本发明涉及有机合成领域，具体涉及以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯为原料合成农药中间体1-甲基-5-羟基吡唑的合成方法。
技术背景
1-甲基-5-羟基吡唑(cas:33641-15-5)，其化学结构式如下：
1-甲基-5-羟基吡唑是一种重要的农药中间体，是合成苯甲酰基吡唑类化合物的重要原料。苯甲酰基吡唑类化合物作为一种对羟苯基丙酮酸双氧化酶(hppd)抑制剂型除草剂，具有高效、高选择性、低毒等优点。高效新型玉米地除草剂苯唑草酮作为其中的佼佼者脱颖而出，其市场正在进一步发展和扩大。
关于1-甲基-5-羟基吡唑的合成主要有以下两种：
(1)α,β-不饱和羰基类化合物和肼类环化。利用3-甲氧基丙烯酸甲酯与甲基肼环化得到1-甲基-5-羟基吡唑。专利cn109320457a中将3-甲氧基丙烯酸甲酯作为原料利用连续流技术制备了1-甲基-5-羟基吡唑。但3-甲氧基丙烯酸甲酯价格相对较昂贵。专利cn1330639a中阐述了一种用3-甲氧基丙烯酸甲酯作为原料制备1-取代的5-或3-羟基吡唑的方法。该专利中利用光气制备3-烷氧基丙烯酰氯再与醇发生酯化反应得到3-甲氧基丙烯酸甲酯，步骤繁琐，使用了剧毒性质的光气，与甲基肼的环化过程中的ph值较难控制进而易产生异构体。
(2)1,3-亲电性化合物和肼类环化脱羧法。利用乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和甲基肼环化然后在酸或碱的条件下加热水解脱羧得到1-甲基-5-羟基吡唑。专利in201611027903中提到了一种利用乙氧基甲叉丙二酸二乙酯作为原料先与二乙胺生成酰胺再与甲基肼环合生成1-甲基-5-羟基吡唑-4-羧酸乙酯，接着在酸的存在下加热水解脱羧得到1-甲基-5-羟基吡唑。这种方法能很好地控制羟基的位置，使其能够在5号位生成。但在该专利中，发明者提供的是一种两步法，分离出了1-甲基-5-羟基吡唑-4-羧酸乙酯并投与下一步，没有给出详细的后处理步骤且收率有待进一步提高。
困扰合成1-甲基-5-羟基吡唑的一个重要的问题就是如何通过合理的后处理手段得到品质较好的1-甲基-5-羟基吡唑，因为如若选择性差，纯度不高，很难得到固体的1-甲基-5-羟基吡唑。刘英贤在《高效除草剂苯吡唑草酮的合成》中提到后处理方法中用正丁醇作为回流带水试剂，效果并不理想，收率较低，产品不易干燥，易吸潮且存在副产物。
1-甲基-5-羟基吡唑作为合成高效新型玉米地除草剂苯唑草酮的重要中间体，在制备苯唑草酮的过程中，对中间体的品质要求较高，这样可以大大提高苯唑草酮的产率。因此如若能够降低1-甲基-5-羟基吡唑的生成成本以及在低成本基础上得到品质较好的1-甲基-5-羟基吡唑，对于生产苯唑草酮的来说是非常重要并且有价值的。
考虑到原料成本、反应选择性及后处理的问题，本专利选择在专利in201611027903的基础之上进一步创新，提供一种步骤简化，操作简便，后处理提纯效果更好，总收率更高的方法，使用了四氢吡咯作为酰胺化试剂，活性更高，反应速率更快，选择性更好，提高了收率，并进一步采用多步一锅法避免了分离操作，并提供了提纯产物的方法，得到了纯度较高的1-甲基-5-羟基吡唑。
技术实现要素：
为了解决现有技术原料成本、反应选择性及后处理中存在的问题，本发明提供一种农药中间体1-甲基-5-羟基吡唑的合成及后处理方法，其原料便宜易得，后处理简单，总收率和产品纯度较高。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种1-甲基-5-羟基吡唑的合成方法，反应过程如下：
