本发明涉及新型药物的制备领域，尤其是涉及一种含炔基的azd9291衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
azd9291(osimertinib；astrazeneca)是一种第三代新型不可逆的小分子抑制剂。azd9291通过共价键形成靶向atp结合位点中的半胱氨酸-797残基而不可逆地结合egfr激酶。具有抗突变egfr的活性，包括t790m，可用于治疗转移性表皮生长因子受体突变阳性以及其他egfr-阻断剂治疗后疾病恶化的非小细胞肺癌(nsclc)患者。
近年来，含炔药物在临床治疗药物中所占比重在逐年增多，而如何合成更优的azd9291类似物并顺利地引入含炔基的烷氧基链，则是目前亟待决绝的技术问题，其中通过何种技术方案合成的azd9291以有利于引入含炔基，并如何引入含炔基是两个不可分割的待解决问题。
技术实现要素：
本发明的目的就是为了解决上述问题而提供一种含炔基的azd9291衍生物及其制备方法和应用，整体的合成过程为：以吲哚为原料，与格氏试剂反应得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚；得到的3-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚进行氨基保护、再与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺发生取代反应生成3-(2-(((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯；所得产物经过依次经过氟取代，硝基还原，氨基的酰基化反应，得到叔丁基3-(2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-羧酸盐，再进行酸化脱去保护基后，与4-甲基苯磺酸2-(乙炔氧基)发生取代反应即可得到炔基修饰的azd9291衍生物。
本发明中含炔基的azd9291衍生物，其结构通式为：
其中，n为2-10的整数；
其中r1为h、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、氨基、硝基、羟基、氰基、三氟甲基、卤素或取代苯基中的一种；所述取代苯基中的取代基选自c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基或卤素中的一种或几种。
本发明中上述含炔基的azd9291衍生物的制备方法为，通过azd9291衍生物ⅱ与化合物ⅲ在碱性条件下反应得到。
进一步地，反应过程中先将azd9291衍生物ⅱ溶于有机溶剂中，之后加入碱和化合物ⅲ进行反应。
进一步地，所述有机溶剂为n，n-二甲基甲酰胺，所述碱为三乙胺。
进一步地，所述azd9291衍生物ⅱ、化合物ⅲ、三乙胺的投料摩尔比为1：1-3：1-3。
进一步地，所述azd9291衍生物ⅱ通过以下步骤制备得到：
s1：将有r1取代的吲哚与格氏试剂在60℃下反应16h，所得的反应液依次经冷却、萃取、干燥、浓缩、柱层析分离得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚；
s2：将s1得到的3-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚进行氨基保护，常温下反应12h，所得的反应液依次经减压旋蒸，石油醚洗涤，即得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
s3：将s2所得的3-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯在醇类溶剂中，酸性条件下，于80℃下反应8h，所得的反应液冷却后依次经过调ph，抽滤，干燥，柱层析分离后可得3-(2-(((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
s4：将s3所得的3-(2-(((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯溶解于n,n-二甲基甲酰胺，在n-乙基二异丙胺作用下，控制温度60℃，反应6h；
s5：将s4所得产物经过常温下溶解于二氯甲烷中，在氢气和钯碳作用下反应12h后，tlc监测反应结束，不做处理，换成冰浴条件，在碱性条件下，加入丙烯酰氯，0℃下反应2h,反应液经钯碳过滤，萃取、干燥、浓缩、柱层析分离可得叔丁基3-(2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-羧酸盐；
s6：以三氟乙酸和二氯甲烷的混合液为酸化条件和溶剂，常温下反应1h，反应液旋干，萃取，干燥，浓缩即可得azd9291衍生物ⅱ。
进一步地，s1中吲哚：格氏试剂的投料比为1：1.0-1.5。
进一步地，s3中3-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯、三氟乙酸的摩尔投料比为1：1：1～5。
进一步地，本技术方案中纯化除杂具体步骤为：将反应产物冷却后，加水和乙酸乙酯预萃取，经过预萃取合并的有机相依次采用无水硫酸钠进行干燥浓缩。
进一步地，纯化处理时，将浓缩物以体积比二氯甲烷：甲醇＝10-1：1为展开剂，进行柱层析分离。
本发明中含炔基的azd9291衍生物其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药在抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明在azd9291类似物中引入炔基，既保留了azd9291类似物本身的性质，又增加了炔基的性质，增强了体外抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞均有较好的抑制作用，是一种理想的由egfr突变导致的疾病的治疗药物。
