本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种多组分一锅法合成2-三氟甲基取代的喹唑啉酮的方法。
背景技术：
喹唑啉酮化合物是一种重要的稠环含氮六元杂环，广泛存在于各种众多功能分子和药物分子中，具有一系列生物和药物活性，例如抗真菌，抗菌，抗病毒，抗炎，抗惊厥和抗癌性质等(eur.j.med.chem.,2015,90,124)。很多市场上常见的药物都含有喹唑啉酮分子结构，例如氟喹酮，甲喹酮，甲氯喹酮和苄啶喹酮。三氟甲基由于氟原子特殊的性质，其能够明显改善所连接的母体分子的物理化学性质，如电负性、生物有效性、代谢稳定性和亲油性等(j.med.chem.2015,58,8315-8359)。
硝基化合物是一种廉价易得的起始原料，常被用来构建各种结构不同的杂环化合物，也包括喹唑啉酮化合物。其中常见的合成方法有1)在高压一氧化碳条件下发生钌或铂催化的硝基取代苯甲酰胺的还原n杂环化反应；2)铁催化的硝基苯甲酰胺与苄胺或苄醇的缩合反应；3)钯催化的2-溴甲酰基苯胺、硝基化合物和六羰基钼的环化反应；4)钯催化的2-碘苯胺、酸酐以及六羰基钼的环化反应。以上所述的合成方法一般受限于反应条件苛刻，反应底物昂贵或需要预活化，产率较低以及底物范围窄等缺点。
基于此我们发展了一种以廉价易得的三氟乙基亚胺酰氯和硝基化合物为起始原料，过渡金属钯催化的羰基化串联反应多组分一锅法高效地合成2-三氟甲基取代喹唑啉酮的方法。
技术实现要素：
本发明提供了一种多组分一锅法合成2-三氟甲基取代的喹唑啉酮的方法，该制备方法操作简便，反应原料简单易得，可以兼容多种官能团，反应效率高，适用性好，该方法还可以扩大至克级，为工业生产以及药物开发合成中规模应用提供了便利。
一种多组分一锅法合成2-三氟甲基取代的喹唑啉酮的方法，包括如下步骤：将氯化钯、1,3-双(二苯基膦)丙烷、碳酸钠、mo(co)6(六羰基钼)，三氟乙基亚胺酰氯以及硝基化合物加入到有机溶剂中，于120℃进行反应16～30小时，反应完全后，后处理得到所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物；
所述的三氟乙基亚胺酰氯的结构如式(ii)所示：
所述的硝基化合物的结构如式(iii)所示：
r2-no2(iii):
所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的结构如式(ⅰ)所示：
式(ⅰ)～(iii)中，r1为h、c1～c5烷基、卤素或三氟甲基；r2为c1～c10烷基、环烷基或取代或者未取代的芳基；
所述的芳基上的取代基选自c1～c5烷基、c1～c5烷氧基、c1～c5烷硫基、卤素或三氟甲基。
所述的氯化钯、1,3-双(二苯基膦)丙烷和碳酸钠的摩尔比为0.05:0.1:2；
芳基上的取代位置可以为邻位、对位或者间位。
反应式如下：
反应中可能先经历了六羰基钼还原硝基化合物为胺，然后发生碱促进的三氟乙基亚胺酰氯与胺的分子间碳氮键偶联得到三氟乙脒衍生物，然后钯催化剂插入碳碘键形成二价钯中间体，六羰基钼在加热条件下释放出一氧化碳，后者插入到碳钯键中形成酰基钯中间体，在碱的作用下促进钯氮键形成从而得到七元环钯中间体，然后发生还原消除得到2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物。
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
作为优选，r1为h、甲基、f、cl、br或三氟甲基；r2为正丙基、环己基或取代或者未取代的苯基，所述芳基上的取代基选自甲基、氯、溴、三氟甲基，此时，所述的三氟乙基亚胺酰氯和硝基化合物容易得到，并且反应的产率较高。
所述的各种类型的硝基化合物价格较便宜，在自然界中广泛存在，相对于所述的三氟乙基亚胺酰氯的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰氯：硝基化合物：氯化钯＝1:1～1.5:0.01～0.025；作为进一步的优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰氯：硝基化合物：氯化钯＝1:1.2:0.05。
作为优选，所述的反应的时间为16～30小时，反应时间过长增加反应成本，相反则难以保证反应的完全。
本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为非质子性溶剂，非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的有机溶剂为四氢呋喃，乙腈或者二氧六环；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为二氧六环，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的三氟乙基亚胺酰氯使用的有机溶剂的量约为4～8ml。
作为优选，所述的催化剂为氯化钯，在众多钯催化剂中使用氯化钯为催化剂时反应效率较高。
作为进一步的优选，所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物为式(i-1)-式(i-5)所示化合物中的一种：
