本发明涉及一种1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法，属于化学合成技术领域。
背景技术：
农药杂质的产生一般源于农药生产过程，其存在对人类和环境都可能有一定潜在危害，也有可能对农产品和农作物存在潜在污染、药害，还有可能影响农药本身的稳定性。目前农药杂质已被列为农药安全性评价的重要内容，也是农药产品质量控制的关键指标，已经成为国际组织（fao、eu等）和农药生产企业的管理重点。
1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸，是杀菌剂吡唑奈菌胺、氟唑菌酰胺、联苯菌胺的主要控制杂质，对于该化合物的合成研究，有助于农药新产品登记，因为原药全组分分析是农药登记中的必备环节。
目前鲜有关于1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成报道，极少已公开的文献所述合成路线制备工艺复杂、纯度低、合成过程不易控制。
中国专利文献cn108117520a（申请号：201711252553.6）公开了一种1，3-二甲基-1h-吡唑-4-酰胺衍生物及其制备方法与应用，包括如下步骤：步骤一、由乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯在乙酸酐中加热回流反应，再将反应液加入到甲基肼与乙醇的混合液中制得1，3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯，步骤二、将步骤一制得的1，3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯水解后加入盐酸制得1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸，步骤三、将步骤二制得的1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸与氯化亚砜反应后加入有机溶剂稀释，然后加入芳基烷胺和三乙胺，室温过夜搅拌，萃取，柱层析，制得1，3-二甲基-1h-吡唑-4-酰胺衍生物。该方法原料成本较高。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是，提供一种合成步骤少，反应过程安全，可批量规模制备，基本无三废的1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法。
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、n，n-二甲氨基丙烯酸乙酯、三乙胺和乙酰氯，缩合反应生成2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯和三乙胺盐酸盐，反应式如下：
步骤二、2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯与甲基肼环合反应生成1，3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和二甲胺水溶液，反应式如下：
步骤三、甲酸、乙酰乙酸乙酯与所述步骤二环合反应生成的二甲胺反应生成2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯和水，反应式如下：
上述步骤三生成的2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯作为所述步骤二的反应物循环使用，
步骤四、1，3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯水解得到1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸，反应式如下：
上述步骤四在酸性催化剂的作用下发生水解反应，酸性催化剂是浓度为50%的硫酸。其他硫酸浓度均达不到良好的水解效果，其他无机酸如盐酸、磷酸、硝酸进行水解效果均不佳。
上述步骤四中的硫酸与1，3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的摩尔量之比是4∶1至5∶1。
上述步骤四中的硫酸与1，3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的摩尔量之比是4.5∶1。该硫酸的投料比例水解效果最为理想。
上述步骤一的反应温度为0℃～35℃；上述步骤二的反应温度为-10℃～5℃；上述步骤三的反应温度为25℃～100℃，上述步骤三的反应压力为2.0mpa～5.0mpa；上述步骤四的反应温度为50℃～120℃。
优选地，上述步骤一的反应温度为5℃～10℃；上述步骤二的反应温度为0℃～5℃；上述步骤三的反应温度为50℃～60℃，上述步骤三的反应压力为2.5mpa～3.0mpa；上述步骤四的反应温度为60℃～70℃。
上述步骤一和步骤二中所用溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯和二甲苯中的一种或多种。其中用二氯甲烷缩合时尾气管道因溶剂挥发带走三乙胺盐酸盐而经常堵塞尾气管道，用苯系列溶剂会影响到环合工序的油水分层速度。因此，优选地，上述步骤一和步骤二中所用溶剂是二氯乙烷。
