌12小时，过滤，用乙醇重结晶后得奎宁环-4-基(二苯基)甲醇白色固体538g，收率55.6％，hplc纯度99.88％。经结构确证解析，表明所得产品与实施例42中的奎宁环-4-基(二苯基)甲醇是同一物质。
实施例46中间体奎宁环-4-基(二苯基)甲醇的制备
将奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯(909g)溶于甲苯(20l)，冷却至0℃，搅拌下，缓慢加入苯基氯化镁(8l，2m)thf溶液。反应液在15℃下搅拌1小时，升温至60℃，搅拌2小时，tlc显示奎宁环-4-甲酸(2-苯氧基)乙酯已完全转化。冷却至室温，搅拌下加入15％w/w柠檬酸水溶液(12l)，分液。有机相用水(2l×3)洗，减压浓缩至4.5至5.5l。冷却至20℃，搅拌12小时，过滤，用乙醇重结晶后得奎宁环-4-基(二苯基)甲醇白色固体603g，收率62.3％，hplc纯度99.10％。经结构确证解析，表明所得产品与实施例42中的奎宁环-4-基(二苯基)甲醇是同一物质。
实施例47中间体哌啶-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯的制备
将异哌啶酸(cas：498-94-2，1000g)和2-(对甲苯磺酰)乙醇(cas：22381-54-0，1500ml)溶于甲苯(10l)，降温至0℃。于搅拌下，缓慢滴加氯化亚砜(1200ml)。反应液在0℃下搅拌1小时，升温120℃，搅拌3小时，tlc显示哌啶-4-羧酸完全转化。反应液冷却至室温后，缓慢滴加到搅拌下的碳酸氢钠-水悬浊液(由碳酸氢钠15kg和0-5℃的水50l混合搅拌制成)中。分液，有机相用水(5l×3)洗，减压浓缩，得哌啶-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯粗品2240g，收率92.9％，hplc纯度99.39％。esi msm/z＝312.22，[m h] ；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.70-1.78(m,2h),1.96-2.03(m,3h),2.44(s,3h),2.48-2.52(m,1h),2.63-2.84(m,4h),3.38-3.43(m,2h),3.50(t,j＝6.4hz,1h),4.33(t,j＝6.0hz,1h),4.44(t,j＝6.0hz,1h),7.36(t,j＝7.6hz,2h),7.77(d,j＝8.0hz,2h)。
实施例48中间体1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯的制备
将哌啶-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯(2100g)和2-氯乙醇(cas：107-07-3450ml)溶于甲苯(10l)中，加入碳酸钾固体(1980g)。搅拌下回流14小时。tlc显示哌啶-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯已全部转化。反应液冷却至室温，过滤，滤液用水(2.5l×3)洗。有机相减压浓缩，用乙醇重结晶后得1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯1891g，收率78.9％，hplc纯度99.18％。esi msm/z＝356.14，[m h] ；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.72-1.78(m,2h),δ1.94-2.01(m,2h),2.31-2.62(m,2h),2.44(s,3h),2.48-2.50(m,1h),2.53-2.74(m,4h),2.91(s,1h),3.43-3.46(m,2h),3.52-3.55(m,2h),4.37-4.41(m,2h),7.36-7.38(m,2h),7.77-7.79(m,2h)。
实施例49中间体1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯盐酸盐的制备
将1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯(1700g)溶于甲苯(9l)，搅拌下缓慢滴加二氯亚砜(630ml)。升温至50℃，搅拌2小时。加入乙酸乙酯(13l)，维持温度不低于40℃再搅拌2小时，冷却至20℃，再搅拌1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(3l×2)洗。粗品用乙酸乙酯重结晶后得到1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯盐酸盐1295g，收率66.0％，hplc纯度98.86％。esi msm/z＝374.14，[m)-cl] ；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.72-1.78(m,2h),δ2.03-2.07(m,2h),2.41-2.54(m,2h),2.45(s,3h),2.70-2.74(m,3h),2.83-2.88(m,2h),3.40-3.45(m,2h),3.54-3.57(m,2h),4.37-4.41(m,2h),7.34-7.40(m,2h),7.76-7.81(m,2h)。
