本发明属于新药开发技术领域，具体涉及一种抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐、及制备方法和应用。
背景技术：
女性乳腺是由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪组成的，乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。乳腺并不是维持人体生命活动的重要器官，原位乳腺癌并不致命；但由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落。癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命。乳腺癌的治疗目标是延长患者寿命和保证其生活质量。内分泌治疗是治疗乳腺癌的主要治疗策略。内分泌治疗有多种形式，其主要的药物如他莫昔芬、氟维司群等，这些药物能减少雌激素合成，但由于乳腺癌的高异质性和耐药问题，以至于患者需要大剂量的化疗药物，从而对人体产生了很大的毒副作用，因此开发新的抗乳腺癌药物是目前急需解决的问题。
电压门控钠离子通道(简称vgscs)是位于细胞膜的离子通道蛋白受体。大量研究表明，乳腺癌中的vgscs表达升高(rogers,bessonp,leguennecjy.involvementofanovelfastinwardsodiumcurrentintheinvasioncapacityofabreastcancercellline.biochimbiophysacta.2003；1616(2):107-111)。研究表明，vgscs的阻断剂河豚毒素(tetrodotoxin)可抑制人类前列腺癌细胞的转移(suys，hansentp，autohd，etal.expressionofvoltage-gatedsodiumchannelnav1.8inhumanprostatecancerisassociatedwithhighhistologicalgrade[j].jclinexponcol，2012，1(2):1000102)。周蕊等人的研究也表明，vgscs的阻断剂能抑制乳腺癌细胞生长(周蕊等，人工合成钠离子通道阻断剂抑制乳腺癌细胞生长的研究，肿瘤代谢与营养电子杂志.2015年9月第2卷第3期：37-41)。尽管现有技术已经做了一些研究，然而河豚毒素等药物活性较低、毒副作用较大，有必要开发活性更强的、安全性更好的vgscs抑制剂用于治疗乳腺癌。
技术实现要素：
为了解决现有技术中的问题，根据本发明的第一方面，本发明提供一种抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述抗肿瘤化合物具有如下结构：
其中r1、r2各自独立的为h、卤素、c1-c6的烷基或c1-c6的烷氧基。
根据本发明的另一实施方案，所述卤素为氟、氯、溴或碘。所述c1-c6的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。所述c1-c6的烷氧基为甲氧基或乙氧基。
根据本发明的另一实施方案，本发明抗肿瘤化合物的“药学上可接受的盐”可以是与无机酸形成的盐，例如与以下无机酸形成的盐：硫酸、氢碘酸、盐酸、焦硫酸、磷酸、氢溴酸或硝酸；或者与有机酸形成的盐，例如与以下有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、丙酸、丁酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、半硫酸、己酸、磺基水杨酸、天冬氨酸或硫氰酸。
根据本发明的另一实施方案，本发明抗肿瘤化合物选自i-1、i-2或i-3。
根据本发明的第二方面，本发明提供一种抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。本发明抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，采用如下合成路线：
根据本发明的第三方面，本发明提供上述抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗乳腺癌药物中的应用；所述乳腺癌的细胞为乳腺癌细胞mcf-7细胞或/和mda-mb231细胞。
有益效果：
本发明提供了一种抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐，为vgscs抑制剂，经检测具有较好的抗乳腺癌活性，是优良的抗乳腺癌先导化合物，在制备预防或治疗乳腺癌药物中的应用中具有广阔的前景。本发明制备方法简单，便于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。除特殊说明外，本发明所述百分比均为质量百分比。本发明所用原料及试剂均为市售产品。
实施例1
化合物ii的制备，采用以下合成路线：
将1.2g苯胺用10mldmso溶解，加入2.3gn,n'-羰基二咪唑，室温条件下搅拌3h，然后依次加入40ml水、40ml乙酸乙酯，萃取分层，用20ml×3乙酸乙酯洗涤水层，合并有机层静置12h，减压浓缩得到油状物；油状物用25ml二氯甲烷溶解，加入1.80g1-boc-哌嗪，室温条件下搅拌3h，减压浓缩得到油状物，柱层析，流动相配比为石油醚：乙酸乙酯＝4:1。产物溶于饱和盐酸放入25ml乙酸乙酯溶剂中，室温条件下反应3h，减压浓缩得到白色固体化合物。将白色固体加入饱和nahco3溶液中，搅拌50min后，用25ml×3乙酸乙酯洗涤，合并有机层静置12h，减压浓缩得到化合物ii(油状物)1.1g。
实施例2
化合物i-1的制备，采用以下合成路线：
将1g化合物iii-1用20ml二氯甲烷溶解，加入0.70gedci、0.65g化合物ii和催化量的dmap，反应3h后减压蒸除溶剂，过柱分离得到0.65g化合物i-1。
1hnmr(500mhz,chloroform)δ7.90–7.79(m,2h),7.58(s,1h),7.56–7.50(m,2h),7.44–7.42(m,4h),7.23–7.19(m,4h),4.52(s,1h),3.91–3.87(m,2h),3.78–3.75(m,2h),3.71–3.64(m,4h),3.06(s,2h).
