本发明属于化学合成技术领域，更具体的涉及一种5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)-1,3,4噁二唑的制备方法。
背景技术：
5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)-1,3,4噁二唑是美国默克公司开发的磷酸西他列汀的重要中间体。磷酸西他列汀是一种二肽基肽酶-4(ddp-4)抑制剂，商品名捷诺维，2006年10月获美国fda批准上市，是一种针对ii型糖尿病治疗有效的降糖药物。已经在全球80个国家批准使用，其能全天候对葡萄糖作出回应，可同时降低餐后血糖和空腹血糖，从而有效降低血糖水平，且具有良好的耐受性和安全性，不增加患者体重，与目前易增加体重的传统口服降糖药相比疗效明显，是一种安全、有效、市场前景良好的治疗ⅱ型糖尿病的口服药物。
目前，国内外报道的5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)-1,3,4噁二唑合成路线较少，wo2005003135报道了用1-(氯乙酰基)-2-(三氟乙酰基)肼为起始原料，用乙腈作为溶剂，与三氯氧磷反应制得5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)-1,3,4噁二唑混合液，加入醋酸异丙脂和水进行破解萃取，有机层再用碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩回收溶剂，得到5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)-1,3,4噁二唑。cn103923087a中也是采用乙腈作为溶剂进行反应，反应结束后采用乙酸乙酯进行萃取三次、干燥得目标产物。
以上技术路线使用水溶性溶剂乙腈作为反应溶剂，乙腈价格较高，后处理用醋酸异丙脂或乙酸乙酯和水破解后，乙腈进入水层，产生大量有机废液，回收乙腈水分较难去除，套用难度大，成本高，不利于工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种操作简单，溶剂回收方便，污染小，产品纯度好，收率高，易于工业化生产的5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)-1,3,4噁二唑的制备方法。为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
以1-(氯乙酰基)-2-(三氟乙酰基)肼为原料，与三氯氧磷在溶剂存在下升温反应得到产物溶液，再降温滴加水破解，分层，有机层用碳酸氢钠水溶液洗至中性，最后浓缩回收溶剂，得到5-(三氟甲基)-2-(氯甲基)-1,3,4噁二唑。
上述技术方案中，所述的溶剂为二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1,1-二氯乙烷，1,2-二氯乙烷，甲苯，二甲苯，甲基叔丁基醚中的一种或一种以上的任意数种混合物；
上述技术方案中，所述的升温反应温度为40-110℃；
上述技术方案中，所述的1-(氯乙酰基)-2-(三氟乙酰基)肼与三氯氧磷的摩尔比为1：1.0～3.0；
上述技术方案中，所述的1-(氯乙酰基)-2-(三氟乙酰基)肼与溶剂的质量比为1:1～10。
本发明改善现有工艺中的缺陷，溶剂回收方便，成本低，污染小；由于乙腈溶剂极性高，反应活性强，杂质较多，纯度低，本发明选用溶剂反应产品纯度好，收率高，尤其是采用1,2-二氯乙烷作为反应溶剂不仅收率较高，而且纯度高达97.3％，较乙腈体系有显著提升，有良好的经济效益和社会效益。
具体实施方式
实施例1
在500ml反应瓶中，加入1,2-二氯乙烷200g，1-(氯乙酰基)-2-(三氟乙酰基)肼40.8g，室温搅拌下加入三氯氧磷61.32g，升温至80-85℃保温反应20-24小时，降温至10℃以下，滴加入水200g，分出有机层，加入5％碳酸氢钠水溶液100g搅拌洗涤至中性，分出有机层，浓缩回收1,2-二氯乙烷，得油状产物33.64g，收率90.2％，纯度97.3％。
实施例2
在500ml反应瓶中，加入甲苯150g，1-(氯乙酰基)-2-(三氟乙酰基)肼40.8g，室温搅拌下加入三氯氧磷45.99g，升温至95-100℃保温反应20-24小时，降温至10℃以下，滴加入水200g，分出有机层，加入5％碳酸氢钠水溶液100g搅拌洗涤至中性，分出有机层，浓缩回收甲苯，得油状产物33.31g，收率89.3％，纯度96.8％。
对比例
在500ml反应瓶中，加入乙腈150g，1-(氯乙酰基)-2-(三氟乙酰基)肼40.8g，室温搅拌下加入三氯氧磷45.99g，升温至80-85℃保温反应20-24小时，降温至10℃以下，滴加入水450g，再加入450g甲苯萃取，分出有机层，加入5％碳酸氢钠水溶液100g搅拌洗涤至中性，分出有机层，浓缩回收甲苯，得油状产物32.12g，收率86.1％，纯度94.2％。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
1.一种5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)-1,3,4噁二唑的制备方法，其特征在于，以1-(氯乙酰基)-2-(三氟乙酰基)肼为原料，与三氯氧磷在溶剂存在下升温反应得到产物溶液，再降温滴加水破解，分层，有机层用碳酸氢钠水溶液洗至中性，最后浓缩回收溶剂，得到5-(三氟甲基)-2-(氯甲基)-1,3,4噁二唑；
其中所述溶剂为二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1,1-二氯乙烷，1,2-二氯乙烷，甲苯，二甲苯，甲基叔丁基醚中的一种或一种以上的任意数种混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶剂为1,2-二氯乙烷或甲苯。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于反应中升温反应温度为40-110℃。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于反应中1-(氯乙酰基)-2-(三氟乙酰基)肼与三氯氧磷的摩尔比为1：1.0～3.0。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于反应中1-(氯乙酰基)-2-(三氟乙酰基)肼与溶剂的质量比为1:1～10。
技术总结