上述制备方法中，所述的各种类型的芳胺、硝基化合物、六羰基钼、氯化钯以及1,3-双(二苯基膦)丙烷一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的三氟乙基亚胺酰氯可由相应的芳香胺、三苯基膦，四氯化碳和三氟乙酸快速合成得到。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法易于操作，后处理简便；反应起始原料廉价易得，底物可设计性强，底物官能团容忍范围广，反应效率高，可根据实际需要设计合成出不同位置和基团取代的三氟甲基喹唑啉酮类化合物，实用性较强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
按照表1的原料配比在35ml的schlenk管中加入氯化钯、1,3-双(二苯基膦)丙烷、mo(co)6、碳酸钠、三氟乙基亚胺酰氯(ii)、硝基化合物(iii)和有机溶剂2ml，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应16-30小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物(ⅰ)，反应过程如下式所示：
表1实施例1～15的原料加入量
表2
表1和表2中，t为反应温度，t为反应时间，ph为苯基，me为甲基，ome为甲氧基，n-pr为正丙基，cy为环己基，cf3为三氟甲基，dioxane为1,4-二氧六环。
实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：
由实施例1制备得到的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物(i-1)的核磁共振(1hnmr、13cnmr和19fnmr)检测数据为：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(d,j＝8.0hz,1h),7.91(d,j＝12hz,1h),7.58(s,1h),7.34(d,j＝8.2hz,2h),7.18(d,j＝8.0hz,2h),2.46(s,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ163.9(d,j(c-f)＝252.2hz),161.3,142.0,141.9(q,j(c-f)＝38.1hz),140.4,131.9,131.4(d,j(c-f)＝8.0hz),130.2,128.7,123.9,123.8(d,j(c-f)＝24.0hz)118.0(q,j(c-f)＝277.5hz),112.7(d,j(c-f)＝24.0hz),21.4.
19fnmr(377mhz,cdcl3)δ-63.9,-108.1.
hrms(esi)calcdforc16h11f4n2o [m h ]:323.0802,found323.0822.
由实施例2制备得到的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物化合物(i-2)的核磁共振(1hnmr、13cnmr和19fnmr)检测数据为：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝8.1hz,1h),7.68(s,1h),7.45(d,j＝8.1hz,1h),7.33(d,j＝8.2hz,2h),7.18(d,j＝8.0hz,2h),2.55(s,3h),2.45(s,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ161.8,146.4,145.3,142.4(q,j(c-f)＝35.1hz),140.0,132.1,131.0,129.9,128.8,128.4,127.2,119.7,117.9(q,j(c-f)＝277.5hz),21.9,21.3.
19fnmr(377mhz,cdcl3)δ-64.0.
hrms(esi)calcdforc17h14f3n2o [m h ]:319.1053,found319.1072.
由实施例3制备得到的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物化合物(i-3，casnumber:36244-08-3)的核磁共振(1hnmr、13cnmr和19fnmr)检测数据为：
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm)8.34(d,j＝8.5hz,1h),7.92-7.85(m,2h),7.65(t,j＝8.2hz,1h),7.57-7.52(m,3h),7.35-7.29(m,2h).
13cnmr(cdcl3,101mhz)δ(ppm)161.9,145.3,142.3(q,j(c-f)＝35.3hz),135.4,134.9,130.1,129.7,129.5,129.2,128.8,127.6,122.30,118.0(q,j(c-f)＝277.6hz).
19fnmr(cdcl3,377mhz)δ-64.0.