实施例50中间体奎宁环-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯的制备
将1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯盐酸盐(1290g)悬浮于甲苯(10l)中，加入碳酸钠饱和溶液(15-25℃，2.5l)，搅拌1小时，分液，有机相减压浓缩至10l以下，补加甲苯稀释至25l，并升温至40℃(反应液i)。
将双(三甲基硅烷基)氨基钾(cas：40949-94-8，10.5l，0.5m)甲苯溶液用甲苯(11l)稀释，并升温至40℃。在搅拌下，将反应液i缓慢加入，再搅拌30分钟，tlc显示，1-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯完全转化。加入乙酸(980ml)搅拌30分钟，减压浓缩至20-25l，冷却至室温后，缓慢加到碳酸钠饱和溶液(15-25℃，15l)中，搅拌，分液，减压浓缩，得奎宁环-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯936g，收率80.4％，hplc纯度97.85％。esi msm/z＝338.25，[m h] ；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.77-1.86(m,6h),2.59-2.68(m,6h),2.45(s,3h),3.54-3.57(m,2h),4.37-4.41(m,2h),7.34-7.41(m,2h),7.76-7.80(m,2h)。
实施例51中间体奎宁环-4-基(二苯基)甲醇的制备
将奎宁环-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯(800g)溶于甲苯(16l)，冷却至0℃，搅拌下，缓慢加入苯基氯化镁(3.5l，2m)thf溶液。反应液在15℃下搅拌1小时，升温至60℃，搅拌2小时，tlc显示奎宁环-4-甲酸(2-(对甲苯磺酰))乙酯已完全转化。冷却至室温，搅拌下加入15％w/w柠檬酸水溶液(10l)，分液。有机相用水(2l×3)洗，减压浓缩至3.5至4l。冷却至20℃，搅拌12小时，过滤，得奎宁环-4-基(二苯基)甲醇468g，收率67.3％，hplc纯度99.76％。esi msm/z＝294.16，[m h] 。经结构确证解析，表明所得白色固体与实施例42中的奎宁环-4-基(二苯基)甲醇是同一物质。
实施例52乌美溴铵的合成
将奎宁环-4-基(二苯基)甲醇(550g)和苄基-2-溴乙基醚(cas：1462-37-9，444g)溶于正丙醇(5l)中回流13小时，缓慢冷却至50-55℃，搅拌1小时，缓慢冷却至室温，搅拌1小时，再缓慢冷却至0-5℃，搅拌2小时，过滤，滤饼用正丙醇(0-5℃，500ml×2)洗。滤饼在50℃下，真空干燥，得4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物白色固体794g，hplc:99.83％。esi msm/z＝428.3，[m h] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)7.56-7.54(m,4h),7.38-7.30(m,9h),7.28-7.22(m,2h),5.92(s,1h),4.50(s,2h),3.83-3.82(m,2h),3.51-3.47(t,j＝7.2hz,6h),3.40-3.38(m,2h),2.01(t,j＝7.2hz,6h)。
1.一种制备乌美溴铵中间体式iv化合物的方法，包括由中间体化合物式ii和原料式iii在碱条件下反应制得，其中，
r选自-(ch2)mz(ch2)nar或-(ch2)nar；
z选自氧、硫、亚砜或砜；
ar选自任选取代的芳基或杂环芳基，任选地，进一步被卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基中一个或多个取代基取代；
优选地，ar选自苯基或萘基，任选地，进一步被卤素、c1-3烷基或c1-3烷氧基中一个或多个取代基取代；
m独立地选自2到6的整数；
n独立地选自0到6的整数；
r优选pho(ch2)2-、phso2(ch2)2-或(4-ch3)phso2(ch2)2-，
