本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一种具有irak4激酶抑制活性的化合物及其制备和应用。
背景技术：
：白细胞介素-1受体相关激酶4(irak4)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，直接位于白细胞介素-1(il-1)受体家族(il-1，il-18和il-33受体)和toll样受体(tlrs，除了tlr3)下游，是转导固有免疫的关键信号节点。当配体结合后，il-1家族受体和tlrs通过保守的toll/il受体(tir)结构域招募支架衔接蛋白髓样分化初级应答基因88(myd88)。myd88反过来利用死亡结构域(deathdomain)的同型相互作用招募irak4，从而激活下游信号通路，如nf-κb和ap-1。irak4具有激酶和骨架双重作用，其通过与myd88和irak1形成更大的信号复合物—myd小体来介导下游的信号通路。irak4组成型激活的，并且在表达il-1受体的hek293细胞，pam3csk4刺激的人thp1单核细胞或原代人巨噬细胞中,il-1的刺激不会显著增加其对pellino1的内在活性。在irak4激酶失活的浆细胞样树突状细胞中，tlr7和tlr9介导的ifn-α/β的产生被消除。显然irak4的激酶活性不仅是tlrs(2,4,5,7和9)诱导产生促炎细胞因子和趋化因子所必需的，同时也是tlr7和tlr9介导的ifn-α/β诱导产生所必需的。虽然irak4在固有免疫中占据着极其重要的位置研究表明tir-myd88-irak4信号通路对于少数化脓性细菌的保护性免疫是必不可少的，但对于大多数自然感染的宿主防御却是多余的。先天免疫系统的异常激活是许多慢性自身免疫疾病的重要特征。例如，类风湿性关节炎(ra)特有的抗酸化抗体免疫复合物和系统性红斑狼疮(sle)特征性的抗核酸免疫复合物都是通过tlrs介导信号通路。此外，tlr的激活可以促使b细胞分化为产生抗体的浆细胞，从而用于激活获得性免疫系统。具有irak4缺失或表达激酶失活irak4的基因修饰小鼠表现一定程度的免疫应答受损，例如在受到细菌脂多糖(lps)诱导时tnfα和il-6诱导产生的受损。这些小鼠也对实验诱导的关节炎、动脉粥样硬化以及mog诱导的脑脊髓炎具有抗性。irak4激酶失活小鼠也被证明对阿尔茨海默病的发展具有抗性，这一过程被认为是由于il-1产生和信号传导减少所致。目前已有irak4的小分子抑制剂被用于体外和体内抑制tlr诱导的炎症信号传导。研究表明irak4抑制剂可减少尿酸诱导的腹膜炎模型中的痛风样炎症，5/6肾切除大鼠中的缺血诱导的炎症以及红斑狼疮的小鼠模型。因此，irak4被认为是治疗慢性炎症性疾病的重要药理学靶点。在激活型b细胞样(abc)弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)中，有29％的病例发生了myd88265位亮氨酸突变为脯氨酸(l265p)，是abcdlbcl中的最主要的激活突变，其中irak4承担了大部分myd88的功能。nimbus公司化合物nd-2110，nd-2158在异种移植oci-ly10小鼠模型中据有突出的抗肿瘤作用，同时与btk抑制剂ibrutinib和bcl-2抑制剂abt-199表现良好的联合用药作用。胰腺导管癌(pdac)5年总体生存率不超过6％。研究表明相比于p-irak4阴性的肿瘤患者，pirak4阳性的pdac患者具有更高的手术后复发几率以及更差的预后。通过shrna和crispr/cas9n技术，研究人员发现抑制irak4后，吉西他滨和5-氟尿嘧啶能更有效杀伤胰腺导管癌细胞。同时还发现irak1/4能驱动炎症细胞因子和趋化因子的产生，使得癌症相关成纤维细胞(cafs)转移、入侵和增殖。另一项研究表明，通过敲除小鼠irak4能有效减少小鼠肺部肿瘤数并且不改变支气管肺泡灌输液(balf)的细胞组成。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种具有irak4抑制活性的式(i)所示化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、水合物或溶剂合物及其制备方法和用途。本发明的第一方面，提供了一种式(i)所示化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物：其中，x、y、z或w分别独立选自ch或n；且当x、y、z或w为ch时，所述的h原子可以被选自下组的取代基取代：卤素、c1-c3烷基、c2-c6酰基、c1-c3烷氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基；环a为含1-2个选自n、o和s的杂原子的3-8元饱和杂环(包括单环、并环或螺环)，所述饱和杂环任选地被一个或多个卤素、氧代、羧基、氰基、羟基、取代或未取代的5-6元杂环、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c8环烷基取代，所述取代指被一个或多个卤素、c1-c3烷基或羟基取代；r1选自-nr2r3、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c10环烷基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的3-11元饱和或部分饱和杂环基，所述取代基由ra表示；各个ra各自独立地选自卤素、氧代、-(c0-c3烷基)-cn、-(c0-c3烷基)-oh、-(c0-c3烷基)-cooh、-(c0-c3烷基)c(＝o)or5、-(c0-c3烷基)c(＝o)r5、-(c0-c3烷基)nr5r6、-c(＝o)(c1-c3烷基)、-(c0-c3烷基)c(＝o)nr5r6、-(c0-c3烷基)s(＝o)nr5r6、-(c0-c3烷基)s(＝o)2nr5r6、-(c0-c3烷基)s(＝o)2(c1-c3烷基)、-(c