本发明属于药物化学领域，具体涉及一种硫酸羟氯喹晶型b及其制备方法。
背景技术：
硫酸羟氯喹(hydroxychloroquinesulfate,hcq),化学名：2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸盐。由winthrop公司研制成功，于1956年在美国首次上市，1998年5月29日获得fda批准，用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎，其化学结构如下：
盘状红斑狼疮(dle)是比较常见的皮肤粘膜性结缔组织疾病，25％～35％有口腔损害，可单发于口腔而不合并皮肤损害，多无明显全身症状。其病因及发病机理目前尚不清楚，治疗上也比较困难，易复发及癌变。传统应用磷酸氯喹(cq)治疗dle有效，但副作用较大。hcq具有抗炎、抗阻胺与免疫抑制作用，使淋巴细胞转化率下降，抑制血管渗透性，稳定溶酶体膜，所以用hcq治疗dle有针对性。到目前为止，hcq被认为比cq安全。大量临床及文献报道证实，采用hcq治疗dle获得了满意的效果。
系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,sle)是一种多系统受累体内富含多种抗体的疾病，病因不清，治疗棘手。而抗疟药用于治sle始于1950年，dobois发现75％-80％的sle患者用抗疟药治疗后，皮疹、发热、关节症状改善，尤其是皮肤损害。其后研究发现，抗疟药可以使sle患者减少或停止使用皮质激素，并具有抗过敏作用。加拿大硫酸羟氯喹研究小组双盲对照研究表明，hcq能稳定sle患者的病情，明显减少复发。wallace等发现，hcq治疗可降低皮质激素依赖患者的血脂水平，可明显减少血栓形成的发生。鉴于hcq能为sle带来有益的作用，多数学者主张hcq用于轻到中度的sle患者，联合激素、免疫抑制剂用于重症sle的辅助治疗。
应用抗疟药治疗sle时，国外90％选择硫酸羟氯喹，而国内可能受认识和药物来源等因素的影响，大多数选择氯喹。其实从安全角度来说，如患者病情允许、不需要仅靠抗疟药物在短时间内发挥疗效时，应尽量选择硫酸羟氯喹。
随着科学家进一步研究发现，硫酸羟氯喹在风湿性疾病中可发挥多种免疫调节作用，首选硫酸羟氯喹具有显著的抗炎效应，它能稳定溶酶体、抑制酶的活性，进而抑制炎症介质的激活，同时可抑制炎症细胞如中性粒细胞的趋化和浸润，并显著减少促炎细胞因子如tnfα、il-l和il-6的产生；其次硫酸羟氯喹可通过抑制成纤维细胞的生长和结缔组织的沉积进而抑制关节炎患者滑膜的增生；再次硫酸羟氯喹可抑制抗原抗体的相互作用及免疫复合物的合成，促使类风湿因子滴度降低:硫酸羟氯喹还可通过影响紫外线吸收并阻挡紫外线对皮肤的伤害。以上种种皆为硫酸羟氯喹在临床治疗风湿性疾病提供大量依据。此外许多中心大规模临床研究也证实硫酸羟氯喹在风湿病的治疗中发挥显著的治疗效果。
目前，中国专利：cn108727263a公开报道了硫酸羟氯喹a晶型，将羟氯喹与有机溶剂混合，滴加质量分数为40～60％的硫酸水溶液至浑浊，先在35℃～55℃保温，再降温至15℃以下，保温，析晶，得到硫酸羟氯喹晶型a。由该专利得到的硫酸羟氯喹晶型a的热稳定性较好，但是吸湿性不佳，储存稳定性和溶解度较低。
因此，开发硫酸羟氯喹新晶型对于相关制剂的开发及提高硫酸羟氯喹的生物利用度具有重要意义。
技术实现要素：
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种硫酸羟氯喹晶型b。
本发明的另一目的是提供一种上述硫酸羟氯喹晶型b的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种含有上述晶型b的药物组合物或制剂。
本发明的技术方案如下：
一种硫酸羟氯喹晶型b，其x-射线粉末衍射图谱的反射角2θ在8.8±0.1、9.8±0.1、13.0±0.1、8.8±0.1、15.9±0.1、18.5±0.1、19.6±0.1、22.7±0.1处有特征吸收峰。
在一种优选方案中，硫酸羟氯喹晶型b的x-射线粉末衍射图如图1所示。例如，其x-射线粉末衍射图谱的反射角2θ在8.8、9.8、13.0、8.8、15.9、18.5、19.6、22.7处有特征吸收峰。
本发明提供的硫酸羟氯喹晶型b在193-197℃有吸热峰。
在一种优选方案中，本发明提供的硫酸羟氯喹晶型b的dsc图谱如图2所示，在195.5℃有吸热峰。
本发明提供了一种硫酸羟氯喹晶型b的制备方法，按照如下方法制备：将羟氯喹与有机溶剂在0～20℃的条件下搅拌至溶解后，加入质量分数为50～80％硫酸水溶液，在滴加的过程中控制温度不超过10℃，滴加完毕后于5～15℃保温6～24小时，过滤，干燥后即得硫酸羟氯喹晶型b。
