本发明涉及抑菌剂制备技术领域，尤其是涉及一种5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法。
背景技术：
5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺，又名甲氧苄啶（trimethoprim，简称tmp），又名增效磺胺，是一类亲脂性弱碱性嘧啶类抑菌剂，甲氧苄啶的结构式如下：
甲氧苄啶为光皮抗菌剂，抗菌谱和磺胺药相似，但抗菌作用更强，对大肠杆菌、肺炎杆菌、腐生葡萄球菌、多种革兰细菌有效，临床上与磺胺药联用，用于治疗尿路感染、肠道感染、呼吸道感染、菌痢、肠炎、伤寒、脑膜炎、中耳炎、流脑、败血症及软组织感染等，使用范围广。
目前对甲氧苄啶的研究很多，根据文献报道的有关资料，传统的生产工艺是丙烯腈与苯胺结合后与3,4,5-三甲氧基苯甲醛缩合，溶剂为dmso，dmso在回收套用过程中存在分解爆炸的风险，合成路线如下:
由于该合成反应步骤多，工艺复杂，在合成过程中除使用dmso外，还加入了氯化锌、叔丁醇钾等催化剂，不仅使产品的成本大大增加，产生了大量的固废物，而且造成了dmso回收难，回收过程存在巨大的安全风险。
许多研究工作者先后对此化合物的合成路线进行了改进，但是仍然没有将dmso替代，存在成本高，收率低等问题，环保和安全风险依然存在。
技术实现要素：
为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法，采用新方合成甲氧苄啶法，无需催化剂催化成功合成了目标化合物，并且降低了成本，提高了产品收率，改善了产品质量，反应条件温和，安全程度高，适合于工业化生产。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
一种5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法，具体步骤包括搅拌溶解、加热回流、搅拌、抽滤。
所述搅拌溶解，在配有机械搅拌的四口烧瓶中，将丙烯腈、碱性溶剂、苯胺一起加入到烧瓶中搅拌至溶解。
所述碱性溶剂为甲醇，甲醇钠。
所述丙烯腈、甲醇、甲醇钠和苯胺的质量比为21-24:70:17-18:37-41。
所述加热回流，于50-60℃在20-30min内加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛粗品，加毕后升温至回流反应2-3h，tlc跟踪直至tmb原料斑点消失。
所述3,4,5-三甲氧基苯甲醛粗品与丙烯腈的摩尔比为1：1.1。
所述搅拌，回流反应结束后冷却降温至0-5℃，搅拌1-1.5h，得到5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺溶液。
所述抽滤，将5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺溶液抽滤后，将滤饼在80-90℃下烘干得到5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺固体。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（1）本发明采用甲醇/甲醇钠代替了叔丁醇钾、二甲亚砜，节约了成本，减少了固体废弃物的产生，提高了生产过程的安全性，降低了设备成本，避免了安全风险。
（2）本发明的5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法，可以将收率提高到93%。
（3）本发明用的是3,4,5-三甲氧基苯甲醛粗品，不需要精制可直接用于下一步的合成，对甲氧苄啶的纯度无影响，从而降低了生产成本。
（4）本发明的5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法，缩短了反应时间、降低了反应温度。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现说明本发明的具体实施方式。
实施例1
在配有机械搅拌的1000ml四口烧瓶中，将丙烯腈21.3g、苯胺37.4g加入到烧瓶中搅拌，再将甲醇70.0g、甲醇钠17.2g加入到烧瓶中搅拌至溶解，于50℃在20min内加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛粗品75.0g，
加毕后升温至回流反应2h，tlc跟踪直至tmb原料斑点消失，反应结束后冷却降温至1℃，搅拌1h，抽滤后，将滤饼在80℃下烘干得干燥固体115.3g，收率为93%，纯度≥99.8%。
实施例2
在配有机械搅拌的1000ml四口烧瓶中，将丙烯腈21.3g、苯胺37.4g加入到烧瓶中搅拌，再将甲醇70.0g、甲醇钠17.2g加入到烧瓶中搅拌至溶解，于53℃在23min内加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛粗品75.0g，
加毕后升温至回流反应2.5h，tlc跟踪直至tmb原料斑点消失，反应结束后冷却降温至3℃，搅拌1.2h，抽滤后，将滤饼在85℃下烘干得干燥固体116.5g，收率为94%，纯度≥99.9%。
实施例3
在配有机械搅拌的1000ml四口烧瓶中，将丙烯腈21.3g、苯胺37.4g加入到烧瓶中搅拌，再将甲醇70.0g、甲醇钠17.2g加入到烧瓶中搅拌至溶解，于60℃在29min内加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛粗品75.0g，
加毕后升温至回流反应3h，tlc跟踪直至tmb原料斑点消失，反应结束后冷却降温至5℃，搅拌1.4h，抽滤后，将滤饼在90℃下烘干得干燥固体116.8g，收率为94%，纯度≥99.9%。
除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
1.一种5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法，其特征在于，包括搅拌溶解、加热回流、搅拌、抽滤。
2.根据权利要求1所述的5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法，其特征在于，所述搅拌溶解，在配有机械搅拌的四口烧瓶中，将丙烯腈、碱性溶剂、苯胺一起加入到烧瓶中搅拌至溶解。
3.根据权利要求2所述的5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法，其特征在于，所述碱性溶剂为甲醇，甲醇钠。
4.根据权利要求3所述的5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法，其特征在于，所述丙烯腈、甲醇、甲醇钠和苯胺的质量比为21-24:70:17-18:37-41。
5.根据权利要求1所述的5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法，其特征在于，所述加热回流，于50-60℃在20-30min内加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛粗品，加毕后升温至回流反应2-3h，tlc跟踪直至tmb原料斑点消失。
6.根据权利要求5所述的5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法，其特征在于，所述3,4,5-三甲氧基苯甲醛粗品与丙烯腈的摩尔比为1：1.1。
7.根据权利要求1所述的5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法，其特征在于，所述搅拌，回流反应结束后冷却降温至0-5℃，搅拌1-1.5h后得到5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺溶液。
8.根据权利要求1所述的5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法，其特征在于，所述抽滤，将5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺溶液抽滤后，将滤饼在80-90℃下烘干得到5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺固体。
9.根据权利要求1所述的5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法中5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的收率为93%，纯度≥99.8%。
技术总结