上述步骤三通过通入气体维持反应压力，气体是氩气、氮气和一氧化碳中的一种或多种。优选价廉易得的氮气，通入一氧化碳气体有助于加快反应速度，因此可适当添加一氧化碳。
上述步骤一中的乙酰氯与n，n-二甲氨基丙烯酸乙酯的摩尔量之比为1.02∶1至1.08∶1，上述步骤一中的三乙胺与n，n-二甲氨基丙烯酸乙酯的摩尔量之比为1.05∶1至1.1∶1；上述步骤二中的甲基肼和2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯的摩尔量之比为1.05∶1至1.1∶1；上述步骤三中的乙酰乙酸乙酯与二甲胺的摩尔量之比为1∶2.3至1∶2.7，上述步骤三中的乙酰乙酸乙酯与甲酸的摩尔量之比为1∶1.1至1∶1.3。
本发明缩合工序的缚酸剂选取三乙胺。
本发明中的2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯如果是缩合工序的产物，摩尔量根据n，n-二甲氨基丙烯酸乙酯乘以缩合工序的gc中控纯度进行折算。
本发明具有积极的效果：
（1）本发明的1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法以n，n-二甲氨基丙烯酸乙酯、三乙胺和乙酰氯作为原料，缩合反应和环合反应在常压或微正压下即可进行，反应效率高，反应过程安全可控。本发明的环合工序不需要在深冷环境条件下进行，能源的消耗较低。本发明所涉及的原料来源广泛，其中价格较昂贵的原料n，n-二甲氨基丙烯酸乙酯，后期可以以甲酸、乙酰乙酸乙酯与环合反应生成的二甲胺进行反应，生成的2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯来代替，反应物循环使用，大大提高了原子利用率和资源的可循环使用，降低了生产成本。本发明的缩合工序得到的2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯有机溶剂液可不经任何处理，直接用于下一步环合。
（2）本发明的1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法采用了酸性酯水解工艺，催化剂采用浓度用量适宜的硫酸进行，水解效果非常好，没有碱性酯水解会产生废盐的缺点，环保费用较低。另外水解反应中部分还未参与反应的1，3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯会溶解在离心母液中，可循环套用，无废水产生。本发明的酸性酯水解工艺普适性很强，可以适用于绝大部分吡唑羧酸酯的水解。
（3）本发明1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法的环合工序得到的1，3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯二氯乙烷液含有少量二甲胺残留，需用浓度为50%的硫酸洗尽，由于后续步骤用浓度为50%的硫酸作为催化剂，所以残留的硫酸洗涤后不必再设法洗去残留在料液中的硫酸。
附图说明
图1是实施例1中的2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯的气相色谱图。
图2是实施例1中的1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。
本发明中所用原料如无特殊均为外购，浓度均为化学纯。
实施例1
本实施例的1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法的具体步骤是：
步骤一、先将n，n-二甲氨基丙烯酸乙酯（200.00g，1.40mol）、三乙胺（152.80g，1.51mol）和二氯乙烷（200.00g，2.02mol）投入到1000ml的四口瓶中，接着搅拌降温至5℃以下，然后控制温度在5℃～10℃，滴加乙酰氯（115.40g，1.47mol）。等到滴定结束后，在5℃～10℃的保温状态下搅拌1h。等到保温搅拌结束后，得到浅棕色悬浊液，进一步通过抽滤，得到209.46g的类白色固体湿品（三乙胺盐酸盐）和453.78g的浅棕色澄清滤液（2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯的二氯乙烷液），最后用200.00g的水，分两次洗尽残留在滤液中的三乙胺盐酸盐，随后直接用作下一步环合工序的反应物。反应式如下：
步骤二、将上一步制备得到的2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯的二氯乙烷液（200.00g，0.61mol）投入到500ml的四口瓶中，接着搅拌降温至0℃以下，然后控制温度在0℃～5℃，滴加浓度为40%的甲基肼（76.02g，0.66mol）。等到滴定结束后，在0℃～5℃的保温状态下搅拌2h。等到保温搅拌结束后，将反应液转移至分液漏斗，静置分层，分去水层，得到71.39g水层(二甲胺水溶液，浓度为30.12%)和201.77g有机层（1，3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的二氯乙烷液），有机层用50%硫酸洗尽残留在料液中的二甲胺。