0-c3烷基)op(＝o)(oc1-c3烷基)2、取代或未取代的c1-c3烷基、取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c1-c6烷硫基、所述取代是指被一个或多个卤素取代；r2和r3各自独立地选自氢原子、取代或未取代的c1-c3烷基、取代或未取代的c3-c10环烷基、-(c0-c3烷基)-6-10元芳基、-(c0-c3烷基)-5-10元杂芳基、-(c0-c3烷基)-饱和或部分饱和4-10元杂环基，所述取代指被卤素、羟基、氨基、氰基或酰胺基取代；或者r2和r3可以和与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环，所述杂环任选被一个或多个ra取代；r5、r6分别独立选自氢原子、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c10环烷基、取代或未取代的4-6元杂环，所述取代指被一个或多个c1-c3烷基、羟基、卤素、羧酸、c2-c6羧酸酯取代。在另一优选例中，r2和r3与其所连接的氮原子一起形成4-7元杂环，所述杂环任选被一个或多个rb取代；rb独立选自卤素、氧代、氰基、羟基、-(c0-c3烷基)c(＝o)nhr5r6、-(c0-c3烷基)-nr5r6、取代或未取代的c1-c3烷基，所述取代指被一个或多个卤素、氧代、氰基、羟基取代。在另一优选例中，r1为取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基，且所述的芳基或杂芳基任选被一个或多个rc取代；rc独立选自卤素、氰基、羟基、-cooh、-c(＝o)or5、-c(＝o)r5、-c(＝o)(c1-c3烷基)、-(c0-c3烷基)nr5r6、-(c0-c3烷基)c(＝o)nr5r6、-(c0-c3烷基)s(＝o)nr5r6、-(c0-c3烷基)s(＝o)2nr5r6、-s(＝o)2(c1-c3烷基)、-(c0-c3烷基)op(＝o)(oc1-c3烷基)2、取代或未取代的c1-c3烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c1-c6烷硫基、所述取代是指被一个或多个卤素或羟基取代。在另一优选例中，r1为取代或未取代的5-6元芳杂环，所述芳杂环任选被一个或多个rc取代。在另一优选例中，所述的环a为取代或未取代的选自下组的基团：其中，各个p各自独立地为1、2或3。在另一优选例中，所述的r1选自下组：-nr2r3、取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的3-6元饱和或部分饱和杂环基、取代或未取代的(3-6元饱和或部分饱和杂环基)并5-6元杂芳基。在另一优选例中，环a选自下组：r4选自氢原子、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c10环烷基，所述取代指被一个或多个卤素取代。在另一优选例中，选自下组：在另一优选例中，所述化合物选自表1所示的化合物。本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含如下组分：1)治疗有效量的一种或多种如本发明第一方面所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物；和2)药学上可接受的载体或赋形剂。在另一优选例中，所述的药物组合物还包括一种或多种选自以下的活性物质：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、长春碱类化合物、紫杉醇、dna损伤剂、bcl-2抑制剂、btk抑制剂、jak抑制剂、hsp90抑制剂、alk抑制剂、flt3抑制剂、pi3k抑制剂和syk抑制剂。本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物或本发明第二方面所述药物组合物的用途，其用于选自下组的用途：1)制备用于预防和/或治疗irak4介导的疾病的药物；2)制备用于抑制irak4的药物。在另一优选例中，所述的药物还用于抑制选自下组的蛋白激酶：flt3、ret、vegfr、erbb2，或其组合。在另一优选例中，所述irak4介导的疾病选自下组：癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病和血栓栓塞疾病。在另一优选例中，其中所述癌症选自下组：弥漫性大b细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、胰腺导管癌。在另一优选例中，其中所述自身免疫疾病和炎性疾病选自下组：类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年关节炎、慢性阻塞性肺疾病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和肠道应激综合症。应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本发明人经过长期而深入的研究，提供了一种结构新颖的irak4抑制剂化合物，所述的化合物相较于现有技术的irak4抑制剂，活性有明显提升，因此可以用于制备预防和/或治疗癌症、炎症性疾病和自身免疫疾病等irak4介导的相关疾病。基于上述发现，发明人完成了本发明。术语如本文所用，术语“杂环基”是具有1、2、3、4或5个选自下组的杂原子的环状基团：o、n或s。在本文中，所述的烷基优选为脂肪族烷基，可以是直链烷基、支链烷基、螺环烷基、桥环烷基、烯烷基、炔烷基、环烷基、环烯基、环炔基、烷氧烷基、烷氧酰基烷基、环烷基烷基，非限制性地包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、烯丙基、炔丙基、环丁烯基、环己烯基；形如“c1-c8”的表述意在包括具有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子的相应基团，例如，“c1-c8烷基”指具有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子的烷基，“c2-c10烯基”指具有2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子的烯基。