本发明涉及药物合成领域，特别涉及奥斯替尼的精制方法。
背景技术：
奥斯替尼(osimertinib)，又称奥希替尼，原厂商品名称：tagrisso，中文商品名称：塔格瑞斯，azd9291是它的研发代码。化学名称为n-(2-{2-二甲基氨基乙基-甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺，分子量为499.61，分子式是c28h33n7o2，化学结构式如式(1)所示：
其是肺癌治疗药物，主要应用于最难以有效治疗的肺癌类型非小细胞肺癌(nsclc)，是一种口服的、不可逆的、第三代egfr抑制剂(egfr-tki)。临床前模型研究有显著效果，该药对已有egfr-tki有抗性和t790m突变的nsclc患者有较佳的治疗效果。
近年来，奥斯替尼日益受到人们关注，并研究出了许多合成奥斯替尼的路线或方法，较为常用的一种合成方法如下：
将化合物a、溶剂a和碱混合，反应，制备奥斯替尼，虽然该合成方法工艺简单，反应条件易于控制。但是，研究发现化合物a残留量达到0.7％左右、工艺副产物等工艺杂质达到1％左右，通过多次纯化效果不明显，无法满足高级中间体的质量要求——单一杂质残留0.1％以下，且经过多次纯化后，奥斯替尼的收率很低，进而导致生产效率低和成本升高。而奥斯替尼的纯度和药效具有直接的关系，因此，亟需开发一种可以提高奥斯替尼纯度的精制方法。
技术实现要素：
基于此，本发明提供一种奥斯替尼的精制方法，通过该方法获得的奥斯替尼的纯度达到98.5％以上，杂质限量均小于0.1％。
技术方案如下：
一种奥斯替尼的精制方法，包括以下步骤：
将有机溶剂和奥斯替尼粗品混合，溶解，然后降温析出晶体，收集所述晶体；
所述有机溶剂选自2-丁酮、乙酸乙酯、甲苯和四氢呋喃中的一种或几种。
在其中一个实施例中，所述有机溶剂为四氢呋喃。
在其中一个实施例中，所述奥斯替尼粗品和有机溶剂的质量体积比为1g：(0.5～30)ml。
在其中一个实施例中，所述奥斯替尼粗品和有机溶剂的质量体积比为1g：(1～2.5)ml。
在其中一个实施例中，所述奥斯替尼粗品溶解时，体系的温度为10℃～85℃。
在其中一个实施例中，所述奥斯替尼粗品溶解时，体系的温度为40℃～75℃。
在其中一个实施例中，进行所述降温操作后，体系的温度为0℃～10℃。
在其中一个实施例中，进行所述降温操作时，降温速率为2℃/min～20℃/min。
在其中一个实施例中，所述奥斯替尼粗品的制备方法包括以下步骤：
将化合物a、溶剂a和碱混合，反应；
所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠和叔丁醇钾中的一种或几种；
所述溶剂选自丙酮、二甲基亚砜和四氢呋喃中的一种或几种；
所述反应的反应温度为60℃～100℃。
在其中一个实施例中，在其中一个实施例中，析出晶体的时间为0.5h～5h。
在其中一个实施例中，在降温析出晶体的步骤之后，还包括过滤的操作。
在其中一个实施例中，在收集所述晶体的步骤之后，还包括对晶体进行干燥的操作。
与现有方案相比，本发明具有以下有益效果：
本发明通过将具有式(1)所示结构的奥斯替尼溶解在特定有机溶剂中，然后降温析出晶体，有效提高了奥斯替尼的纯度，并且能够显著降低化合物a和工艺副产物的残留，使其残留量均小于0.1％，hplc检测奥斯替尼的纯度可达到98.5％以上，杂质限量均小于0.1％。此外，奥斯替尼的收率可达到78％以上。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
奥斯替尼是肺癌治疗药物，主要应用于最难以有效治疗的肺癌类型非小细胞肺癌(nsclc)，是一种口服的、不可逆的、第三代egfr抑制剂(egfr-tki)。临床前模型研究有显著效果，该药对已有egfr-tki有抗性和t790m突变的nsclc患者有较佳的治疗效果。
较为常用的合成奥斯替尼的方法如下：
将化合物a、溶剂a和碱混合，反应，制备奥斯替尼，虽然该合成方法工艺简单，反应条件易于控制。但是，研究发现化合物a残留量达到0.7％左右、工艺副产物等工艺杂质达到1％左右，通过多次纯化效果不明显，无法满足高级中间体的质量要求——单一杂质残留0.1％以下，且经过多次纯化后，奥斯替尼的收率很低，进而导致生产效率低和成本升高。而奥斯替尼的纯度和药效具有直接的关系，因此，亟需开发一种可以提高奥斯替尼纯度的精制方法。