最后，洗尽二甲胺的192.35g有机层减压浓缩（-0.095mpa，45℃)脱去95.45g二氯乙烷后继续减压浓缩（-0.095mpa，105℃)脱去5.23g环合杂质，得到91.67g的棕色剩余物，为1，3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯，不作任何处理，直接用于下一步的酸性酯水解。反应式如下：
步骤三、将环合工序产生的30%二甲胺水溶液（112.70g，2.50mol）、甲酸（55.24g，1.20mol）和乙酰乙酸乙酯（130.14g，1.00mol）投入到500ml的不锈钢高压釜中，密闭搅拌升温至50℃～60℃。等到搅拌升温结束后，开始往高压釜中通入氮气至压力升至2.5mpa～3.0mpa，控制温度为50℃～60℃，压力为2.5mpa～3.0mpa的反应条件，持续反应6h，反应过程中视实际需要补充氮气以维持反应所需压力。待到反应结束后，泄压至常压，用二氯乙烷萃取、水洗、无水硫酸钠和活性炭干燥脱色、减压浓缩（-0.095mpa，45℃），最终得到淡黄色粉末状固体，为2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯，含量为99.66%，产物2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯采用气相色谱（gc）进行检测，色谱图如图1所示，反应式如下：
2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯的色谱分析结果如表1所示。
表12-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯色谱分析结果表
步骤四、将浓度为50%的硫酸（264.60g，1.35mol）和上一步剩余物1，3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯（50.00g，0.30mol）投入到500ml的四口瓶中，搅拌升温至60℃～70℃，刚开始料液为淡黄色乳浊液，在60℃～70℃的保温状态下搅拌12h，随着保温搅拌的进行，不断有固体在反应体系中析出，最终呈有一定流动性的粘稠膏状。通过抽滤，滤饼用50g水洗涤后于105℃常压烘干，得到38.82g白色晶状固体，为1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸，含量为99.97%，滤液为淡黄色澄清液体，可套用于下一批酸性酯水解。产物1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸采用高效液相色谱（hplc）进行检测，色谱图如图2所示，反应式如下：
1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的色谱分析结果如表2所示。
表21，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的色谱分析结果表
实施例2
本实施例的1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法的具体步骤是：
步骤一、先将n，n-二甲氨基丙烯酸乙酯（214.29g，1.50mol）、三乙胺（159.88g，1.58mol）和二氯乙烷（200.00g，2.02mol）投入到1000ml的四口瓶中，接着搅拌降温至5℃以下，然后控制温度在10℃～15℃，滴加乙酰氯（120.11g，1.53mol）。等到滴定结束后，在10℃～15℃的保温状态下搅拌1h。等到保温搅拌结束后，得到浅棕色悬浊液，进一步通过抽滤，得到224.43g的类白色固体湿品（三乙胺盐酸盐）和486.20g的浅棕色澄清滤液（2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯的二氯乙烷液），最后用200.00g的水，分两次洗尽残留在滤液中的三乙胺盐酸盐，随后直接用作下一步环合工序的反应物。
步骤二、将上一步制备得到的2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯的二氯乙烷液（200.00g，0.61mol）投入到500ml的四口瓶中，接着搅拌降温至0℃以下，然后控制温度在-10℃～-5℃，滴加浓度为40%的甲基肼（73.72g，0.64mol）。等到滴定结束后，在-10℃～-5℃的保温状态下搅拌2h。等到保温搅拌结束后，将反应液转移至分液漏斗，静置分层，分去水层，得到69.23g水层(二甲胺水溶液，浓度为30.23%)和195.67g有机层（1，3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的二氯乙烷液），有机层用50%硫酸洗尽残留在料液中的二甲胺。
最后，洗尽二甲胺的182.93g有机层减压浓缩（-0.095mpa，45℃)脱去90.78g二氯乙烷后继续减压浓缩（-0.095mpa，105℃)脱去4.97g环合杂质，得到87.18g的棕色剩余物，为1，3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯，不作任何处理，直接用于下一步的酸性酯水解。