由实施例4制备得到的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物化合物(i-4，casnumber:2455422-37-2)的核磁共振(1hnmr、13cnmr和19fnmr)检测数据为：
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm)8.36(d,j＝8.0hz,1h),8.04(d,j＝8.3hz,1h),7.98-7.90(m,3h),7.67(t,j＝7.5hz,1h),7.60(t,j＝7.8hz,1h),7.55-7.46(m,3h),7.41(d,j＝8.3hz,1h).
13cnmr(cdcl3,101mhz)δ(ppm)161.5,145.4,143.0(q,j(c-f)＝35.4hz),135.3,134.1,131.5,130.7,130.5,129.6,128.8,128.6,127.7,127.6,127.3,126.7,125.1,122.1,121.9,117.8(q,j(c-f)＝277.9hz).
19fnmr(cdcl3,377mhz)δ-64.8.
由实施例5制备得到的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物化合物(i-5，casnumber:2470969-24-3)的核磁共振(1hnmr、13cnmr和19fnmr)检测数据为：
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm)8.26(d,j＝7.8hz,1h),7.82-7.75(m,2h),7.59-7.55(m,1h),4.16-4.08(m,1h),2.76(q,j＝11.9hz,2h),1.93-1.91(m,2h),1.78-1.68(m,3h),1.41-1.30(m,3h).
13cnmr(cdcl3,101mhz)δ(ppm)162.1,144.7,142.7(q,j(c-f)＝34.3hz),134.7,129.2,128.3,126.9,123.3,118.7(q,j(c-f)＝277.0hz),61.9,28.8,26.5,25.1.
19fnmr(cdcl3,377mhz)δ-64.6。
1.一种多组分一锅法合成2-三氟甲基取代的喹唑啉酮的方法，其特征在于，包括如下步骤：将钯催化剂、配体、一氧化碳替代物、添加剂、三氟乙基亚胺酰氯、以及硝基化合物加入到有机溶剂中，于110～130℃进行反应16～30小时，反应完全后，后处理得到所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物；
所述的三氟乙基亚胺酰氯的结构如式(ii)所示：
所述的硝基化合物的结构如式(iii)所示：
r2-no2(iii)；
所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的结构如式(ⅰ)所示：
式(ⅰ)～(iii)中，r1为h、c1～c5烷基、卤素或三氟甲基；r2为c1～c10烷基、环烷基或取代或者未取代的芳基；
所述的芳基上的取代基选自c1～c5烷基、c1～c5烷氧基、c1～c5烷硫基、卤素或三氟甲基。
2.根据权利要求1所述的多组分一锅法合成2-三氟甲基取代的喹唑啉酮的方法，其特征在于，r1为h、甲基、f、cl、br或三氟甲基。
3.根据权利要求1所述的多组分一锅法合成2-三氟甲基取代的喹唑啉酮的方法，其特征在于，r2为正丙基、环己基或取代或者未取代的苯基；
所述的苯基上的取代基选自甲氧基、甲硫基、甲基、f、cl或溴。
4.根据权利要求1所述的多组分一锅法合成2-三氟甲基取代的喹唑啉酮的方法，其特征在于，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰氯：硝基化合物：一氧化碳替代物：钯催化剂：配体：添加剂＝1:1～1.5:1～3:0.01～0.025:0.05～0.2:1～3。
5.根据权利要求1所述的多组分一锅法合成2-三氟甲基取代的喹唑啉酮的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为1,4-二氧六环。
6.根据权利要求1所述的多组分一锅法合成2-三氟甲基取代的喹唑啉酮的方法，其特征在于，所述的钯催化剂为氯化钯。
7.根据权利要求1所述的多组分一锅法合成2-三氟甲基取代的喹唑啉酮的方法，其特征在于，所述的配体为1,3-双(二苯基膦)丙烷。
8.根据权利要求1所述的多组分一锅法合成2-三氟甲基取代的喹唑啉酮的方法，其特征在于，所述的添加剂为碳酸钠。
9.根据权利要求1所述的多组分一锅法合成2-三氟甲基取代的喹唑啉酮的方法，其特征在于，所述的一氧化碳替代物为mo(co)6(六羰基钼)。
10.根据权利要求1所述的多组分一锅法合成2-三氟甲基取代的喹唑啉酮的方法，其特征在于，所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物为式(i-1)-式(i-5)所示化合物中的一种：