针对上述问题，本发明提供了一种可以使奥斯替尼纯度达到98.5％以上，杂质限量均小于0.1％的精制方法。
具体技术方案为：
一种奥斯替尼的精制方法，包括以下步骤：
一种奥斯替尼的精制方法，包括以下步骤：
将有机溶剂和奥斯替尼粗品混合，溶解，然后降温析出晶体，收集所述晶体；
所述有机溶剂选自2-丁酮、乙酸乙酯、甲苯和四氢呋喃中的一种或几种。
本发明通过将具有式(1)所示结构的奥斯替尼溶解在特定有机溶剂中，然后降温析出晶体，有效提高了奥斯替尼的纯度，并且能够显著降低化合物a和工艺副产物的残留，使其残留量均小于0.1％，hplc检测奥斯替尼的纯度可达到98.5％以上，杂质限量均小于0.1％。此外，奥斯替尼的收率可达到78％以上。
在其中一个较为优选的实施例中，所述有机溶剂为四氢呋喃。
在其中一个实施例中，所述奥斯替尼粗品和有机溶剂的质量体积比为1g：(0.1～3)ml。控制粗品和有机溶剂的加入量处于这样的范围内，更有利于提高奥斯替尼的纯度，以及降低杂质的含量。可以理解地，在本发明中，所述奥斯替尼粗品和有机溶剂的质量体积比可设为但不限于设为1g:0.5ml、1g:0.6ml、1g:0.7ml、1g:0.8ml、1g:0.9ml、1g:0.95ml、1g:1.0ml、1g:1.1ml、1g:1.2ml、1g:1.3ml、1g:1.4ml、1g:1.5ml、1g:1.6ml、1g:1.8ml、1g:1.9ml、1g:2ml、1g:2.06ml、1g:2.2ml、1g:2.5ml、1g:2.6ml、1g:2.8ml、1g:2.9ml、1g:3ml、1g:4ml、1g:5ml、1g:6ml、1g:7ml、1g:8ml、1g:9ml、1g:10ml、1g:11ml、1g:12ml、1g:12.3ml、1g:14ml、1g:14.1ml、1g:14.2ml、1g:15ml、1g:15.4ml、1g:16ml、1g:16.2ml、1g:16.5ml、1g:17ml、1g:18ml、1g:18.5ml、1g:19.0ml、1g:19.5ml、1g:20ml、1g：21ml、1g:22ml、1g:23ml、1g:24ml、1g:25ml、1g：26ml、1g:27ml、1g:28ml、1g:29ml和1g:30ml。特别优选地，所述奥斯替尼粗品和有机溶剂的质量体积比为1g：(1～2.5)ml。
在其中一个实施例中，所述奥斯替尼粗品溶解时，体系的温度为10℃～85℃。控制溶解的温度，更有利于提高奥斯替尼的纯度，以及降低杂质的含量。可以理解地，在本发明中，溶解温度可设为但不限于设为10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、46℃、47℃、50℃、51℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、62℃、64℃、66℃、68℃、70℃、71℃、72℃、75℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃和85℃。优选地，所述奥斯替尼粗品溶解时，体系的温度为20℃～80℃。特别优选地，所述奥斯替尼粗品溶解时，体系的温度为40℃～75℃。
在其中一个实施例中，进行所述降温操作后，体系的温度为0℃～10℃。控制结晶温度，更有利于晶体的生长，提高奥斯替尼的纯度，以及降低杂质的含量。可以理解地，在本发明中，结晶温度可设为但不限于设为0℃、0.1℃、0.2℃、0.3℃、0.4℃、0.5℃、0.6℃、0.7℃、0.8℃、0.9℃、1℃、1.1℃、1.2℃、1.3℃、1.4℃、1.5℃、1.6℃、1.7℃、1.8℃、1.9℃、2℃、2.5℃、3℃、3.1℃、3.2℃、3.3℃、3.4℃、3.5℃、3.6℃、3.7℃、3.8℃、3.9℃、4.0℃、4.1℃、4.2℃、4.6℃、4.7℃、5.0℃、5.1℃、5.3℃、5.4℃、5.5℃、5.6℃、5.7℃、5.8℃、5.9℃、6.0℃、6.2℃、6.4℃、6.6℃、6.8℃、7.0℃、7.1℃、7.2℃、7.5℃、8.0℃、8.6℃、8.8℃、9.0℃、9.1℃、9.2℃、9.5℃、9.8℃和10.0℃。