步骤三、将环合工序产生的30%二甲胺水溶液（112.70g，2.50mol）、甲酸（55.24g，1.20mol）和乙酰乙酸乙酯（141.85g，1.09mol）投入到500ml的不锈钢高压釜中，密闭搅拌升温至55℃～65℃。等到搅拌升温结束后，开始往高压釜中通入氮气和一氧化碳至压力升至3.5mpa～4.0mpa，氮气与一氧化碳的体积比为4∶1，控制温度55℃～65℃，压力为3.5mpa～4.0mpa的反应条件，持续反应6h，反应过程中视实际需要补充氮气以维持反应所需压力。待到反应结束后，泄压至常压，用二氯乙烷萃取、水洗、无水硫酸钠和活性炭干燥脱色、减压浓缩（-0.095mpa，45℃），最终得到淡黄色粉末状固体，为2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯，含量为99.56%。
步骤四、将浓度为50%的硫酸（297.92g，1.52mol）和上一步剩余物1，3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯（63.33g，0.38mol）投入到500ml的四口瓶中，搅拌升温至50℃～60℃，刚开始料液为淡黄色乳浊液，在50℃～60℃的保温状态下搅拌12h，随着保温搅拌的进行，不断有固体在反应体系中析出，最终呈有一定流动性的粘稠膏状。通过抽滤，滤饼用50g水洗涤后于105℃常压烘干，得到49.17g白色晶状固体，为1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸，含量为99.78%，滤液为淡黄色澄清液体，可套用于下一批酸性酯水解。
实施例3
本实施例的1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法的具体步骤是：
步骤一、先将n，n-二甲氨基丙烯酸乙酯（208.00g，1.46mol）、三乙胺（162.92g，1.61mol）和二氯乙烷（220.00g，2.22mol）投入到1000ml的四口瓶中，接着搅拌降温至5℃以下，然后控制温度在30℃～35℃，滴加乙酰氯（124.04g，1.58mol）。等到滴定结束后，在30℃～35℃的保温状态下搅拌1h。等到保温搅拌结束后，得到浅棕色悬浊液，进一步通过抽滤，得到219.38g的类白色固体湿品（三乙胺盐酸盐）和471.93g的浅棕色澄清滤液（2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯的二氯乙烷液），最后用200.00g的水，分两次洗尽残留在滤液中的三乙胺盐酸盐，随后直接用作下一步环合工序的反应物。
步骤二、将上一步制备得到的2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯的二氯乙烷液（200.00g，0.61mol）投入到500ml的四口瓶中，接着搅拌降温至0℃以下，然后控制温度在-5℃～0℃，滴加浓度为40%的甲基肼（80.63g，0.70mol）。等到滴定结束后，在-5℃～0℃的保温状态下搅拌2h。等到保温搅拌结束后，将反应液转移至分液漏斗，静置分层，分去水层，得到75.72g水层(二甲胺水溶液，浓度为30.48%)和214.01g有机层（1，3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的二氯乙烷液），有机层用50%硫酸洗尽残留在料液中的二甲胺。
最后，洗尽二甲胺的204.59g有机层减压浓缩（-0.095mpa，45℃)脱去101.52g二氯乙烷后继续减压浓缩（-0.095mpa，105℃)脱去5.56g环合杂质，得到97.51g的棕色剩余物，为1，3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯，不作任何处理，直接用于下一步的酸性酯水解。
步骤三、将环合工序产生的30%二甲胺水溶液（112.70g，2.50mol）、甲酸（55.70g，1.21mol）和乙酰乙酸乙酯（121.03g，0.93mol）投入到500ml的不锈钢高压釜中，密闭搅拌升温至65℃～75℃。等到搅拌升温结束后，开始往高压釜中通入氮气至压力升至4.5mpa～5.0mpa，控制温度为65℃～75℃，压力为4.5mpa～5.0mpa的反应条件，持续反应6h，反应过程中视实际需要补充氮气以维持反应所需压力。待到反应结束后，泄压至常压，用二氯乙烷萃取、水洗、无水硫酸钠和活性炭干燥脱色、减压浓缩（-0.095mpa，45℃），最终得到淡黄色粉末状固体，为2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯，含量为99.48%。
步骤四、将浓度为50%的硫酸（274.40g，1.40mol）和上一步剩余物1，3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯（58.33g，0.35mol）投入到500ml的四口瓶中，搅拌升温至70℃～80℃，刚开始料液为淡黄色乳浊液，在70℃～80℃的保温状态下搅拌12h，随着保温搅拌的进行，不断有固体在反应体系中析出，最终呈有一定流动性的粘稠膏状。通过抽滤，滤饼用50g水洗涤后于105℃常压烘干，得到45.29g白色晶状固体，为1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸，含量为99.82%，滤液为淡黄色澄清液体，可套用于下一批酸性酯水解。