特别地，本发明权利要求中提到的“c0烷基”，指基团为化学键的情况。在本文中，所述烯基优选为乙烯基、丙烯基、丁烯基、苯乙烯基、苯丙烯基，或类似基团。在本文中，所述环烷基可以为饱和或者部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中包括3至10个碳原子，优选包括3至8个碳原子，更优选环烷基包含3至6个碳原子。单环环烷基非限制实施例包含环丙基、环丁基、环戊烯基、环己基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。所述杂环基指饱和或部分饱和单环或者多环的环状取代基，其中包括4至10元杂环基，且所述的杂环基为其中含有一个或多个杂原子(氮、氧、硫)的饱和或者非饱和的单环、并环、螺环、稠环、桥环等。本文中所述的杂环基包括，但不局限于选自下组的基团：吗啉环，哌啶环，哌嗪环，n-烷基或酰基取代的哌嗪环，高哌嗪环，n-烷基或酰基取代的高哌嗪环，吡咯，四氢吡咯，7h-嘌呤等。所述芳基指6至10元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，且所述的基团具有共轭的π电子体系，例如苯基和萘基。所述芳基环可以与杂环基、杂芳基或环烷基环稠合，非限制性实施例含苯并咪唑、苯并噻唑、苯并恶唑、苯并异恶唑、苯并吡唑、喹啉、苯并吲哚、苯并二氢呋喃。所述杂芳基指包含1至4个杂原子，5至10个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述的杂芳基可以稠合于芳基、杂环基或者环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的互变异构、光学异构和立体异构形式(如对映异构体、非对映异构体，几何异构体或构象异构体)：例如含有不对称中心的r、s构型，双键的(z)、(e)异构体和(z)、(e)的构象异构体。因此本发明的化合物的单个立体化学异构体、互变异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体或构象异构体或互变异构体的混合物都属于本发明的范围。术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1h-吲唑与2h-吲唑、1h-苯并[d]咪唑与3h-苯并[d]咪唑，化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。在本文中，所述的药学上可接受的盐没有特别的限制，优选包括：无机酸盐、有机酸盐、烷基磺酸盐和芳基磺酸盐；所述无机酸盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；所述有机酸盐包括甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等；所述烷基磺酸盐包括甲基磺酸盐、乙基磺酸盐等；所述芳基磺酸盐包括苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。在本文中，所述通式(i)表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物没有特别的限制，优选包括：通式(i)表示的化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮等的溶剂合物。化合物本发明提供了一种式(i)所示化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物，其中，各基团定义同上。在另一优选例中，所述的化合物中，x、y、z、w、环a、r1中任一个分别为表1中所述具体化合物中所对应的基团。在另一优选例中，所述化合物优选为实施例中所制备的化合物。在另一优选例中，所述化合物选自表1所列化合物。表1盐型如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。术语“前药”包括其本身可以是具有生物学活性的或非活性的，当用适当的方法服用后，其在人体内进行代谢或化学反应而转变成的一类化合物，或该化合物所组成的盐或溶液。所述的前药包括(但不局限于)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。本发明化合物的制备以下反应路线示例性地说明本发明的化合物的制备方法。反应路线i本发明的一类化合物的通用合成方法如反应路线i。包括如下步骤：1、化合物1a/1b在-78℃下通过与甲基溴化镁发生格氏反应得到化合物2a/2b；2、化合物2a/2b在叔丁醇钾的条件下发生关环反应得到化合物3a/3b；3、化合物3a/3b在硝酸的作用下发生硝化反应得到化合物4a/4b4、化合物4a在钯催化剂作用下发生suzuki偶联反应，化合物4b在碱的作用下发生取代反应，可得到不同形式的式5；5、化合物5在钯碳/氢气下还原或者在铁粉/氯化铵条件下还原，可得到化合物6；6、化合物6在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑缩合剂条件下反应得到目标化合物7。反应路线ⅱ本发明的一类化合物的通用合成方法如反应路线ⅱ。包括如下步骤：1、化合物ⅱ-1在正丁基锂作用下脱溴与二甲基环丙烷反应得到化合物ⅱ-2；2、化合物ⅱ-2在叔丁醇钾作用下关环得到化合物ⅱ-3；3、化合物ⅱ-3在乙酸酐/硝酸铜作用下发生硝化反应得到化合物ⅱ-4；4、化合物ⅱ-4在有机碱的作用下发生取代反应得到化合物ⅱ-5；5、化合物ⅱ-5在钯碳/氢气下还原可得到化合物化合物ⅱ-6；6、化合物ⅱ-6在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑缩合剂条件下反应得到目标化合物ⅱ-7。