本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种多取代1,4,2-二噻唑化合物的制备方法。
背景技术：
多取代1,4,2-二噻唑化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，是有机合成领域的研究热点之一。该类化合物不仅是许多天然产物的核心结构单元，而且大多具有优异的生物活性，在医药、农药、生物化学、天然产物合成、药物合成、等方面有着广泛的应用。例如：苏丹硫脲化合物1已于2007年被证明可以作为抗病毒试剂，能够有效地抑制西尼罗河病毒。另外，二噻唑类衍生物2可用于治疗因肥胖等因素引起的癌症。
虽然多取代1,4,2-二噻唑化合物是一类极具药用价值的化合物，但其合成难度极大，需要十分合适的反应底物和苛刻的反应条件。因此，关于多取代1,4,2-二噻唑化合物的合成方法寥寥无几。为数不多的报道列举如下：
2007年，laldhars.yadav3报道了一种以硫脲和4-芳基-5(4h)-恶唑酮为底物合成二噻唑并嘧啶的方法。该反应是一种微波活化的迈克尔加成反应，在无溶剂的条件下即可进行，并且具有很好的区域选择性和非对映选择性。
xushengshao4课题组报道了一种以苯硫脲和1,1-二氯-2-硝基乙烯为底物合成1,4,2-二噻唑衍生物的方法。该反应以氯仿为溶剂，在-10℃的条件下进行，无需加入金属催化剂，原子经济性好，产率高。该报道为近年来为数不多的关于合成1,4,2-二噻唑衍生物的方法，丰富了该类化合物的种类，为1,4,2-二噻唑化合物药用价值的开发提供了条件。
目前已知的合成1,4,2-二噻唑化合物的方法很少，且存在原料制备方法复杂、反应条件苛刻、成本较高等缺点。因此，研究并开发出利用简单易得的底物、经由简便的操作步骤、在温和的反应条件下合成1,4,2-二噻唑衍生物的方法具有重要的意义。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于利用异硫氰酸苯酯和羟胺三氟甲磺酸盐这类简单的底物，在温和的条件下通过简单高效的方法合成1,4,2-二噻唑衍生物。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：以异硫氰酸苯酯和羟胺三氟甲磺酸盐底物，制备1,4,2-二噻唑化合物。包括以下步骤：在圆底烧瓶中加入具有通式i的化合物、化合物a(羟胺三氟甲磺酸盐)、溶剂，将圆底烧瓶中充满氩气，在20-80℃条件下反应3h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全。用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物ii，反应方程式如下：
方程式中：r为甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、溴。
上述的1,4,2-二噻唑化合物的制备方法，其特征在于，具有通式i的化合物与化合物a(羟胺三氟甲磺酸盐)的摩尔比为1:0.5～1.0。
上述的1,4,2-二噻唑化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为六氟异丙醇、三氟乙醇、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃。
上述的1,4,2-二噻唑化合物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为20-80℃。
本发明与现有技术相比具有以下优点:(1)本发明创新性地提出了以异硫氰酸苯酯和羟胺三氟甲磺酸盐为底物合成1,4,2-二噻唑化合物的方法，所用底物廉价易得，反应条件温和，操作简便，底物兼容性好，产率较高。(2)本发明所采用的技术方案未使用催化剂，极大地降低了成本，绿色环保，原子经济性较高，为工业化生产奠定了基础。(3)本发明合成的1,4,2-二噻唑化合物丰富了该化合物的种类，为寻找具有更高药理活性的噻唑类化合物和前药分子提供了可能。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明技术方案做进一步的详细说明。具体实施方式如下：
实施例1：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50ml圆底烧瓶中依次加入化合物ia(10mmol,1.35g)、化合物a、六氟异丙醇(20ml)、圆底烧瓶中充满氩气，在室温条件下反应3.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物iia，产率83％。反应方程式如下：
实施例2：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50ml圆底烧瓶中依次加入化合物ib(10mmol,1.49g)、化合物a、六氟异丙醇(20ml)、圆底烧瓶中充满氩气，在室温条件下反应3.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物iib，产率70％。反应方程式如下：
实施例3：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50ml圆底烧瓶中依次加入化合物ic(10mmol,1.49g)、化合物a、六氟异丙醇(20ml)、圆底烧瓶中充满氩气，在室温条件下反应3.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物iic，产率80％。反应方程式如下：
实施例4：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50ml圆底烧瓶中依次加入化合物id(10mmol,1.49g)、化合物a、六氟异丙醇(20ml)、圆底烧瓶中充满氩气，在室温条件下反应3.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物iid，产率86％。反应方程式如下：
