本发明涉及一种具有饱和烷烃边链结构的芳香呋喃类衍生物以及其制备方法。
背景技术：
一类具有饱和烷烃边链结构的芳香呋喃类衍生物具有较好的α-葡糖苷酶和hmg-辅酶a还原酶双重抑制效果，其对于减轻体重，降低糖化红血蛋白水平有着较高的功效，其可以通过改善肠道菌群从而治疗代谢综合症。
现有的此类化合物主要来源于中药的提取物(cn106236745b)，另外，其已有的类似化合物结构边链为非饱和结构的边链，既增加合成的复杂性(j.med.chem.2018，61，3609-3625)，也降低了目标化合物的体内稳定性。我们通过对已有报道的文献化合物的结构和效用分析，我们创新性的合成一系列饱和烷基取代的边链化合物，大大降低了合成难度，在保持化合物活性的同时，明显提高了化合物的稳定性，加速了芳香呋喃类化合物在改善肠道菌群的应用探索。
技术实现要素：
如通式(i)所述的具有芳香呋喃类化合物，
其中：
r1独立地选自正己基，环己基以及正辛基饱和烷烃。
优选具有如下结构的化合物：
本发明还提供了一种以化学式i为代表的化合物的制备方法，其特征在于：芳香联烯类化合物在铜催化条件下，与相应格式试剂反应，得到权利要求1中的化合物结构。通用的化合物合成路线如下：
本发明所述的制备方法中，所述反应条件中，cu催化剂可选自碘化亚铜，氯化亚铜，溴化亚铜，氧化铜，其中优选氯化亚铜；格式试剂选自正己基，环己基，正辛基等饱和烷基的氯化镁或溴化镁格式试剂；溶剂选自四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，其中优选四氢呋喃；反应温度为-30℃到-100℃，其中优选为-60℃到-70℃。
具体实施方式
实施例1：5-(4-(叔-丁基)苯基)-3-壬基呋喃-2(5h)-酮01(ga7-m3)的制备
步骤1：化合物ga7-m3-02的合成
向500ml反应瓶中加入乙炔基溴化镁(240ml)，降温至0℃，然后缓慢滴加sma(15g)的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，室温下反应2小时，然后加入饱和氯化铵(200ml)淬灭，分液，有机相旋干得到粗品，粗品过硅胶柱得到ga7-m3-02(15.6g浅黄色油状，收率90％)。
步骤2：化合物ga7-m3-03的制备
向250ml反应瓶中加入ga7-m3-02(15.6g，82.9mmol)、多聚甲醛(6.7g，0.22mol)、二异丙胺(16.2g0.16mol)、溴化亚铜(6.07g，42.3mmol)、二氧六环(100ml)，体系氮气置换三次，随后加热至100℃反应1.5～2小时，随后有机相旋干得到粗品，过柱子(pe/ea＝15/1)得到产物ga7-m3-03(11.3g浅黄色油状，收率67％)。
步骤3：化合物ga7-m3的制备
向反应瓶中加入乙醚(90ml)，随后加入ga7-m3-03(3g，14.8mmol)、氯化亚铜(2.93g，29.8mmol)，氮气置换三次，降温至≤-60℃，然后缓慢滴加格式试剂(45ml，90mmol)，然后体系自然升温，约1小时反应完全，颜色由浅绿色变成深蓝色，然后二氧化碳置换三次室温反应1.5小时，缓慢加入3n盐酸(160ml)，室温下反应10分钟，分液，有机相旋干得到粗品，粗品过柱纯化(pe/dcm＝6/1)得到产物ga7-m3(2.1g为透明油状，收率44％)。
1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ7.40(d，2h)，7.19(d，2h)，7.07(d，1h)，5.86(d，1h)，2.34(t，2h)，1.60-1.57(m，2h)，1.31-1.27(m，21h)，0.88(t，3h)。
lcms(esi)m/z，343.2(m 1)
实施例2：5-(4-(叔-丁基)苯基)-3-(环己基甲基)呋喃-2(5h)-酮02(ga7-m6)的制备
步骤1：化合物ga7-m6-02的制备
方法同实施例1步骤1，使用ga7-m6-01，得ga7-m6-02。
步骤2：化合物ga7-m6-03的制备
方法同实施例1步骤2，使用ga7-m6-02，得ga7-m6-03。
步骤3：化合物ga7-m6的制备