(i)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯；(iv)1-甲基-5-羟基吡唑
所述方法包括以下步骤：
室温下向乙氧基甲叉丙二酸二乙酯中滴加四氢吡咯，滴加完毕后，在15℃～80℃(优选25℃～50℃，特别优选25～35℃)下反应2～6小时(优选2～3小时)，得到含式(ii)化合物的反应液a；向所述反应液a中滴加甲基肼水溶液，滴加完毕后，15℃～80℃(优选25℃～50℃)下反应2～6小时(优选3～5小时)，得到含式(iii)化合物的反应液b；向所述反应液b中滴加酸性溶液，滴加完毕后，90℃～120℃(优选100℃～120℃)下加热回流4～8小时(优选6～8小时)，得到含式(iv)化合物的反应液c；待所述反应液c冷却至室温，加入碱性物质水溶液中和至反应液c呈中性，再加入无机盐至饱和(减少产物在水中的溶解度)；接着用有机溶剂萃取，分液，取有机相，减压蒸馏除去溶剂，过滤除去残余无机盐，向滤液中缓慢滴入不良溶剂并快速搅拌，析出黄色固体，过滤，真空干燥，得到目标化合物1-甲基-5-羟基吡唑；
所述的乙氧基甲叉丙二酸二乙酯与四氢吡咯的物质的量之比为1:1～2，优选1:1～1.5，特别优选1:1.1～1.3；所述的乙氧基甲叉丙二酸二乙酯与甲基肼水溶液中甲基肼的物质的量之比为1:1～2(优选1:1～1.5，特别优选1:1.2～1.3)；所述酸性溶液为浓盐酸或浓硫酸；所述的乙氧基甲叉丙二酸二乙酯与酸性溶液中酸的质量之比为1:0.45～1.36(优选1:0.86～1.36)；所述碱性物质水溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液(优选氢氧化钠水溶液)；所述无机盐为nacl、kcl、na2so4、k2so4中的一种或一种以上(优选nacl、kcl、na2so4)；所述有机溶剂为甲苯、正丁醇、异丁醇、正己醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或一种以上的混合试剂；所述不良溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、正戊烷、环戊烷的一种或一种以上的混合试剂。
本案所述的浓盐酸氯化氢质量分数超过20％的盐酸，优选质量浓度为36％～38％浓盐酸。本案所述的浓硫酸为质量分数大于或等于70％的硫酸水溶液，优选所述浓硫酸质量分数为98％。
进一步，所述甲基肼水溶液的质量分数为35-98％，优选40％。
优选地，所述碱性物质水溶液中碱性物质的质量分数为30％。
优选地，所述有机溶剂为正丁醇、乙酸丁酯、异丙醚、体积比为6:1的乙酸丁酯和二氯甲烷的混合溶剂或体积比为6:1的正丁醇与二氯甲烷的混合溶剂。
优选地，所述不良溶剂在冰浴条件下向滤液中缓慢滴入，使得产物尽可能析出。
优选地，所述不良溶剂为石油醚、正己烷或正戊烷。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明提供了一种农药中间体1-甲基-5-羟基吡唑的合成及后处理方法。使用四氢吡咯作为酰胺化试剂，活性更高，反应速率更快，选择性更好，总收率更高并且原料便宜易得，后处理简单，可得到纯度较高的固体1-甲基-5-羟基吡唑。四氢吡咯以滴加的方式加入可以有效减少双酰胺生成；滴加甲基肼水溶液是因为该反应是放热反应，控制反应温度。式(ii)所示的化合物与甲基肼水溶液(40％)环合生成式(iii)所示的化合物，酸化后析出固体化合物(iii)，在不分离化合物(iii)的基础上，继续滴加酸使其重新溶解于酸性溶液中。这样子就可以避免分离中间体羧酸乙酯，缩减步骤，而重结晶，会降低收率。