通过本技术方案引入炔基基团可显著改善有机分子的生物学特性，含炔基基团的分子通常具有卓越的亲脂性、生物利用度和代谢稳定性(与它们的不含炔基基团对应物相比)，在药物、农药和生命科学领域具有巨大潜力。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，但绝不是对本发明的限制。
本发明中含炔基的azd9291衍生物的制备方法，具体合成步骤如下：
(1)吲哚与格氏试剂在60℃下反应16h，所得的反应液依次经冷却、萃取、干燥、浓缩、柱层析分离得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚；
所述的格氏试剂为甲基溴化镁；
上述的与格氏试剂的反应所用的吲哚与格氏试剂的量，按摩尔比计算，即吲哚：格氏试剂为1：1.0-1.5；
所述的所得的反应液依次经冷却、萃取、干燥、浓缩得到的固体以石油醚：乙酸乙酯＝2：1为洗脱剂进行柱层析分析得到黄色固体；
(2)步骤(1)所得的3-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚进行氨基保护，常温下反应12h,所得的反应液依次经减压旋蒸，石油醚洗涤，即得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
所述保护基为常见的(boc)2o保护基，或者其他常见的仲胺保护基；
(3)步骤(2)所得的3-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯在醇类溶剂中，酸性条件下，于80℃下反应8h，所得的反应液冷却后依次经过调ph，抽滤，干燥，柱层析分离后可得3-(2-(((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
所述醇类溶剂为戊醇类，不限于正戊醇，2-戊醇；
所述酸性条件创造时所用酸为三氟乙酸；
上述反应过程所用的3-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯及三氟乙酸的量，按照摩尔比计算，即3-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯：4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯：三氟乙酸＝1：1：1-5；
所得的反应液冷却后依次经过调ph，预萃取，合并有机相，干燥，浓缩，柱层析分离后可得3-(2-(((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯，是将所得的反应液在冰块和水的冰水冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液调ph至7-8，石油醚洗脱抽滤，得到的固体粗品，以石油醚：乙酸乙酯＝3：1为洗脱剂进行柱层析分离得到黄色固体3-(2-(((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯。
(4)步骤3所得的3-(2-(((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯溶解于n,n-二甲基甲酰胺，在n-乙基二异丙胺作用下，控制温度60℃，反应6h；
反应液冷却后抽滤干燥，柱层析分离即可得叔丁基3-(2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-羧酸盐。
上述反应过程中所用的3-(2-(((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯，n,n,n-三甲基乙烷-1,2-二胺,n-乙基二异丙胺的量，按照摩尔比计算，即3-(2-(((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯：n-乙基二异丙胺的量：n,n,n-三甲基乙烷-1,2-二胺＝1：2：1-5
所得的反应液经冷却后，加入冰水，待析出固体后抽滤，干燥，再以二氯甲烷：甲醇＝10：1为洗脱剂进行柱层析分离，得到橙红色的产物叔丁基3-(2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-羧酸盐。
(5)步骤4所得产物经过常温下溶解于二氯甲烷中，在氢气和钯碳作用下反应12h后，tlc监测反应结束，不做处理，换成冰浴条件，在碱性条件下，加入丙烯酰氯，0℃下反应2h,反应液经钯碳过滤，萃取、干燥、浓缩、柱层析分离可得叔丁基3-(2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-羧酸盐。
所述反应过程中，钯碳为10％的钯碳，
所述反应过程为一锅法，还原后反应液不做处理，所用碱为n,n,n-三甲基乙烷-1,2-二胺；
上述反应过程中所用的叔丁基3-(2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-羧酸盐，10％钯碳，丙烯酰氯，n,n,n-三甲基乙烷-1,2-二胺的量，按照摩尔比计算，叔丁基3-(2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-羧酸盐：10％钯碳：丙烯酰氯：n,n,n-三甲基乙烷-1,2-二胺＝1：1：1.2：2；