含有式(i)化合物的药物组合物本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的选自式(i)所示化合物、其药用盐、其前药及其水合物和溶剂合物中的一种或多种以及任选地，药学上可接受的载体，其可用于治疗irak4活性或表达量相关的疾病。所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。由于本发明化合物具有优异的对irak4的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由与irak4活性或表达量相关的疾病，例如预防和/或治疗与irak4信号通路异常表达相关疾病的。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病：癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病和血栓栓塞疾病，优选地，所述的化合物可以用于治疗以下疾病：弥漫性大b细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、胰腺导管癌、类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年关节炎、慢性阻塞性肺疾病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和肠道应激综合症。本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)和局部给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。中间体16-氟-2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(根据wo2017/108723报道方法制备)步骤1：2-(2,4-二氟苯基)乙酸甲酯的制备将2-(2,4-二氟苯基)乙酸(5g，29.0mmol)溶于100ml甲醇，加入5ml浓硫酸，回流反应过夜，减压浓缩，剩余物溶于乙酸乙酯，水洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得5g淡黄色油状物，直接投入下一步反应。步骤2：1-(2,4-二氟苯基)-2-甲基丙-2-醇将2-(2,4-二氟苯基)乙酸甲酯(5g，26.8mmol)溶于无水四氢呋喃(60ml)，氩气置换保护，-78℃下滴加甲基溴化镁溶液(27ml3m乙醚溶液，80.5mmol),滴毕，10分钟后转至室温反应1小时，tlc检测反应完毕。冰浴下滴加饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(150ml)和水萃取，乙酸乙酯层饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干得淡黄色油状物，直接投入下一步反应。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ7.24–7.15(m,1h),6.90–6.73(m,2h),2.77(d,j＝1.6hz,2h),1.23(s,6h).步骤3：6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃的制备将1-(2,4-二氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(5.41g，29.0mmol)溶于无水四氢呋喃(120ml)，加入叔丁醇钾(8.15g，72.6mmol)，回流反应2小时，tlc检测反应完毕，减压浓缩，加入乙酸乙酯(150ml)和水萃取，乙酸乙酯层饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1％洗脱)得无色油状物2.62g。三步反应收率：49％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.02(ddt,j＝8.1,5.8,1.1hz,1h),6.57–6.37(m,2h),2.95(t,j＝1.4hz,2h),1.47(s,6h).步骤4：6-氟-2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃的制备将6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃(2.62g，15.7mmol)溶于50ml二氯甲烷，冰浴下滴加硝酸(2.4ml)，室温反应至tlc检测反应完毕，乙酸乙酯(150ml)和水萃取，乙酸乙酯层饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝3％～10％梯度洗脱)得橙黄色固体2.29g。收率：69％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.04(dt,j＝8.2,1.3hz,1h),6.97(d,j＝12.5hz,1h),3.06(d,j＝1.4hz,2h),1.45(s,6h).中间体26-氯-2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(根据wo2017/108723报道方法制备)步骤1：2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸甲酯的的制备将2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸(5g，26.5mmol)溶于50ml甲醇，加入3ml浓硫酸，回流反应过夜，减压浓缩，剩余物溶于乙酸乙酯，水洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得5g淡黄色油状物。