本发明涉及一种生产氨噻肟酸反式异构体的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
氨噻肟酸即2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酸(顺式)，其是合成头孢类药物的重要的医药中间体。然而其在生产及储存过程中易产生氨噻肟酸反式异构体，而氨噻肟酸反式异构体是第三代和第四代头孢类药物的主要杂质。氨噻肟酸反式异构体，即2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酸(反式)，结构式为：
中国专利cn108707123a公开一种氨噻肟酸反式异构体的制备及纯化方法，属于有机合成技术领域。包括以下步骤(1)酰化反应：将氨噻肟酸溶解在溶剂中，通入盐酸气体，再加入n-n二甲基甲酰胺搅拌，加入酰化试剂进行酰化反应，得到酰氯盐酸盐；(2)中和反应：将酰氯盐酸盐溶解在水中，加入碱发生中和反应，得到氨噻肟酸酰氯的钠盐；(3)酸化过程：将氨噻肟酸酰氯的钠盐溶解在溶剂中，在反应液中加入酸，得到氨噻肟酸反式异构体。本发明方法收率、纯度高，操作简单；主要产物为固体，易分离纯化，不需要层析分离；发明所用的结晶精制方法，可用于氨噻肟酸与氨噻肟酸反式异构体的分离，获得两者的纯品，产物纯度可达99.79％。收率可达48.4％。该专利虽然采用化学合成的方法制备得到氨噻肟酸反式异构体，但其反应过程复杂。
目前，亟需提供一种工艺简单，成本低的生产氨噻肟酸反式异构体的方法。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种生产氨噻肟酸反式异构体的方法，合成过程简单，成本低，得到的氨噻肟酸反式异构体纯度高。
本发明所述的生产氨噻肟酸反式异构体的方法，是先将氨噻肟酸溶解在酸中，回流反应；反应完毕后加碱进行中和反应，控制ph值；最后用醇精制回流，得到氨噻肟酸反式异构体。
所述的酸为盐酸、硫酸中的一种或多种。
所述的氨噻肟酸与酸的质量比为1:5-7。
所述的回流反应温度为50～70℃，回流反应时间22～26h。
所述的碱为碳酸钠或氢氧化钠。
所述的中和反应温度为30～50℃。
控制ph值为2～3。
所述的醇为甲醇或乙醇中的一种或多种。
所述的精制回流温度为60～70℃，精制回流时间6～8h。
更优选的步骤如下：
将氨噻肟酸溶解在酸中，回流反应，过滤；滤液加碱进行中和反应，并且控制ph值，保温；降温抽滤，最后用醇精制回流，抽滤，干燥，得到氨噻肟酸反式异构体。
所述的干燥温度40～60℃，干燥时间3～5h。
本发明的反应过程如下：
强酸性条件下，顺式氨噻肟酸1中甲氧亚胺基的双键打开，氮原子亲核进攻氢质子变为中间态2，中间态2的碳正离子不稳定，甲氧胺基的氮原子又脱去质子与碳正离子生成双键变为中间态3，中间态3调碱变为反式氨噻肟酸。本工艺利用反式氨噻肟酸在强酸性条件下热力学稳定性高于顺式氨噻肟酸的特性，将顺式氨噻肟酸转化为氨噻肟酸反式异构体。
本发明的有益效果如下：
本发明是先将氨噻肟酸溶解在酸中回流反应，回流反应完毕后再加碱进行中和反应，最后用醇精制回流，得到氨噻肟酸反式异构体。本发明通过酸化、回流反应、中和，精制后直接得到氨噻肟酸反式异构体纯品。与现有技术相比，反应过程简单，反应条件温和，成本低，得到的氨噻肟酸反式异构体纯度高，纯度在99.3％以上。本发明的氨噻肟酸反式异构体可以作为标样，对氨噻肟酸相关药品生产及储存过程中的药品质量进行监控，能够及时获得药品质量状况的信息。
附图说明
图1是实施例1的氨噻肟酸反式异构体的气相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