在其中一个实施例中，进行所述降温操作时，降温速率为2℃/min～20℃/min。控制降温速率，更有利于晶体的生长，提高奥斯替尼的纯度，以及降低杂质的含量。可以理解地，在本发明中，降温速率可设为但不限于设为2℃/min、2.5℃/min、3℃/min、3.1℃/min、3.2℃/min、3.3℃/min、3.4℃/min、3.5℃/min、3.6℃/min、3.7℃/min、3.8℃/min、3.9℃/min、4.0℃/min、4.1℃/min、4.2℃/min、4.6℃/min、4.7℃/min、5℃/min、6℃/min、6.2℃/min、6.3℃/min、6.4℃/min、7℃/min、7.6℃/min、8℃/min、8.8℃/min、9℃/min、10℃/min、10.5℃/min、11℃/min、11.3℃/min、12℃/min、12.5℃/min、13℃/min、13.7℃/min、14℃/min、15℃/min、15.3℃/min、16℃/min、17℃/min、17.5℃/min、18℃/min、19℃/min和20℃/min。优选地，进行所述降温操作时，降温速率为2℃/min～10℃/min。
在其中一个实施例中，析出晶体的时间为0.5h～5h。将析出晶体的时间控制在这样的范围内，有利于协同控制奥斯替尼的纯度和收率。
在其中一个实施例中，所述奥斯替尼粗品的制备方法包括以下步骤：
将化合物a、溶剂a和碱混合，反应；
所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠和叔丁醇钾中的一种或几种；
所述溶剂选自丙酮、二甲基亚砜和四氢呋喃中的一种或几种；
所述反应的反应温度为60℃～100℃。
在其中一个实施例中，在降温析出晶体的步骤之后，还包括过滤的操作。优选地，采用抽滤的方式进行固液分离，分开收集滤饼和滤液。为了进一步提高奥斯替尼的纯度，对于同一批粗品，精制1次后，可对得到的产品重复进行本发明的精制方法2～3次。为了提高收率，可将单次精制后得到的滤液采用旋蒸的方式出去溶剂，得到固体，对其重复进行本发明的精制方法2～3次。
在其中一个实施例中，在收集所述晶体的步骤之后，还包括对晶体进行干燥的操作。优选地，采用真空干燥的方式对晶体进行干燥，干燥温度为20℃～80℃。更优选地，干燥温度为40℃～60℃。
以下结合具体实施例和对比例进行进一步说明，以下具体实施例中所涉及的原料，若无特殊说明，均可来源于市售，所使用的仪器，若无特殊说明，均可来源于市售。
实施例1
本实施例提供一种奥斯替尼及其精制方法，步骤如下：
步骤1)合成奥斯替尼粗品：
于三颈瓶中加入200g化合物a、23g氢氧化钠和600ml乙腈，80℃条件下反应10h，得到奥斯替尼粗品，hplc检测奥斯替尼粗品的纯度为98.1％。
步骤2)粗品精制：
取200g步骤1)制备的奥斯替尼粗品，加入到200ml四氢呋喃中，加热至60℃使奥斯替尼粗品溶解，然后以3℃/min的速率冷却至5℃，析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品190g，即为奥斯替尼精制品，收率95％，hplc检测奥斯替尼精制品的纯度为99.9％，最大单杂为0.01％。
实施例2
本实施例提供一种奥斯替尼及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制过程中采用的有机溶剂为2-丁酮。
步骤1)合成奥斯替尼粗品：
于三颈瓶中加入200g化合物a、23g氢氧化钠和600ml乙腈，80℃条件下反应10h，得到奥斯替尼粗品，hplc检测奥斯替尼粗品的纯度为98.1％。
步骤2)粗品精制：
取200g步骤1)制备的奥斯替尼粗品，加入到由200ml2-丁酮中，加热至60℃使奥斯替尼粗品溶解，然后以3℃/min的速率冷却至5℃，析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品185g，即为奥斯替尼精制品，收率92.5％，hplc检测奥斯替尼精制品的纯度为99.7％，最大单杂为0.03％。