在一种优选方案中，在滴加质量分数为50～80％硫酸水溶液过程中控制温度不超过10℃，例如，5～10℃。其中，羟氯喹与硫酸的摩尔比为1:0.5～1.1，优选为1:0.8～0.9；更优选为1:0.72。
本领域的技术人员公知，在制备晶型时，结晶溶剂的种类或结晶温度对制成的目标物质的晶型有不可忽视的影响，调整溶剂的种类和温度，很容易制备一种新的晶型。本发明在制备硫酸羟氯喹晶型b时，严格控制原料溶解、混合以及结晶的温度，在较低的温度下使羟氯喹溶解于有机溶剂中，并严格控制滴加硫酸水溶液过程中的温度不超过10℃，然后于5～15℃保温结晶，得到一种新的硫酸羟氯喹晶型b，与现有技术中的硫酸羟氯喹晶型相比，该晶型b的制备方法简单，吸湿性小，具有良好的稳定性，可形成规整的晶型形态，并具有更高的溶解度，因而有利于药物的工艺处理、物化性能的改善，和成药性能的提高。
进一步地，硫酸水溶液中硫酸的质量分数为65～75％，优选为70％。
在硫酸羟氯喹晶型b的制备过程中，将羟氯喹与有机溶剂在0～20℃的条件下搅拌至溶解，其中，有机溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或丙酮中的一种或几种。例如，甲醇或乙醇。
在一种优选方案中，上述提及的有机溶剂与羟氯喹的体积质量比为4ml/g～20ml/g，优选8ml/g～10ml/g。
本发明提供了一种药物组合物，该组合物包含作为活性成分或主要活性成分的硫酸羟氯喹晶型b，以及药学上可接受的辅料。
本发明还涉及一种制剂，其特征在于它包含有有效剂量的硫酸羟氯喹晶型b。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明提供的硫酸羟氯喹晶型b，其制备方法简单，吸湿性小，具有良好的稳定性，可形成规整的晶型形态，并具有更高的溶解度，因而有利于药物的工艺处理、物化性能的改善，和成药性能的提高。
附图说明
图1是本申请实施例1获得的硫酸羟氯喹晶型b的x-射线粉末衍射图；
图2是本申请实施例1获得的硫酸羟氯喹晶型b的差示扫描量热测定图；
图3是本申请实施例1获得的硫酸羟氯喹晶型b的hplc图谱；
图4是本申请对比例1获得的硫酸羟氯喹a晶型的x-射线粉末衍射图；
图5是本申请对比例1获得的硫酸羟氯喹a晶型的差示扫描量热测定图；
图6是本申请对比例1获得的硫酸羟氯喹a晶型的hplc图谱。
具体实施方式
本发明将于下文通过实施例更加详细的描述，这些实施示例用于进一步说明，可以更好理解本发明的内容，但不应当视为对本发明的限制。
实施例1硫酸羟氯喹晶型b的制备
向反应瓶中加入1100g羟氯喹，8800ml乙醇，搅拌至溶解，控制温度为5～10℃。滴加330g质量分数为70％硫酸水溶液，控制温度不超过10℃。滴加完毕后，在5～10℃保温搅拌12h，过滤后，在50℃真空干燥至恒重，得到b晶型的硫酸羟氯喹1401.2g，收率98.6％，hplc纯度99.93％(dsc图谱见图1，xrd图谱见图2，hplc图谱见图3)。
对比例1硫酸羟氯喹a晶型的制备
向反应瓶中加入1100g羟氯喹，880ml乙醇，搅拌至溶解，控制温度为35～40℃。滴加330g质量分数为70％硫酸水溶液，控制温度为35～40℃。滴加完毕后，在35～40℃保温搅拌12h，降温至15～25℃，过滤后，在50℃真空干燥至恒重，得a晶型的硫酸羟氯喹1259.2g，收率88.6％，hplc纯度99.94％(dsc图谱见图4，xrd图谱见图5，hplc图谱见图6)。
对比例2参照中国专利cn108727263a中实施例2
将实施例1得到的羟氯喹(1mol)溶于无水乙醇中，其中，无水乙醇的重量为羟氯喹重量的5倍，控制温度在25℃时，向其中滴加质量分数为40％的硫酸水溶液(0.96mol)至浑浊，滴加完毕后，升温至50℃，保温析晶5小时，后降温15℃以下保温1h，过滤，50℃干燥，得硫酸羟氯喹晶型a，产率90.5％，纯度为99.8％。
实施例2对硫酸羟氯喹晶型稳定性考察试验
1、影响因素实验
根据(中国药典2015年版二部附录xixc)相关规定进行本品以及对比例1和对比例2中的晶型的影响因素试验。
(1)高温试验：取供试品适量开口置调温调湿箱中，于60℃温度下放置60天，分别于第5天、10天、30天和60天取样，按稳定性重点考察项目要求检测。
表1高温试验结果
(2)高湿度试验：取供试品适量开口置调温调湿箱中，在25℃分别于相对湿度90％±5％条件下放置5天、10天、30天和60天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。