附图说明
图1-3分别为实施例1中1-甲基-5-羟基吡唑1hnmr谱图、13cnmr谱图和hplc图；
图4-10为实施例2-8的1-甲基-5-羟基吡唑hplc图。
具体实施方式：
实施例1：
室温下，在100ml圆底烧瓶中加入乙氧基甲叉丙二酸二乙酯6.49g(30mmol)，称取四氢吡咯2.34g(33mmol)缓慢滴加到烧瓶中，然后在25℃下反应3小时，称取甲基肼水溶液(40％)4.49g(甲基肼39mmol)缓慢滴加入上述溶液中，反应温度控制在25℃，反应时间为5小时，接着缓慢滴加15ml浓盐酸(质量分数37％)，有黄色固体析出，随后溶解，溶液变为黄色澄清溶液。然后将圆底烧瓶置于100℃下油浴加热回流6小时。待冷却至室温后，用30％质量分数氢氧化钠溶液调节反应液ph呈中性，加入nacl固体至溶液饱和，使用正丁醇萃取水溶液，分液，取有机层，减压蒸馏除去大部分正丁醇后，过滤析出的残余nacl，滤液于冰浴中缓慢滴入石油醚并且快速搅拌，析出黄色固体，过滤，真空干燥，得到2.80g的产物，收率为89.4％，hplc纯度为94％。
实施例2：
室温下，在100ml圆底烧瓶中加入乙氧基甲叉丙二酸二乙酯10.81g(50mmol)，称取四氢吡咯4.27g(60mmol)缓慢滴加到烧瓶中，然后在30℃下反应3小时，称取甲基肼水溶液(40％)7.49g(甲基肼65mmol)缓慢滴加入上述溶液中，反应温度控制在30℃，反应时间为5小时，接着缓慢滴加15ml浓硫酸滴加过程中有黄色固体析出，随后溶解，溶液变为黄色澄清溶液。然后将圆底烧瓶置于110℃下油浴加热回流6小时。待冷却至室温后，用30％质量分数氢氧化钠溶液调节反应液ph呈中性，加入na2so4固体至溶液饱和，使用乙酸丁酯萃取水溶液，分液，取有机层，减压蒸馏除去大部分乙酸丁酯后，过滤析出的残余na2so4，滤液缓慢滴入正戊烷并且快速搅拌，析出黄色固体，过滤，真空干燥，得到4.48g的产物，收率为87.8％，hplc纯度为97％。
实施例3：
室温下，在100ml圆底烧瓶中加入乙氧基甲叉丙二酸二乙酯11.89g(55mmol)，称取四氢吡咯5.12g(72mmol)缓慢滴加到烧瓶中，然后在35℃下反应2小时，称取甲基肼水溶液(40％)8.24g(甲基肼72mmol)缓慢滴加入上述溶液中，反应温度控制在35℃，反应时间为4小时，接着缓慢滴加20ml浓盐酸，滴加过程中有黄色固体析出，随后溶解，溶液变为黄色澄清溶液。然后将圆底烧瓶置于120℃下油浴加热回流6小时。待冷却至室温后，用30％质量分数氢氧化钠溶液调节反应液ph呈中性，加入nacl固体至溶液饱和，使用异丙醚萃取水溶液，分液，取有机层，减压蒸馏除去大部分异丙醚后，过滤析出的残余nacl，滤液于冰浴中缓慢滴入正己烷并且快速搅拌，析出黄色固体，过滤，真空干燥，得到5.19g的产物，收率为90.5％，hplc纯度为94％。
实施例4：
室温下，在100ml圆底烧瓶中加入乙氧基甲叉丙二酸二乙酯12.97g(60mmol)，称取四氢吡咯4.69g(66mmol)缓慢滴加到烧瓶中，然后在30℃下反应2小时，称取甲基肼水溶液(40％)8.24g(甲基肼72mmol)缓慢滴加入上述溶液中，反应温度控制在40℃，反应时间为4小时，接着缓慢滴加30ml浓盐酸，滴加过程中有黄色固体析出，随后溶解，溶液变为黄色澄清溶液。然后将圆底烧瓶置于100℃下油浴加热回流8小时。待冷却至室温后，用30％质量分数氢氧化钾调节反应液ph呈中性，加入kcl固体使水溶液饱和，使用乙酸丁酯：二氯甲烷(体积比为6:1)萃取水溶液，分液，取有机层，减压蒸馏除去大部分乙酸丁酯和二氯甲烷后，过滤析出的残余kcl，滤液于冰浴中缓慢滴入石油醚并且快速搅拌，析出黄色固体，过滤，真空干燥，得到5.44g的产物，收率为87.9％，hplc纯度为94％。