x选自卤素或磺酸酯，优选氟、氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1’-咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，更优选氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，进一步优选氯或溴。
2.根据权利要求1所述的制备乌美溴铵中间体式iv化合物的方法，其特征在于，中间体化合物式ii和原料式iii的摩尔比为0.2:1-1.5:1，优选为0.27:1-1.3:1，进一步优选为0.27:1-0.8:1，更优选为0.8:1。
3.一种制备乌美溴铵中间体式v化合物的方法，包括由中间体化合物式iv与卤化试剂或磺酰化试剂反应制得，其中，
r如权利要求1所述，
y选自卤素或磺酸酯，优选氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1’-咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，更优选氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，进一步优选氯或溴。
4.根据权利要求3所述的制备乌美溴铵中间体式v化合物的方法，其特征在于，卤化试剂选自二氯亚砜、五氯化磷、溴化亚砜、三溴化磷、四氯化碳、四溴化碳、单质碘、n-氯代丁二酰亚胺、n-溴代丁二酰亚胺、n-碘代丁二酰亚胺或三取代有机磷化合物pr3，其中，r选自c1-6烷基、环烷基、芳基或苄基，优选地，卤化试剂选自二氯亚砜或三溴化磷，更优选为二氯亚砜，磺酰化试剂选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐或n,n'-硫酰二咪唑，优选为甲磺酰氯。
5.根据权利要求3所述的制备乌美溴铵中间体式v化合物的方法，其特征在于，中间体化合物式iv与卤化试剂或磺酰化试剂的摩尔比为0.2:1-1.5:1，优选为0.2:1-1:1，进一步优选为0.3:1-0.6:1，更优选为0.6:1。
6.一种制备乌美溴铵中间体ii化合物的方法，包括由式i所示的异哌啶酸和醇在溶剂中与酸反应制得，其中，
r如权利要求1所述。
7.根据权利要求6所述的制备乌美溴铵中间体式ii化合物的方法，其特征在于，酸选自硫酸、二氯亚砜或草酰氯中的一种或多种，优选为硫酸。
8.根据权利要求6所述的制备乌美溴铵中间体式ii化合物的方法，其特征在于，异哌啶酸式i和醇r-oh的摩尔比为1:0.8-1:1.6，优选为1:1.2-1:1.5，更优选为1:1.4-1:1.5。
9.根据权利要求6所述的制备乌美溴铵中间体式ii化合物的方法，其特征在于，异哌啶酸式i与酸的摩尔比为1:0.05-1:0.5，优选为1:0.12-1:0.5，更优选为1:0.2。
10.一种制备乌美溴铵中间体式v化合物的方法，包括由中间体化合物式ii和原料式viii在碱存在的溶剂中反应制得，其中，
r如权利要求1所述，
y独立地选自卤素或磺酸酯，优选氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1’-咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，更优选氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，进一步优选氯或溴。
11.根据权利要求10所述的制备乌美溴铵中间体式v化合物的方法，其特征在于，中间体化合物式ii和原料式viii的摩尔比为1:2-1:7，进一步优选为1:2-1:5，更优选为1:3-1:5。
12.一种制备乌美溴铵中间体式vi化合物的方法，包括由中间体化合物式v在溶剂与碱的条件下反应制得，其中，
r如权利要求1所述，
y如权利要求10所述。
13.根据权利要求12所述的制备乌美溴铵中间体式vi化合物的方法，其特征在于，碱选自pka大于等于25的弱亲核性强碱，优选地，碱选自khmds、nahmds、lihmds、lda、双(三甲基硅烷基)氨基钾、二(2,2,6,6－四甲基吡啶)基镁或二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐中的一种或多种，更优选地，碱选自双(三甲基硅烷基)氨基钾或二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐。
14.根据权利要求12所述的制备乌美溴铵中间体式vi化合物的方法，其特征在于，中间体化合物式v与碱的摩尔比为1:1.0-1:2.0，优选1:1.3-1:1.7，更优选1:1.3-1:1.4或1:1.6-1:1.7。
15.一种制备乌美溴铵中间体式vii化合物的方法，包括由中间体化合物式vi和苯基金属试剂反应得到，其中，
r如权利要求1所述。
16.化合物，其中，该化合物选自：
r如权利要求1所述，
y如权利要求10所述。
技术总结