实施例3
化合物i-2的制备，采用以下合成路线：
将1g化合物iii-2用20ml二氯甲烷溶解，加入0.70gedci、0.65g化合物ii和催化量的dmap，反应3h后减压蒸除溶剂，过柱分离得到0.54g化合物i-2。
1hnmr(500mhz,chloroform)δ7.89–7.77(m,2h),7.58(s,1h),7.55–7.48(m,2h),7.46–7.40(m,3h),7.32(d,j＝9.2hz,2h),7.25(t,j＝5.6hz,3h),4.57(s,1h),3.86–3.82(m,2h),3.74–3.65(m,6h),3.26(s,1h),2.88(s,1h).
实施例4
化合物i-3的制备，采用以下合成路线：
将1g化合物iii-3用20ml二氯甲烷溶解，加入0.70gedci、0.65g化合物ii和催化量的dmap，反应3h后减压蒸除溶剂，过柱分离得到0.44g化合物i-3。
1hnmr(500mhz,chloroform)δ7.90–7.78(m,2h),7.58(s,1h),7.56–7.50(m,2h),7.32–7.18(m,4h),6.95–6.80(m,4h),4.53(s,1h),4.01–3.85(m,8h),3.78–3.63(m,6h),3.06(s,2h).
实施例5
用mtt法检测上述式i-1、i-2和i-3化合物抑制人类乳腺癌细胞mcf-7、mda-mb231的活性，具体方法参见(周蕊等，人工合成钠离子通道阻断剂抑制乳腺癌细胞生长的研究，肿瘤代谢与营养电子杂志.2015年9月第2卷第3期：37-41)，式i-1、i-2和i-3化合物杀伤乳腺癌细胞mcf-7、mda-mb231的ic50见表1。
表1各化合物对乳腺癌细胞的杀伤效果(ic50/μm)
结果表明：上述式i-1化合物和式i-2化合物对乳腺癌细胞mcf-7、mda-mb231有很好的抑制作用，尤其是式i-1化合物。
1.一种抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述抗肿瘤化合物具有如下结构：
其中r1、r2各自独立的为h、卤素、c1-c6的烷基或c1-c6的烷氧基。
2.如权利要求1所述的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述卤素为氟、氯、溴或碘。
3.如权利要求1所述的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述c1-c6的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
4.如权利要求1所述的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述c1-c6的烷氧基为甲氧基或乙氧基。
5.如权利要求1所述的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述抗肿瘤化合物选自i-1、i-2或i-3：
6.如权利要求1-5任一项所述的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐是与无机酸形成的盐或者与有机酸形成的盐。
7.如权利要求6所述的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸。
8.如权利要求6所述的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述有机酸选自甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
9.如权利要求1-8任一项所述抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，采用如下合成路线：
10.如权利要求1-8任一项所述抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗乳腺癌药物中的应用。
技术总结