实施例3
本实施例提供一种奥斯替尼及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制过程中采用的有机溶剂为乙酸乙酯。
步骤1)合成奥斯替尼粗品：
于三颈瓶中加入200g化合物a、23g氢氧化钠和600ml乙腈，80℃条件下反应10h，得到奥斯替尼粗品，hplc检测奥斯替尼粗品的纯度为98.1％。
步骤2)粗品精制：
取200g步骤1)制备的奥斯替尼粗品，加入到由200ml乙酸乙酯中，加热至60℃使奥斯替尼粗品溶解，然后以3℃/min的速率冷却至5℃，析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品176g，即为奥斯替尼精制品，收率88％，hplc检测奥斯替尼精制品的纯度为99％，最大单杂为0.06％。
实施例4
本实施例提供一种奥斯替尼及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制过程采用的有机溶剂为甲苯。
步骤1)合成奥斯替尼粗品：
于三颈瓶中加入200g化合物a、23g氢氧化钠和600ml乙腈，80℃条件下反应10h，得到奥斯替尼粗品，hplc检测奥斯替尼粗品的纯度为98.1％。
步骤2)粗品精制：
取200g步骤1)制备的奥斯替尼粗品，加入到由200ml甲苯中，加热至60℃使奥斯替尼粗品溶解，然后以3℃/min的速率冷却至5℃，析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品160g，即为奥斯替尼精制品，收率80％，hplc检测奥斯替尼精制品的纯度为98.6％，最大单杂为0.05％。
实施例5
本实施例提供一种奥斯替尼及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制过程中有机溶剂和粗品的添加比例不同。
步骤1)合成奥斯替尼粗品：
于三颈瓶中加入200g化合物a、23g氢氧化钠和600ml乙腈，80℃条件下反应10h，得到奥斯替尼粗品，hplc检测奥斯替尼粗品的纯度为98.1％。
步骤2)粗品精制：
取200g步骤1)制备的奥斯替尼粗品，加入到由600ml四氢呋喃中，加热至50℃使奥斯替尼粗品溶解，然后以3℃/min的速率冷却至5℃，析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品186g，即为奥斯替尼精制品，收率93％，hplc检测奥斯替尼精制品的纯度为99.9％，最大单杂为0.01％。
实施例6
本实施例提供一种奥斯替尼及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制过程中有机溶剂和粗品的添加比例不同。
步骤1)合成奥斯替尼粗品：
于三颈瓶中加入200g化合物a、23g氢氧化钠和600ml乙腈，80℃条件下反应10h，得到奥斯替尼粗品，hplc检测奥斯替尼粗品的纯度为98.1％。
步骤2)粗品精制：
取200g步骤1)制备的奥斯替尼粗品，加入到由100ml四氢呋喃中，加热至75℃使奥斯替尼粗品溶解，然后以3℃/min的速率冷却至5℃，析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品194g，即为奥斯替尼精制品，收率97％，hplc检测奥斯替尼精制品的纯度为98.5％，最大单杂为0.08％。
实施例7
本实施例提供一种奥斯替尼及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制过程中有机溶剂由甲苯和乙酸乙酯复配而成。
步骤1)合成奥斯替尼粗品：
于三颈瓶中加入200g化合物a、23g氢氧化钠和600ml乙腈，80℃条件下反应10h，得到奥斯替尼粗品，hplc检测奥斯替尼粗品的纯度为98.1％。
步骤2)粗品精制：