向反应瓶中加入ga7-m6-03(2.43g，12mmol)、氯化亚铜(2.38g，24mmol)、乙醚(70ml)，体系氮气置换三次，降温至≤-60℃，然后缓慢滴加环己基氯化镁格式试剂(1nthf溶液，60ml)，然后体系自然升温，约1小时反应完全，颜色由浅绿色变成深蓝色，然后二氧化碳置换三次室温反应1.5小时，缓慢加入3n盐酸(90ml)，室温下反应0.5小时，分液，有机相旋干得到粗品，粗品柱层析后，用pe/etoh打浆得到ga7-m6纯品(1.1g为白色固体，收率30％)。
1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ7.41(d，2h)，7.19(d，2h)，7.07(d，1h)，5.86(d，1h)，2.25(t，2h)，1.76-1.59(m，6h)，1.32(s，9h)，1.26-1.17(m，3h)，0.97-0.94(m，2h)。
lcms(esi)m/z，313.2(m 1)
实施例3：5-(4-(叔-丁基)苯基)-3-庚基呋喃-2(5h)-酮03(ga7-m8)的制备
步骤1：化合物ga7-m8-02的制备
方法同实施例1步骤1，使用ga7-m8-01，得ga7-m8-02。
步骤2：化合物ga7-m8-03的制备
方法同实施例1步骤2，使用ga7-m8-02，得ga7-m8-03。
步骤3：化合物ga7-m8的制备
向反应瓶中加入ga7-m8-03(2.43g，12mmol)、氯化亚铜(2.38g，24mmol)、乙醚(70ml)，体系氮气置换三次，降温至≤-60℃，然后缓慢滴加正己基氯化镁格式试剂(1nthf溶液，60ml)，然后体系自然升温，约1小时反应完全，颜色由浅绿色变成深蓝色，然后二氧化碳置换三次室温反应1.5小时，缓慢加入3n盐酸(90ml)，室温下反应0.5小时，分液，有机相旋干得到粗品，粗品柱层析后，用制备tlc进一步纯化，得到ga7-m8纯品(1.1g为透明油状物，收率30％)。
1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ7.40(d，2h)，7.19(d，2h)，7.07(d，1h)，5.86(d，1h)，2.34(t，2h)，1.61-1.55(m，2h)，1.34-1.29(m，17h)，0.88(t，3h)。
lcms(esi)m/z，313.2(m 1)
实施例4：(r)-5-(4-(叔-丁基)苯基)-3-壬基呋喃-2(5h)-酮04(ga7-r3)的制备
步骤1：化合物ga7-r3-02的制备
方法同实施例1步骤1，使用ga7-r3-01，得ga7-r3-02。
步骤2：化合物ga7-r3-03的制备
向反应瓶中依次加入ga7-r3-02(10g，53mmol)、醋酸乙烯酯(11ml)、脂肪酶435(2.7g)，正己烷(70ml)，体系加热至40℃反应5小时，旋干，粗品过柱子纯化得到ga7-r3-03(4.4g，收率44％)，ga7-s3-01(6.7g，收率55％)。
步骤3：化合物ga7-r3-04的制备
方法同实施例1步骤3，使用ga7-r3-03(4.4g，23mmol)，得ga7-r3-04(3.1g淡黄色油状物，收率67％)。
步骤4：化合物ga7-r3的制备
向反应瓶中加入ga7-r3-04(2.02g，10mmol)、氯化亚铜(1.98g，20mmol)、乙醚(60ml)，体系氮气置换三次，降温至≤-60℃，然后缓慢滴加正辛基氯化镁格式试剂(1nthf溶液，50ml)，然后体系自然升温，约1小时反应完全，颜色由浅绿色变成深蓝色，然后二氧化碳置换三次室温反应1.5小时，缓慢加入3n盐酸(100ml)，室温下反应0.5小时，分液，有机相旋干得到粗品，粗品柱层析(pe/dcm＝6/1)得到产物ga7-r3(1.5g为透明油状，收率44％，ee值＞98.68％)。
1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ7.40(d，2h)，7.19(d，2h)，7.07(d，1h)，5.86(d，1h)，2.34(t，1h)，1.60-1.57(m，2h)，1.31-1.27(m，21h)，0.88(t，3h)。