实施例5：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50ml圆底烧瓶中依次加入化合物ie(10mmol,1.63g)、化合物a、六氟异丙醇(20ml)、圆底烧瓶中充满氩气，在室温条件下反应3.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物iie，产率79％。反应方程式如下：
实施例6：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50ml圆底烧瓶中依次加入化合物if(10mmol,1.63g)、化合物a、六氟异丙醇(20ml)、圆底烧瓶中充满氩气，在室温条件下反应3.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物iif，产率86％。反应方程式如下：
实施例7：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50ml圆底烧瓶中依次加入化合物ig(10mmol,1.91g)、化合物a、六氟异丙醇(20ml)、圆底烧瓶中充满氩气，在室温条件下反应3.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物iig，产率86％。反应方程式如下：
实施例8：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50ml圆底烧瓶中依次加入化合物ih(10mmol,1.65g)、化合物a、六氟异丙醇(20ml)、圆底烧瓶中充满氩气，在室温条件下反应3.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物iih，产率75％。反应方程式如下：
实施例9：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50ml圆底烧瓶中依次加入化合物ii(10mmol,1.53g)、化合物a、六氟异丙醇(20ml)、圆底烧瓶中充满氩气，在室温条件下反应3.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物iii，产率62％。反应方程式如下：
实施例10：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50ml圆底烧瓶中依次加入化合物ij(10mmol,1.53g)、化合物a、六氟异丙醇(20ml)、圆底烧瓶中充满氩气，在室温条件下反应3.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物iij，产率79％。反应方程式如下：
实施例11：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50ml圆底烧瓶中依次加入化合物ik(10mmol,1.69g)、化合物a、六氟异丙醇(20ml)、圆底烧瓶中充满氩气，在室温条件下反应3.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物iik，产率58％。反应方程式如下：
实施例12：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50ml圆底烧瓶中依次加入化合物il(10mmol,1.69g)、化合物a、六氟异丙醇(20ml)、圆底烧瓶中充满氩气，在室温条件下反应3.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物iil，产率58％。反应方程式如下：
实施例13：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在50ml圆底烧瓶中依次加入化合物im(10mmol,1.69g)、化合物a、六氟异丙醇(20ml)、圆底烧瓶中充满氩气，在室温条件下反应3.0h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物iim，产率83％。反应方程式如下：
实施例1所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):δ＝10.42(s,1h),10.24(s,1h),7.55-7.52(m,4h),7.45-7.39(m,4h),7.33-7.30(m,4h),7.21-7.15(m,2h),7.08-6.98(m,6h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6,ppm):δ＝171.6,168.9,152.4,151.1,150.8,150.2,139.5,129.7,129.0,125.2,125.1,122.9,119.8,119.5,118.2,118.1；hrmscalcdforc14h12n3s2[m h] 286.0467；found:286.0475.
实施例2所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):δ＝9.62(s,1h),9.44(s,1h),7.56-7.53(m,2h),7.26-7.16(m,8h),7.08-7.07(d,j＝4.0hz,4h),6.93-6.91(d,j＝8.0hz,1h),6.84(s,1h),2.27-2.23(m,6h),2.16(s,6h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6,ppm):δ＝172.4,169.8,153.4,153.3,152.2,149.7,137.3,131.4,130.8,130.7,130.6,128.6,127.2,127.0,126.4,125.3,125.0,124.2,124.1,117.6,117.4,17.8,17.2；hrmscalcdforc16h16n3s2[m h] 314.0780；found:314.0785.