实施例5：
室温下，在100ml圆底烧瓶中加入乙氧基甲叉丙二酸二乙酯17.30g(80mmol)，称取四氢吡咯6.82g(96mmol)缓慢滴加到烧瓶中，然后在30℃下反应2小时，称取甲基肼水溶液(40％)11.98g(甲基肼104mmol)缓慢滴加入上述溶液中，反应温度控制在50℃，反应时间为3小时，接着缓慢滴加40ml浓盐酸，滴加过程中有黄色固体析出，随后溶解，溶液变为黄色澄清溶液。然后将圆底烧瓶置于120℃下油浴加热回流6小时。待冷却至室温后，用30％质量分数氢氧化钠溶液调节反应液ph呈中性，加入nacl固体使水溶液饱和，使用正丁醇：二氯甲烷(体积比为6:1)萃取水溶液，分液，取有机层，减压蒸馏除去大部分正丁醇和二氯甲烷后，过滤析出的残余nacl，滤液缓慢滴入正己烷并且快速搅拌，析出黄色固体，过滤，真空干燥，得到7.53g的产物，收率为89.2％，hplc纯度为93％。
实施例6：
室温下，在100ml圆底烧瓶中加入乙氧基甲叉丙二酸二乙酯6.49g(30mmol)，称取四氢吡咯2.34g(33mmol)缓慢滴加到烧瓶中，然后在25℃下反应2小时，称取甲基肼水溶液(40％)4.49g(甲基肼39mmol)缓慢滴加入上述溶液中，反应温度控制在25℃，反应时间为5小时，接着缓慢滴加8ml浓盐酸调节ph直至有黄色固体析出。抽滤，将滤饼用无水乙醇重结晶，得到3.46g无色透明状晶体。
将上述重结晶后的1-甲基-5-羟基吡唑-4-羧酸乙酯溶解在15ml浓盐酸中。然后将圆底烧瓶置于100℃下油浴加热回流6小时。待冷却至室温后，用30％质量分数氢氧化钠调节反应液ph呈中性，加入nacl固体至溶液饱和，使用正丁醇萃取水溶液，分液，取有机层，减压蒸馏除去大部分正丁醇后，过滤析出的残余nacl，滤液于冰浴中缓慢滴入石油醚并且快速搅拌，析出黄色固体，过滤，真空干燥，得到2.14g的产物，收率为70.7％，hplc纯度为97％。
实施例7：
室温下，在100ml圆底烧瓶中加入乙氧基甲叉丙二酸二乙酯6.49g(30mmol)，称取四氢吡咯2.34g(33mmol)缓慢滴加到烧瓶中，然后在25℃下反应3小时，称取甲基肼水溶液(40％)4.49g(甲基肼39mmol)缓慢滴加入上述溶液中，反应温度控制在25℃，反应时间为5小时，接着缓慢滴加15ml浓盐酸，滴加过程中有黄色固体析出，随后溶解，溶液变为黄色澄清溶液。然后将圆底烧瓶置于100℃下油浴加热回流6小时。待冷却至室温后，用30％质量分数氢氧化钠溶液调节反应液ph呈中性，加入nacl固体至溶液饱和，使用甲基叔丁基醚萃取水溶液，分液，取有机层，减压蒸馏除去大部分甲基叔丁基醚，滤液于冰浴中缓慢滴入石油醚并且快速搅拌，析出少量黄色固体，过滤，真空干燥，得到0.37g的产物，收率为11.6％，hplc纯度为92％。
实施例8：
室温下，在100ml圆底烧瓶中加入乙氧基甲叉丙二酸二乙酯6.49g(30mmol)，称取四氢吡咯2.34g(33mmol)缓慢滴加到烧瓶中，然后在25℃下反应3小时，称取甲基肼水溶液(40％)4.49g(甲基肼39mmol)缓慢滴加入上述溶液中，反应温度控制在25℃，反应时间为5小时，接着缓慢滴加15ml浓盐酸，滴加过程中有黄色固体析出，随后溶解，溶液变为黄色澄清溶液。然后将圆底烧瓶置于100℃下油浴加热回流6小时。待冷却至室温后，用30％质量分数氢氧化钠溶液调节反应液ph呈中性，加入nacl固体至溶液饱和，使用二氯甲烷萃取水溶液，分液，取有机层，减压蒸馏除去大部分二氯甲烷，滤液于冰浴中缓慢滴入石油醚并且快速搅拌，析出少量黄色固体，过滤，真空干燥，得到0.56g的产物，收率为17.7％，hplc纯度为93％。