1000ml的三口瓶中加入100g氨噻肟酸，500ml硫酸，控温55-60℃条件下，回流26h，降温过滤，滤液升温至30-35℃，用氢氧化钠溶液调节ph值进行中和反应，ph值控制在2-3之间，保温1h，降温抽滤，滤饼稍微晾干后放入1000ml的三口瓶中，加入5倍质量的乙醇，升温至60-65℃进行回流8h，降温抽滤，滤饼用烘箱50℃干燥4h，得到产品45.6g，收率45.6％。产品为氨噻肟酸反式异构体，其hplc纯度为99.30％。峰3是氨噻肟酸反式异构体的产品峰。
实施例2
1000ml的三口瓶中加入100g氨噻肟酸，500ml盐酸，控温50-55℃条件下，回流26h，降温过滤，滤液升温30-35℃用氢氧化钠溶液调节ph值进行中和反应，ph值控制在2-3之间，保温1h，降温抽滤，滤饼稍微晾干后放入1000ml的三口瓶中，加入5倍质量的乙醇，升温60-65℃进行回流8h，降温抽滤，滤饼用烘箱50℃干燥4h，得到产品46.2g，收率46.2％。产品为氨噻肟酸反式异构体，其hplc纯度为99.35％。
实施例3
1000ml的三口瓶中加入100g氨噻肟酸，700ml盐酸，控温65-70℃条件下，回流24h，降温过滤，滤液升温40-45℃用氢氧化钠溶液调节ph值进行中和反应，ph值控制在2-3之间，保温1h，降温抽滤，滤饼稍微晾干后放入1000ml的三口瓶中，加入5倍质量的甲醇 乙醇(1:1v/v)，升温60-65℃进行回流6h，降温抽滤，滤饼用烘箱50℃干燥4h，得到产品46.6g，收率46.6％。产品为氨噻肟酸反式异构体，其hplc纯度为99.37％。
实施例4
1000ml的三口瓶中加入100g氨噻肟酸，600ml盐酸，控温50-55℃条件下，回流24h，降温过滤，滤液升温30-35℃用氢氧化钠溶液调节ph值进行中和反应，ph值控制在2-3之间，保温1h，降温抽滤，滤饼稍微晾干后放入1000ml的三口瓶中，加入5倍质量的甲醇升温65-70℃进行回流7h，降温抽滤，滤饼用烘箱50℃干燥4h，得到产品48.6g，收率48.6％。产品为氨噻肟酸反式异构体，其hplc纯度为99.60％。
实施例5
1000ml的三口瓶中加入100g氨噻肟酸，600ml盐酸，控温65-70℃条件下，回流24h，降温过滤。滤液升温45-50℃用氢氧化钠溶液调节ph值进行中和反应，ph值控制在2-3之间，保温1h，降温抽滤，滤饼稍微晾干后放入1000ml的三口瓶中，加入5倍质量的甲醇升温65-70℃进行回流7h，降温抽滤，滤饼用烘箱50℃干燥4h，得到产品50g，收率50％。产品为氨噻肟酸反式异构体，其hplc纯度为99.70％。
1.一种生产氨噻肟酸反式异构体的方法，其特征在于：先将氨噻肟酸溶解在酸中，回流反应；反应完毕后加碱进行中和反应，控制ph值；最后用醇精制回流，得到氨噻肟酸反式异构体。
2.根据权利要求1所述的生产氨噻肟酸反式异构体的方法，其特征在于：酸为盐酸、硫酸中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的生产氨噻肟酸反式异构体的方法，其特征在于：氨噻肟酸与酸的质量比为1:5-7。
4.根据权利要求1所述的生产氨噻肟酸反式异构体的方法，其特征在于：回流反应温度为50-70℃，回流反应时间22-26h。
5.根据权利要求1所述的生产氨噻肟酸反式异构体的方法，其特征在于：碱为碳酸钠或氢氧化钠。
6.根据权利要求1所述的生产氨噻肟酸反式异构体的方法，其特征在于：中和反应温度为30-50℃。
7.根据权利要求1所述的生产氨噻肟酸反式异构体的方法，其特征在于：控制ph值为2-3。
8.根据权利要求1所述的生产氨噻肟酸反式异构体的方法，其特征在于：醇为甲醇或乙醇中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的生产氨噻肟酸反式异构体的方法，其特征在于：精制回流温度为60-70℃，精制回流时间6-8h。
10.根据权利要求1-9任一所述的生产氨噻肟酸反式异构体的方法，其特征在于：将氨噻肟酸溶解在酸中，回流反应，过滤；滤液加碱进行中和反应，并且控制ph值，保温；降温抽滤，最后用醇精制回流，抽滤，干燥，得到氨噻肟酸反式异构体。
技术总结