实施例3所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):δ＝10.31(s,1h),10.13(s,1h),7.37-7.24(m,6h),7.20-7.16(m,2h),7.00-6.96(m,2h),6.88-6.77(m,6h),2.31-2.30(m,6h),2.27(s,6h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6,ppm):δ＝171.4,168.5,152.4,151.0,150.8,150.2,139.5,139.1,138.2,129.4,129.3,128.7,125.8,125.7,123.5,120.5,119.9,118.6,116.6,116.5,115.4,21.2,21.0；hrmscalcdforc16h16n3s2[m h] 314.0780；found:314.0786.
实施例4所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):δ＝10.27(s,1h),10.11(s,1h),7.42-7.39(m,4h),7.22-7.18(m,4h),7.12-7.10(d,j＝8.0hz,4h),6.96-6.94(d,j＝12.0hz,2h),6.88-6.86(d,j＝8.0hz,2h),2.29-2.28(s,6h),2.24(s,6h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6,ppm):δ＝170.9,168.0,151.1,151.0,149.8,147.6,137.1,134.4,134.3,131.9,131.8,130.1,130.0,129.4,129.3,119.8,119.4,119.3,118.4,118.3,118.3,118.2,20.5,20.4；hrmscalcdforc16h16n3s2[m h] 314.0780；found:314.0789.
实施例5所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):δ＝9.57(s,1h),9.41(s,1h),7.45-7.43(d,j＝8.0hz,2h),7.22-7.06(m,12h),6.88-6.86(d,j＝8.0hz,1h),6.80-6.79(d,j＝4.0hz,1h),2.61-2.55(m,4h),2.48-2.46(m,4h),1.13-1.04(m,12h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6,ppm):δ＝172.5,169.8,154.0,153.9,151.6,149.2,141.9,139.4,137.9,136.6,135.6,134.9,132.4,130.8,129.9,129.3,129.2,129.1,128.9,128.6,127.9,127.3,127.0,126.8,126.5,126.4,126.3,126.0,125.4,125.3,125.2,117.5,24.1,23.7,23.6,23.4,14.8,14.3,14.1,13.8；hrmscalcdforc18h20n3s2[m h] 342.1093；found:342.1102.
实施例6所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):δ＝10.26(s,1h),10.08(s,1h),7.42-7.39(m,4h),7.20-7.15(m,4h),7.10-7.08(d,j＝8.4hz,4h),6.94-6.92(d,j＝8.0hz,2h),6.87-6.85(d,j＝8.4hz,2h),2.57-2.46(m,8h),1.15-1.08(m,12h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6,ppm):δ＝170.9,168.1,151.1,151.0,150.1,147.8,140.7,140.6,138.3,137.4,137.3,137.3,129.1,129.0,128.7,128.3,128.0,120.0,119.8,119.6,119.3,118.5,118.4,118.3,118.2,27.7,27.6,27.5,15.7,15.6,15.5,15.4；hrmscalcdforc18h20n3s2[m h] 342.1093；found:342.1093.
实施例7所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):δ＝10.30(s,1h),10.11(s,1h),7.46-7.30(m,12h),6.99-6.91(m,4h),1.28-1.25(m,36h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6,ppm):δ＝170.7,168.2,151.0,150.9,149.8,147.5,147.4,147.3,145.1,137.0,126.2,126.1,125.5,119.6,119.1,118.0,34.1,33.9,31.1；hrmscalcdforc22h28n3s2[m h] 398.1719；found:398.1725.
实施例8所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm):δ＝7.50(s,1h),7.28-7.25(m,3h),7.20-7.16(m,2h),7.08-7.07(m,2h),6.91-6.85(m,2h),6.72-6.70(m,2h),6.63-6.57(m,6h),3.78(s,6h),3.77(s,6h)；13cnmr(100mhz,cdcl3,ppm):δ＝173.7,169.7,160.5,160.4,160.2,153.7,151.7,151.2,151.1,139.9,139.8,130.4,130.0,129.9,112.1,111.8,111.6,111.4,111.2,109.5,109.4,105.8,105.6,105.5,105.4,55.3；hrmscalcdforc16h16n3o2s2[m h] 346.0679；found:346.0685.