所述的反应液经钯碳过滤，萃取、干燥、浓缩、柱层析分离即可得到叔丁基3-(2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-羧酸盐，是将反应液用硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷和水萃取，合并有机相，干燥，浓缩，以二氯甲烷：甲醇＝20：1为洗脱剂进行柱层析分离，可得到浅黄色固体叔丁基3-(2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-羧酸盐。
(6)以三氟乙酸和二氯甲烷的混合液为酸化条件和溶剂，常温下反应1h，反应液旋干，萃取，干燥，浓缩即可得n-(5-((4-(1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
反应过程中所用的溶剂为三氟乙酸：二氯甲烷＝1：2的混合液；
反应过程中所用酸性条件为三氟乙酸：二氯甲烷＝1：2的混合液；
上述反应过程中所用的n-(5-((4-(1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，三氟乙酸和二氯甲烷的量，按照摩尔比计算,n-(5-((4-(1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺:三氟乙酸:二氯甲烷＝1:3:6；
所述的反应液经过旋干，萃取，干燥，浓缩即可的产物，是将反应液旋干后，以二氯甲烷和水进行萃取，合并下层有机相后，以无水硫酸钠将有机相进行干燥，浓缩，再以二氯甲烷：甲醇＝10：1为洗脱剂进行柱层析分离，得到n-(5-((4-(1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)。
将上述步骤6所得产物溶解于n,n-二甲基甲酰胺中，在碱性条件下最后加入5-(乙炔氧基)戊基4-甲基苯磺酸盐，75℃下反应，用tlc板监测直至反应完全。反应液经萃取、干燥，浓缩后即可的产物n-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
上述合成方法所用的碱为三乙胺；
上述合成方法所用的溶剂为n,n-二甲基甲酰胺
反应过程中所用的n-(5-((4-(1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)，5-(乙炔氧基)戊基4-甲基苯磺酸盐，n,n-二甲基甲酰胺，三乙胺的量，按照摩尔比计算为n-(5-((4-(1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)：5-(乙炔氧基)戊基4-甲基苯磺酸盐：n,n-二甲基甲酰胺：三乙胺＝1：1：3：2
反应液依次经过经萃取、干燥，浓缩后即可的产物，n-(5-((4-(1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)；
所述的反应液经过萃取，干燥，浓缩即可的产物，是将反应液旋干后，以二氯甲烷和水进行萃取，合并下层有机相后，干燥，浓缩，以二氯甲烷：甲醇＝10：1为洗脱剂进行柱层析分离，即可得到米白色的n-(5-((4-(1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)。
以下通过3个实施例来举例阐述最后一步的合成过程：
实施例1
n-(5-((4-(1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，即结构为(a)的炔基修饰的azd9291衍生物，其制备方法包括：
称取化合物n-(5-((4-(1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺100mg(0.205mmol)并置于100ml茄形瓶中，加入n,n-二甲基甲酰胺4ml，三乙胺(0.03mmol)，最后加入4-甲基苯磺酸2-(乙炔氧基)乙酯50mg(0.205mmol)，75℃下反应，12tlc板监测直至反应完全。反应结束后，加水，二氯甲烷萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，浓缩，柱层析分离(dcm(二氯甲烷):meoh(甲醇)＝10:1)，最后得结构为(a)的生物标记物，为淡黄色固体化合物85mg(收率85％)。
实施例2：
n,-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(5-(乙炔氧基)戊基)-7-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺,即结构为(b)的炔基修饰的azd9291衍生物，其制备方法包括：
称取化合物n,-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(5-(乙炔氧基)戊基)-7-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺100mg(0.2mmol)并置于100ml茄形瓶中，加入n,n-二甲基甲酰胺4ml，三乙胺(0.6mmol)，最后加入5-(乙炔氧基)戊基4-甲基苯磺酸盐56.5mg(0.2mmol)，75℃下反应，12tlc板监测直至反应完全。反应结束后，加水，二氯甲烷萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，浓缩，柱层析分离(dcm(二氯甲烷):meoh(甲醇)＝10:1)，最后得结构为(a)的生物标记物，为淡黄色固体化合物84mg(收率84％)。
实施例3：