1.一种1-甲基-5-羟基吡唑的合成方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
室温下向乙氧基甲叉丙二酸二乙酯中滴加四氢吡咯，滴加完毕后，在15℃～80℃下反应2～6小时，得到含式(ii)化合物的反应液a；向所述反应液a中滴加甲基肼水溶液，滴加完毕后，15℃～80℃下反应2～6小时，得到含式(iii)化合物的反应液b；向所述反应液b中滴加酸性溶液，滴加完毕后，90℃～120℃下加热回流4～8小时，得到含式(iv)化合物的反应液c；待所述反应液c冷却至室温，加入碱性物质水溶液中和至反应液c呈中性，再加入无机盐至饱和；接着用有机溶剂萃取，分液，取有机相，减压蒸馏除去溶剂，过滤除去残余无机盐，向滤液中缓慢滴入不良溶剂并快速搅拌，析出黄色固体，过滤，真空干燥，得到目标化合物1-甲基-5-羟基吡唑；
所述的乙氧基甲叉丙二酸二乙酯与四氢吡咯的物质的量之比为1:1～2；所述的乙氧基甲叉丙二酸二乙酯与甲基肼水溶液中甲基肼物质的量之比为1:1～2；所述酸性溶液为浓盐酸或浓硫酸；所述的乙氧基甲叉丙二酸二乙酯与酸性溶液中酸的质量之比为1:0.45～1.36；所述碱性物质水溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液；所述无机盐为nacl、kcl、na2so4、k2so4中的一种或多种；所述有机溶剂为甲苯、正丁醇、异丁醇、正己醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或一种以上的混合试剂；所述不良溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、正戊烷、环戊烷的一种或一种以上的混合试剂。
2.如权利要求1所述的1-甲基-5-羟基吡唑的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为正丁醇、乙酸丁酯、异丙醚、体积比为6:1的乙酸丁酯和二氯甲烷的混合溶剂、或体积比为6:1的正丁醇与二氯甲烷的混合溶剂。
3.如权利要求1所述的1-甲基-5-羟基吡唑的合成方法，其特征在于：所述不良溶剂在滤液为冰浴条件下缓慢滴入。
4.如权利要求1所述的1-甲基-5-羟基吡唑的合成方法，其特征在于：所述不良溶剂为石油醚、正己烷或正戊烷。
5.如权利要求1所述的1-甲基-5-羟基吡唑的合成方法，其特征在于：所述浓硫酸质量分数为98％。
6.如权利要求1所述的1-甲基-5-羟基吡唑的合成方法，其特征在于：所述无机盐为nacl、kcl或na2so4。
7.如权利要求1所述的1-甲基-5-羟基吡唑的合成方法，其特征在于：乙氧基甲叉丙二酸二乙酯与酸性溶液中酸的质量之比为1:0.86～1.36。
8.如权利要求1所述的1-甲基-5-羟基吡唑的合成方法，其特征在于：所述碱性物质水溶液为氢氧化钠水溶液。
9.如权利要求1所述的1-甲基-5-羟基吡唑的合成方法，其特征在于：所述甲基肼水溶液的质量分数为35-98％。
10.如权利要求1所述的1-甲基-5-羟基吡唑的合成方法，其特征在于：所述碱性物质水溶液中碱性物质的质量分数为30％。
技术总结