表2高湿试验结果
(3)强光照射试验：供试品适量开口放在光照箱，于照度为4500lx±500lx的条件下放置5天、10天、30天和60天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
表3强光照射试验结果
影响因素试验结果表明：本品在高温(60℃)、相对湿度(90±5％)、光照(4500lx±500lx)条件下放置60天，各项指标均符合规定，与0天比较无明显变化，杂质基本处于同一水平，杂质含量低，稳定性良好，吸湿性低。而对比例1和2中的硫酸羟氯喹晶型a在同样条件下放置60天，有关物质都有不同程度的增大趋势。
2.加速试验：
根据(中国药典2015年版二部附录xixc)相关规定进行本品的加速试验。
取三批中试样品适量，模拟市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。
另取对比例1和2中的硫酸羟氯喹晶型a适量，在同等条件下按稳定性重点考察项目进行检测。
表4加速试验结果
加速试验结果表明：在模拟上市包装条件下，本品三批供试品在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，各项检测指标均无显著性变化，杂质基本处于同一水平，杂质含量低，稳定性良好，吸湿性低。而对比例1和2中的硫酸羟氯喹晶型a在同样条件下放置6个月，有关物质都有不同程度的增大趋势。
3.长期试验：
根据(中国药典2015年版二部附录xixc)相关规定进行本品的长期试验。
取三批中试样品适量，模拟市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，分别于第3个月、6个月、9个月、12个月末取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0月数据比较。
另取对比例1和2中的硫酸羟氯喹晶型a适量，在同等条件下按稳定性重点考察项目进行检测。
表5长期试验结果
长期试验结果表明：本品各批样品在模拟市售包装条件下，温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的环境中放置12个月，第3、6、9、12月的检测数据与0月数据比较，各项检测指标均无显著性变化。试验结果表明：本品在长期试验条件下比较稳定。而对比例1和2中的硫酸羟氯喹晶型a在同样条件下放置12个月，有关物质都有不同程度的增大趋势。
1.一种硫酸羟氯喹晶型b，其特征在于，其x-射线粉末衍射图谱的反射角2θ在8.8±0.1、9.8±0.1、13.0±0.1、8.8±0.1、15.9±0.1、18.5±0.1、19.6±0.1、22.7±0.1处有特征吸收峰。
2.根据权利要求2所述的硫酸羟氯喹晶型b，其特征在于，所述硫酸羟氯喹晶型b的x-射线粉末衍射图如图1所示。
3.根据权利要求1或2所述的硫酸羟氯喹晶型b，其特征在于，所述硫酸羟氯喹晶型b在193-197℃有吸热峰。
4.根据权利要求3所述的硫酸羟氯喹晶型b，其特征在于，所述硫酸羟氯喹晶型b的dsc图谱如图2所示，在195.5℃有吸热峰。
5.一种权利要求1所述的硫酸羟氯喹晶型b的制备方法，其特征在于，所述硫酸羟氯喹晶型b按照如下方法制备：将羟氯喹与有机溶剂在0～20℃的条件下搅拌至溶解后，加入质量分数为50～80％硫酸水溶液，在滴加的过程中控制温度不超过10℃，滴加完毕后于5～15℃保温6～24小时，过滤，干燥后即得硫酸羟氯喹晶型b。
6.根据权利要求5所述的硫酸羟氯喹晶型b的制备方法，其特征在于，羟氯喹与硫酸的摩尔比为1:0.5～1.1，优选为1:0.8～0.9；更优选为1:0.72；硫酸水溶液中硫酸的质量分数为65～75％，优选为70％。
7.根据权利要求5所述的硫酸羟氯喹晶型b的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或丙酮中的一种或几种；优选甲醇或乙醇；所述有机溶剂与羟氯喹的体积质量比为4ml/g～20ml/g，优选8ml/g～10ml/g。
8.根据权利要求5所述的硫酸羟氯喹晶型b的制备方法，其特征在于，保温时的温度为5～10℃；保温时间为10～16小时，优选为12小时；所述的干燥为真空干燥，干燥的温度为40～60℃，优选地，干燥温度为50℃。
9.一种药物组合物，其特征在于该组合物包含作为活性成分或主要活性成分的硫酸羟氯喹晶型b，以及药学上可接受的辅料。
10.一种制剂，其特征在于它包含有有效剂量的硫酸羟氯喹晶型b。
技术总结