本发明属于医药技术领域，进一步属于糖脂代谢性疾病药物技术领域，具体涉及一种具有降糖调脂作用的化合物及其制剂与应用。
背景技术：
代谢综合症是以葡萄糖与脂质代谢异常为特征的常见病，伴有低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白胆固醇降低，其常见的病症为肥胖病、糖尿病、高血脂症、动脉粥样硬化和脂肪肝等，其中，糖尿病患者还常并发有高脂血症、心血管病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变等疾病。据世界卫生组织公布，目前世界范围内超过2.2亿人患糖尿病，其中，中国已成为全球糖尿病人最多的国家，超过9200万糖尿病患者，而且我国目前的糖尿病发病率还处于上升期，据估算中国目前糖尿病前期患者约为1.5亿。持续扩大的糖尿病人群已给社会带来了巨大的经济与医疗负担。世界卫生组织指出，如果不采取有效措施来应对糖尿病的发展，预计在未来10年内，仅心脏病、中风和糖尿病就将给中国带来至少5500亿美元的经济损失。因此，以糖尿病为典型的代谢综合症已成为威胁人类健康的一类严重疾病。代谢综合征可以通过饮食调节和锻炼治疗，当这些不能缓解症状时，需要进行药物治疗。在代谢综合症的药物治疗方面，目前临床使用的降糖药或降脂药等作用单一，均不同时具备较理想的改善代谢综合征各项病理指标的作用，因此，针对多个领域的改善代谢综合征药物研究正在进行，以期为代谢综合征患者带来更安全有效的新型药物。
技术实现要素：
本发明的第一目的在于提供一种具有降糖调脂作用的化合物；第二目的在于提供所述的降糖调脂作用的化合物的制剂；第三目的在于提供所述的降糖调脂作用的化合物的应用。
本发明的第一目的是这样实现的，所述的具有降糖调脂作用的化合物为式ⅰ、式ⅱ所示结构的化合物以及可药用盐，式ⅰ、式ⅱ所示结构具体如下：
本发明的第二目的是这样实现的，所述的具有降糖调脂作用的化合物中加入药学上可接受的辅料制备成片剂、胶囊剂、散剂、丸剂或注射剂。
本发明的第三目的是这样实现的，所述的具有降糖调脂作用的化合物在制备为ffa1/pparδ双重激动剂的用途。
所述的具有降糖调脂作用的化合物在制备预防和/或治疗葡萄糖代谢异常和/或脂质代谢异常疾病药物中的应用。
橙皮油素是一种简单香豆素类衍生物，主要存在于芸香科和伞形科植物的果实中，在柑橘类水果如柠檬、葡萄柚和橙子等果皮中含量颇丰，其具有多种药理活性，包括抗炎、抗氧化、调节脂质代谢等多个方面，对糖尿病、脂肪肝、心血管系统和一些退行性疾病也有一定的预防和治疗作用。然而，橙皮油素具有的香豆素结构片段在体内易发生代谢，导致药代动力学性质较差，成药性存在一定的局限性。发明人针对橙皮油素的缺陷，开展了反复多次的构效关系研究，最终优选出本发明化合物i及其优映体ii，并证实其具有游离脂肪酸受体1（ffa1）及过氧化物酶体增殖物激活受体δ(pparδ)双重激动活性。ffa1主要表达于胰腺及肠道中，激活肠道ffa1能够促进glp-1的分泌，而激活胰腺中ffa1可促进胰岛素分泌。pparδ主要分布于脂肪、骨骼肌、心脏和肝脏中，主要调节糖脂代谢、改善炎症反应和胰岛素抵抗等。ffa1/pparδ双重激动剂具备同时促进胰岛素分泌和改善胰岛素抵抗的协同增效机制，对于糖尿病等代谢综合征的治疗具有显著优势。
本发明系发明人针对天然产物橙皮油素的成药性缺陷，经过多年研究优选出ffa1/pparδ双重激动剂，其可同时发挥促胰岛素分泌及改善胰岛素抵抗的药理作用，从而具有优异的体内降糖调脂活性。因此所述发明化合物及其可药用盐可以潜在的用于治疗或者预防糖尿病、高血脂及脂肪肝等相关代谢综合征，具有广阔的开发前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明所述的具有降糖调脂作用的化合物为式ⅰ、式ⅱ所示结构的化合物以及可药用盐，式ⅰ、式ⅱ所示结构具体如下：
所述的可药用盐为钾盐、钠盐或含有碱性基团的有机酸碱盐。
本发明所述的具有降糖调脂作用的化合物的制剂为所述的具有降糖调脂作用的化合物中加入药学上可接受的辅料制备成片剂、胶囊剂、散剂、丸剂或注射剂。
本发明所述的具有降糖调脂作用的化合物的应用为所述的具有降糖调脂作用的化合物在制备为ffa1/pparδ双重激动剂的用途。
本发明所述的具有降糖调脂作用的化合物的应用为所述的具有降糖调脂作用的化合物在制备预防和/或治疗葡萄糖代谢异常和/或脂质代谢异常疾病药物中的应用。
所述的具有降糖调脂作用的化合物在制备预防和/或治疗糖尿病、糖尿病肾病、肥胖症、高血脂、动脉粥样硬化、脂肪肝药物中的应用。
下面以具体实施案例对本发明做进一步说明：
实施例1
（6-羟基-1-苯并呋喃-3-基）乙酸甲酯
4-氯乙酰乙酸乙酯(4.25ml,31.43mmol)溶于0°c的20ml浓硫酸中，形成的淡黄色粘稠溶液置于冰浴冷却至-5°c左右，分批加入间苯二酚(3.15g,28.57mmol)，控制内温低于0°c，加毕，室温搅拌2h，反应液倒入50ml冰水中，有白色固体析出，抽滤，水洗(5ml×2)滤饼，干燥得米白色固体5.6g，粗品收率82.3%。