实施例9所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):δ＝10.66(s,1h),10.50(s,1h),7.51-7.40(m,4h),7.36-7.30(m,2h),7.25-7.21(m,2h),7.04-6.99(m,2h),6.94-6.90(m,2h),6.86-6.82(m,4h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6,ppm):δ＝173.1,170.4,164.0-161.6(d,j＝244hz,1c),163.5-161.1(d,j＝240hz,1c),153.9,153.8,151.8,151.1,150.6,141.1,141.0,131.5-131.4(d,j＝10hz,1c),130.6-130.5(d,j＝9hz,1c),115.7,115.6,114.0,112.0-111.8(d,j＝21hz,1c),109.3-109.1(d,j＝21hz,1c),107.4-107.2(d,j＝23hz,1c),107.1-106.8(d,j＝22hz,1c),105.0-104.8(d,j＝27hz,1c)；hrmscalcdforc14h10f2n3s2[m h] 322.0279；found:322.0284.
实施例10所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):δ＝10.45(s,1h),10.29(s,1h),7.56-7.52(m,4h),7.27-7.20(m,4h),7.17-7.08(m,6h),7.03-7.00(m,2h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6,ppm):δ＝172.1,169.4,160.6-158.2(d,j＝240hz,1c),158.9,156.5,151.3,150.8,148.8,146.5,135.9,121.8-121.7(d,j＝8hz,1c),121.4-121.3(d,j＝9hz,1c),120.0-119.9(d,j＝3hz,1c),119.9-119.8(d,j＝3hz,1c),116.5-116.2(d,j＝22hz,1c),115.7-115.5(d,j＝22hz,1c)；hrmscalcdforc14h10f2n3s2[m h] 322.0279；found:322.0285.
实施例11所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):δ＝10.04(s,1h),9.84(s,1h),7.84-7.82(m,2h),7.51-7.49(m,4h),7.35-7.31(m,4h),7.20-7.16(m,5h),7.07(s,1h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6,ppm):δ＝175.5,173.2,153.1,152.5,149.7,147.4,135.5,130.2,129.8,128.6,127.7,126.3,126.2,125.2,124.5,120.0；hrmscalcdforc14h10cl2n3s2[m h] 353.9688；found:353.9698.
实施例12所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):δ＝10.58(s,1h),10.41(s,1h),7.55-7.53(d,j＝12.0hz,4h),7.47-7.42(m,4h),7.36-7.34(d,j＝8.0hz,4h),7.10-7.08(d,j＝8.0hz,2h),7.01-6.99(d,j＝8.0hz,2h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6,ppm):δ＝172.5,169.7,151.1,150.8,150.6,148.7,138.4,129.6,129.2,128.8,126.4,121.7,121.4,119.6；hrmscalcdforc14h10cl2n3s2[m h] 353.9688；found:353.9697.
实施例13所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):δ＝10.56(s,1h),10.39(s,1h),7.58-7.53(m,4h),7.50-7.44(m,8h),7.02-7.00(d,j＝8.0hz,2h),6.93-6.91(d,j＝8.0hz,2h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6,ppm):δ＝172.5,169.7,151.1,151.0,150.5,149.1,138.8,132.5,131.7,122.1,121.8,119.9,117.4,114.3；hrmscalcdforc14h10br2n3s2[m h] 441.8678；found:441.8678.
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1.一种多取代1,4,2-二噻唑化合物的制备方法，包括以下步骤：在50ml圆底烧瓶中加入具有通式i的化合物，化合物a(羟胺三氟甲磺酸盐)、溶剂，将圆底烧瓶中充满氩气，在一定温度条件下反应3小时，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(4:1)的流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物ii，反应方程式如下：
方程式中：r为甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、溴。
2.根据权利要求1所述的一种多取代1,4,2-二噻唑化合物的制备方法，其特征在于，化合物i与化合物a的摩尔比为1:0.5～1.0。
3.根据权利要求1所述的一种多取代1,4,2-二噻唑化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为六氟异丙醇、三氟乙醇、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的一种多取代1,4,2-二噻唑化合物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为20-80℃。
技术总结