lcms(esi)m/z，343.2(m 1)
实施例5：(s)-5-(4-(叔-丁基)苯基)-3-壬基呋喃-2(5h)-酮05(ga7-s3)的制备
步骤1：化合物ga7-s3-02的制备
向50ml反应瓶中加入ga7-s3-01(6.2g，27mmol)、碳酸钾(3.72g，27mmol)、甲醇(15ml)和水(5ml)，反应体系在室温下反应0.5小时，随后加压浓缩除去甲醇，残留水相加入二氯甲烷(30ml)萃取，有机相硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到产物ga7-s3-02(4.4g透明油状，收率87％)，化合物不做进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤2：化合物ga7-s3-03的制备
方法同实施例1步骤3，使用ga7-s3-02(4.4g，23mmol)，得ga7-s3-03(3.7g淡黄色油状物，收率79％)。
步骤3：化合物ga7-s3的制备
向反应瓶中加入ga7-s3-03(2.4g，12mmol)、氯化亚铜(2.38g，24mmol)、乙醚(72ml)，体系氮气置换三次，降温至≤-60℃，然后缓慢滴加正辛基氯化镁格式试剂(1nthf溶液，60ml)，然后体系自然升温，约1小时反应完全，颜色由浅绿色变成深蓝色，然后二氧化碳置换三次室温反应1.5小时，缓慢加入3n盐酸(120ml)，室温下反应0.5小时，分液，收集有机相，有机相浓缩得到粗品，粗品柱层析(pe/dcm＝6/1)得到产物ga7-s3(2.3g为透明油状，收率56％，ee值77.44％)。
1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ7.40(d，2h)，7.19(d，2h)，7.07(d，1h)，5.86(d，1h)，2.34(t，1h)，1.60-1.57(m，2h)，1.31-1.27(m，21h)，0.88(t，3h)。
lcms(esi)m/z，343.2(m 1)
实施例6：饱和烷烃化合物和不饱和烷烃类似物的稳定性比较
我们对于饱和侧链的化合物以及不饱和侧链的化合物进行了破坏实验，试验选取典型化合物ga7-m3以及不饱和类似物a，分别在酸性，碱性，光照和氧化条件下对于化合物的稳定性进行了考察。
化合物稳定性结果汇总：
从实验结果可以看出，饱和侧链的化合物对比不饱和侧链的类似物，在酸性和碱性条件下其稳定性类似，但是在氧化以及光照条件下的稳定性明显优于不饱和侧链的化合物，说明饱和侧链的类似物(ga7-m3)具有更好的成药性能。
1.如通式(i)所述的具有饱和烷烃边链结构的芳香呋喃类化合物，
其中：
r1独立地选自正己基，环己基，正辛基饱和烷基。
2.权利要求1所述化合物，其中化合物选自：
5-(4-(叔-丁基)苯基)-3-壬基呋喃-2(5h)-酮
5-(4-(叔-丁基)苯基)-3-(环己基甲基)呋喃-2(5h)-酮
5-(4-(叔-丁基)苯基)-3-庚基呋喃-2(5h)-酮
(s)-5-(4-(叔-丁基)苯基)-3-壬基呋喃-2(5h)-酮
(r)-5-(4-(叔-丁基)苯基)-3-壬基呋喃-2(5h)-酮。
3.权利要求1-2任一项所述化合物的制备方法，其特征在于：芳香联烯类化合物在铜催化条件下，与相应格式试剂反应，得到权利要求1中的化合物结构。
4.权利要求1-2任一项所述化合物的制备方法，其特征在于：芳香炔醇类化合物，在酶催化条件下，手性催化得到对应的手性化合物，从而进一步通过铜催化得到联烯，进而与格式试剂反应得到权利要求1中所述手性化合物。
5.权利要求3所述反应条件中，cu催化剂可选自碘化亚铜，氯化亚铜，溴化亚铜，氧化铜，其中优选氯化亚铜；格式试剂选自正己基，环己基，正辛基等饱和烷基的氯化镁或溴化镁格式试剂；溶剂选自四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，其中优选四氢呋喃；反应温度为-30℃到-100℃，其中优选为-60℃到-70℃。
6.权利要求4中所述反应中，酶催化剂选自脂肪酶，其中优选脂肪酶435；溶剂选自四氢呋喃，乙腈，乙酸乙酯，正己烷，其中优选正己烷；反应温度选自0℃到50℃，其中优选40℃。
技术总结