取上述粗品(2g,9.50mmol)于200ml单颈瓶中，加入1nnaoh溶液(100ml)，溶液立即变成浓黄色，上述溶液置于油浴中加热回流2h，反应完，冷却至室温，以浓硫酸调节ph至2-3，所得溶液以乙酸乙酯(30ml×4)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得灰褐色柱状结晶1.3g，粗品收率71.2%。取上述粗品(1g,5.20mmol)混悬于10ml甲醇中，滴加0.5ml浓硫酸，滴毕，升温回流反应约4h，反应完，减压蒸除甲醇，残余液体倾入30ml水中，以乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，分别以饱和碳酸氢钠溶液(15ml×2)洗涤，饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得黄褐色油状物，柱层析（石油醚/乙酸乙酯,80:20,v/v）纯化得淡黄色固体0.75g，收率70%。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ:9.54(s,1h,aroh),7.69(s,1h,arh),7.33(d,j=8.41hz,1h,arh),6.87(d,j=1.89hz,1h,arh),6.75,6.72(dd,j=2.01,8.40hz,1h,arh),3.71(s,2h,arch2co),3.63(s,3h,-och3).
实施例2
（6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基）乙酸甲酯
原料酯(2g,9.7mmol)溶于甲醇中，加入催化量钯碳0.2g，以氢气置换三次，通入氢气于室温下搅拌24h，反应完，以硅藻土做铺垫过滤，洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂得灰白色粉末状固体1.93g，收率95.5%。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ:6.97(d,j=8.71hz,1h,arh),6.31–6.34(m,2h,arh),4.82(brs,1h,aroh),4.75(t,j=9.10hz,1h,-och2),4.26,4.24(dd,j=5.72,9.10hz,1h,-och2),3.74–3.84(m,1h,arch),3.72(s,3h,-och3),2.74,2.69(dd,j=5.72,16.41hz,1h,-coch2),2.55,2.50(dd,j=9.11,16.41hz,1h,-coch2).
实施例3
（e）-2-（6-（（（3,7-二甲基辛基-2,6-二烯-1-基）氧基）-2,3-二氢苯并呋喃-3-基）乙酸（i）
香叶醇(1g,6.5mmol)于冰浴下分批加入至预先冷却5ml氯化亚砜的二氯甲烷溶液中，搅拌均匀后加热回流反应1h，反应液减压蒸除多余的氯化亚砜，所得褐色油状物溶于20mlthf中，加入原料酯（1当量），无水碳酸钾(3当量)，催化量ki，加热至60°c反应8h，过滤，减压蒸除溶剂，残余物溶于30ml水中，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯,5:1,v/v)纯化得白色固体，溶于4ml四氢呋喃，6ml甲醇和2ml水中，加入lioh(2当量)，室温反应8h，减压蒸除四氢呋喃和甲醇，冰水浴下滴加1n稀盐酸调节ph2-3，析出白色固体，抽滤，干燥得白色粉末状固体化合物i。
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实施例4
(s)-(6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将酯（9.32g，48mmol）溶于丙酮（50ml）中，加热回流，将r-苯乙胺的丙酮溶液（2.91g，24mmol，15ml）缓慢滴入上述溶液中，滴加结束后，停止加热，所得混合物自然冷却至室温，搅拌过夜，析出白色沉淀，抽滤，所得滤饼混悬于乙酸乙酯（15ml）和水（10ml）的混合溶液中，滴加1m稀盐酸至混合液ph<2，所得混合液以乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物溶于丙酮（30ml）中，加热回流，将r-苯乙胺的丙酮溶液（1.53g，12.7mmol，10ml）滴入上述溶液中，滴加结束后，停止加热，反应液自然冷却至室温，搅拌过夜，抽滤，所得滤饼以少量丙酮（3ml）洗涤，将滤饼以丙酮重结晶，得到的白色结晶溶于甲醇（20ml），滴加0.2ml浓硫酸，反应液升温至50℃反应2h，反应完，冷至室温，减压蒸除多余甲醇，残余物加水（20ml），以乙酸乙酯(30ml×4)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得到白色固体混悬于20ml甲醇中，滴加0.2ml浓硫酸，滴毕，升温回流反应约4h，反应完，减压蒸除甲醇，残余液体倾入30ml水中，以乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，分别以饱和碳酸氢钠水溶液(15ml×2)洗涤，饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液减压蒸除溶剂得淡黄色固体，以柱层析（石油醚/乙酸乙酯,80:20,v/v）纯化得白色固体0.32g，收率80%，99