取200g步骤1)制备的奥斯替尼粗品，加入到由100ml甲苯和100ml乙酸乙酯组成的混合溶剂中，加热至60℃使奥斯替尼粗品溶解，然后以3℃/min的速率冷却至5℃，析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品175g，即为奥斯替尼精制品，收率88.5％，hplc检测奥斯替尼精制品的纯度为99.9％，最大单杂为0.05％。
实施例8
本实施例提供一种奥斯替尼及其精制方法，与实施例7的步骤基本相同，主要区别在于：精制过程中有机溶剂的复配种类不同。
步骤1)合成奥斯替尼粗品：
于三颈瓶中加入200g化合物a、23g氢氧化钠和600ml乙腈，80℃条件下反应10h，得到奥斯替尼粗品，hplc检测奥斯替尼粗品的纯度为98.1％。
步骤2)粗品精制：
取200g步骤1)制备的奥斯替尼粗品，加入到由100ml甲苯和100ml2-丁酮组成的混合溶剂中，加热至60℃使奥斯替尼粗品溶解，然后以3℃/min的速率冷却至5℃，析晶1.5h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品179g，即为奥斯替尼精制品，收率89.5％，hplc检测奥斯替尼精制品的纯度为99.9％，最大单杂为0.05％。
实施例9
本实施例提供一种奥斯替尼及其精制方法，与实施例7的步骤基本相同，主要区别在于：精制过程中有机溶剂的复配种类不同。
步骤1)合成奥斯替尼粗品：
于三颈瓶中加入200g化合物a、23g氢氧化钠和600ml乙腈，80℃条件下反应10h，得到奥斯替尼粗品，hplc检测奥斯替尼粗品的纯度为98.1％。
步骤2)粗品精制：
取200g步骤1)制备的奥斯替尼粗品，加入到由100ml甲苯和100ml四氢呋喃组成的混合溶剂中，加热至60℃使奥斯替尼粗品溶解，然后以3℃/min的速率冷却至5℃，析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品159g，即为奥斯替尼精制品，收率79.5％，hplc检测奥斯替尼精制品的纯度为99.9％，最大单杂为0.02％。
实施例10
本实施例提供一种奥斯替尼及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制过程中结晶温度不同。
步骤1)合成奥斯替尼粗品：
于三颈瓶中加入200g化合物a、23g氢氧化钠和600ml乙腈，80℃条件下反应10h，得到奥斯替尼粗品，hplc检测奥斯替尼粗品的纯度为98.1％。
步骤2)粗品精制：
取200g步骤1)制备的奥斯替尼粗品，加入到由833ml甲苯和167ml氯苯组成的混合溶剂中，加热至60℃使奥斯替尼粗品溶解，然后以3℃/min的速率冷却至0℃，析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品192g，即为奥斯替尼精制品，收率96％，hplc检测奥斯替尼精制品的纯度为99.4％，最大单杂为0.06％。
实施例11
本实施例提供一种奥斯替尼及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制过程中降温速率不同。
步骤1)合成奥斯替尼粗品：
于三颈瓶中加入200g化合物a、23g氢氧化钠和600ml乙腈，80℃条件下反应10h，得到奥斯替尼粗品，hplc检测奥斯替尼粗品的纯度为98.1％。
步骤2)粗品精制：
取200g步骤1)制备的奥斯替尼粗品，加入到由833ml甲苯和167ml氯苯组成的混合溶剂中，加热至60℃使奥斯替尼粗品溶解，然后以12℃/min的速率冷却至5℃，析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品156g，即为奥斯替尼精制品，收率78％，hplc检测奥斯替尼精制品的纯度为98.5％，最大单杂为0.09％。
对比例1
本对比例提供一种奥斯替尼及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制过程中采用的溶剂种类不同。
步骤1)合成奥斯替尼粗品：
于三颈瓶中加入200g化合物a、23g氢氧化钠和600ml乙腈，80℃条件下反应10h，得到奥斯替尼粗品，hplc检测奥斯替尼粗品的纯度为98.1％。
步骤2)粗品精制：