n-(2-((二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(5-(乙炔氧基)戊基)-7-氟-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)即结构为(c)的炔基修饰的azd9291衍生物，其制备方法包括：
称取化合物n-(2-((二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(5-(乙炔氧基)戊基)-7-氟-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)100mg(0.198mmol)并置于100ml茄形瓶中，加入n,n-二甲基甲酰胺4ml，三乙胺(0.595mmol)，最后加入5-(乙炔氧基)戊基4-甲基苯磺酸盐72.8mg(0.198mmol)，75℃下反应12h,tlc板监测直至反应完全。反应结束后，加水，二氯甲烷萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，浓缩，柱层析分离(dcm(二氯甲烷):meoh(甲醇)＝10:1)，最后得结构为(a)的生物标记物，为淡黄色固体化合物80mg(收率80％)。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
1.一种含炔基的azd9291衍生物，其特征在于，其结构通式为：
其中，n为2-10的整数；
其中r1为h、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、氨基、硝基、羟基、氰基、三氟甲基、卤素或取代苯基中的一种；
所述取代苯基中的取代基选自c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基或卤素中的一种或几种。
2.一种权利要求1中含炔基的azd9291衍生物的制备方法，其特征在于，所述含炔基的azd9291衍生物通过azd9291衍生物ⅱ与化合物ⅲ在碱性条件下反应得到：
3.根据权利要求2所述的含炔基的azd9291衍生物的制备方法，其特征在于，反应过程中先将azd9291衍生物ⅱ溶于有机溶剂中，之后加入碱和化合物ⅲ进行反应。
4.根据权利要求3所述的含炔基的azd9291衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为n，n-二甲基甲酰胺，所述碱为三乙胺。
5.根据权利要求4所述的含炔基的azd9291衍生物的制备方法，其特征在于，所述azd9291衍生物ⅱ、化合物ⅲ、三乙胺的投料摩尔比为1：1-3：1-3。
6.根据权利要求2所述的含炔基的azd9291衍生物的制备方法，其特征在于，所述azd9291衍生物ⅱ通过以下步骤制备得到：
s1：将有r1取代的吲哚与格氏试剂在60℃下反应16h，所得的反应液依次经冷却、萃取、干燥、浓缩、柱层析分离得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚；
s2：将s1得到的3-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚进行氨基保护，常温下反应12h，所得的反应液依次经减压浓缩，石油醚洗涤，即得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
s3：将s2所得的3-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯溶解在醇类溶剂中，酸性条件下，于80℃下反应8h，所得的反应液冷却后依次经过调ph，抽滤，干燥，柱层析分离后可得3-(2-(((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
s4：将s3所得的3-(2-(((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯溶解于n,n-二甲基甲酰胺，在n-乙基二异丙胺作用下，控制温度60℃，反应6h；
s5：将s4所得产物经过常温下溶解于二氯甲烷中，在氢气和钯碳作用下反应12h后，tlc监测反应结束，不做处理，换成冰浴条件，在碱性条件下，加入丙烯酰氯，0℃下反应2h,反应液经钯碳过滤，萃取、干燥、浓缩、柱层析分离可得叔丁基3-(2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-羧酸盐；
s6：以三氟乙酸和二氯甲烷的混合液为酸化条件和溶剂，常温下反应1h，反应液旋干，萃取，干燥，浓缩即可得azd9291衍生物ⅱ。
7.根据权利要求6所述的含炔基的azd9291衍生物的制备方法，其特征在于，s1中吲哚：格氏试剂的投料比为1：1.0-1.5。
8.根据权利要求6所述的含炔基的azd9291衍生物的制备方法，其特征在于，s3中3-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-甲酸叔丁酯、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯、三氟乙酸的摩尔投料比为1：1：1～5。
9.根据权利要求6所述的含炔基的azd9291衍生物的制备方法，其特征在于，s7中，叔丁基3-(2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吲哚-1-羧酸盐：10％钯碳：丙烯酰氯：n,n,n-三甲基乙烷-1,2-二胺＝1：1：1.2：2。
10.一种权利要求1中含炔基的azd9291衍生物在抗肿瘤药物中的应用。
技术总结