本发明中步骤四的酸性酯水解工艺还适用于3-二氟甲基-1h-甲基吡唑-4-甲酸乙酯、3-三氟甲基-1h-甲基吡唑-4甲酸乙酯、3-三氯甲基-1h-甲基吡唑-4甲酸乙酯、3-氯甲基-1h-甲基吡唑-4甲酸乙酯的水解。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。
1.一种1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、n，n-二甲氨基丙烯酸乙酯、三乙胺和乙酰氯，缩合反应生成2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯和三乙胺盐酸盐，反应式如下：
步骤二、2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯与甲基肼环合反应生成1，3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯和二甲胺水溶液，反应式如下：
步骤三、甲酸、乙酰乙酸乙酯与所述步骤二环合反应生成的二甲胺反应生成2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯和水，反应式如下：
所述步骤三生成的2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯作为所述步骤二的反应物循环使用，
步骤四、1，3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯水解得到1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一种1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于：所述步骤四在酸性催化剂的作用下发生水解反应，所述酸性催化剂是浓度为50%的硫酸。
3.根据权利要求2所述的一种1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于：所述步骤四中的硫酸与1，3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的摩尔量之比是4∶1至5∶1。
4.根据权利要求3所述的一种1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于：所述步骤四中的硫酸与1，3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的摩尔量之比是4.5∶1。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的一种1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于：所述步骤一的反应温度为0℃～35℃；所述步骤二的反应温度为-10℃～5℃；所述步骤三的反应温度为25℃～100℃，所述步骤三的反应压力为2.0mpa～5.0mpa；所述步骤四的反应温度为50℃～120℃。
6.根据权利要求5所述的一种1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于：所述步骤一的反应温度为5℃～10℃；所述步骤二的反应温度为0℃～5℃；所述步骤三的反应温度为50℃～60℃，所述步骤三的反应压力为2.5mpa～3.0mpa；所述步骤四的反应温度为60℃～70℃。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的一种1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于：所述步骤一和步骤二中所用溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯和二甲苯中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的一种1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于：所述步骤一和步骤二中所用溶剂是二氯乙烷。
9.根据权利要求5所述的一种1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于：所述步骤三通过通入气体维持反应压力，所述气体是氩气、氮气和一氧化碳中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的一种1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于：所述步骤一中的乙酰氯与n，n-二甲氨基丙烯酸乙酯的摩尔量之比为1.02∶1至1.08∶1，所述步骤一中的三乙胺与n，n-二甲氨基丙烯酸乙酯的摩尔量之比为1.05∶1至1.1∶1；所述步骤二中的甲基肼和2-二甲氨基-3-氧代丁酸乙酯的摩尔量之比为1.05∶1至1.1∶1；所述步骤三中的乙酰乙酸乙酯与二甲胺的摩尔量之比为1∶2.3至1∶2.7，所述步骤三中的乙酰乙酸乙酯与甲酸的摩尔量之比为1∶1.1至1∶1.3。
技术总结