取200g步骤1)制备的奥斯替尼粗品，加入到由200ml乙醇中，加热至70℃使奥斯替尼粗品溶解，然后以3℃/min的速率冷却至5℃，析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品160g，即为奥斯替尼精制品，收率80％，hplc检测奥斯替尼精制品的纯度为98.5％，最大单杂为0.9％。
对比例2
本对比例提供一种奥斯替尼及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制过程中采用的溶剂种类不同。
步骤1)合成奥斯替尼粗品：
于三颈瓶中加入200g化合物a、23g氢氧化钠和600ml乙腈，80℃条件下反应10h，得到奥斯替尼粗品，hplc检测奥斯替尼粗品的纯度为98.1％。
步骤2)粗品精制
取200g步骤1)制备的奥斯替尼粗品，加入到由200ml丙酮中，加热至70℃使奥斯替尼粗品溶解，然后以3℃/min的速率冷却至5℃，析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品160g，即为奥斯替尼精制品，收率80％，hplc检测奥斯替尼精制品的纯度为98.6％，最大单杂为0.8％。
对比例3
本对比例提供一种奥斯替尼及其精制方法，与实施例1的步骤基本相同，主要区别在于：精制过程中采用的溶剂种类不同。
步骤1)合成奥斯替尼粗品：
于三颈瓶中加入200g化合物a、23g氢氧化钠和600ml乙腈，80℃条件下反应10h，得到奥斯替尼粗品，hplc检测奥斯替尼粗品的纯度为98.1％。
步骤2)粗品精制：
取200g步骤1)制备的奥斯替尼粗品，加入到由200ml二氧六环中，加热至70℃使奥斯替尼粗品溶解，然后以3℃/min的速率冷却至5℃，析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得白色结晶的精制品162g，即为奥斯替尼精制品，收率81％，hplc检测奥斯替尼精制品的纯度为98.4％，最大单杂为0.8％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
1.一种奥斯替尼的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
将有机溶剂和奥斯替尼粗品混合，溶解，然后降温析出晶体，收集所述晶体；
所述有机溶剂选自2-丁酮、乙酸乙酯、甲苯和四氢呋喃中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的奥斯替尼的精制方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的奥斯替尼的精制方法，其特征在于，所述奥斯替尼粗品和有机溶剂的质量体积比为1g：(0.5～30)ml。
4.根据权利要求3所述的奥斯替尼的精制方法，其特征在于，所述奥斯替尼粗品和有机溶剂的质量体积比为1g：(1～2.5)ml。
5.根据权利要求1所述的奥斯替尼的精制方法，其特征在于，所述奥斯替尼粗品溶解时，体系的温度为10℃～85℃。
6.根据权利要求5所述的奥斯替尼的精制方法，其特征在于，所述奥斯替尼粗品溶解时，体系的温度为40℃～75℃。
7.根据权利要求5所述的奥斯替尼的精制方法，其特征在于，进行所述降温操作后，体系的温度为0℃～10℃。
8.根据权利要求7所述的奥斯替尼的精制方法，其特征在于，进行所述降温操作时，降温速率为2℃/min～20℃/min；和/或，析出晶体的时间为0.5h～5h。
9.根据权利要求1至8任一项所述的奥斯替尼的精制方法，其特征在于，所述奥斯替尼粗品的制备方法包括以下步骤：
将化合物a、溶剂a和碱混合，反应；
所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠和叔丁醇钾中的一种或几种；
所述溶剂选自乙腈、二甲基亚砜和四氢呋喃中的一种或几种；
所述反应的反应温度为60℃～100℃。
10.根据权利要求1至8任一项所述的奥斯替尼的精制方法，其特征在于，在降温析出晶体的步骤之后，还包括过滤的操作；和/或，
在收集所述晶体的步骤之后，还包括对晶体进行干燥的操作。
技术总结