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.20(t,j＝8.2hz,1h),7.10(dt,j＝9.8,2.3hz,2h),3.71(s,3h),3.64(d,j＝1.4hz,2h).步骤2：1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇的制备将2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸甲酯(5.37g，26.5mmol)溶于无水四氢呋喃(60ml)，氩气置换保护，-78℃下滴加甲基溴化镁溶液(26.5ml3m乙醚溶液),滴毕，15分钟后转至室温反应1小时，tlc检测反应完毕。冰浴下滴加饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(200ml)和水萃取，乙酸乙酯层饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干得淡黄色油状物。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.20(dd,j＝9.2,7.3hz,1h),7.13–7.05(m,2h),2.78(d,j＝1.6hz,2h),1.24(d,j＝1.0hz,6h).步骤3：6-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃的制备将1-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(5.37g，26.5mmol)溶于无水四氢呋喃(125ml)，加入叔丁醇钾(7.43g，66.2mmol)，回流反应过夜，tlc检测反应完毕，减压浓缩，加入乙酸乙酯(150ml)和水萃取，乙酸乙酯层饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1％洗脱)得无色油状物3.57g。三步反应收率：74％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.05(dt,j＝7.9,1.1hz,1h),6.81(dd,j＝7.9,1.9hz,1h),6.74(d,j＝1.8hz,1h),2.98(s,2h),1.49(s,6h).步骤4：6-氯-2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃的制备将6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃(3.57g，19.5mmol)溶于40ml二氯甲烷，室温下滴加硝酸(2.4ml)，室温反应至tlc检测反应完毕，乙酸乙酯(150ml)和水萃取，乙酸乙酯层饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1％～10％梯度洗脱)得橙黄色固体4.45g,石油醚重结晶得白色针状固体2.02g。收率：45％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.84(s,1h),6.82(s,1h),3.04(d,j＝1.3hz,2h),1.52(s,6h).中间体32-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-羧酸步骤1：(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备将2-氨基4-溴吡啶(0.4g，2.31mmol)、二碳酸二叔丁酯(605mg，2.77mmol)和4-二甲氨基吡啶(423mg，3.47mmol)溶于二氯甲烷(12ml)，室温反应过夜，tlc检测反应结束，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝3％～20％梯度洗脱)得白色固体354mg。收率：56％。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ8.22(d,j＝1.8hz,1h),8.10–8.04(m,1h),7.97(s,1h),7.11(dd,j＝5.4,1.7hz,1h),1.53(s,9h).步骤2：(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备将(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g，732μmol)、联硼酸频那醇酯(223mg，878μmol)和醋酸钾(215mg，2.20mmol)溶于四氢呋喃(12ml)，氩气置换保护，加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(21mg，29.2μmol)，回流反应过夜，tlc检测反应完毕，硅藻土抽滤，浓缩后直接投入下步反应。步骤3：2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-羧酸乙酯的制备将2-氯恶唑-4-羧酸乙酯(110mg，626μmol)、(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，751μmol)、碳酸钠(199mg，1.88μmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(23mg，31μmol)、乙二醇二甲醚/水(10ml/1ml)加入反应瓶，氩气置换数次，90℃反应过夜。tlc检测反应结束，硅藻土抽滤，乙酸乙酯(30ml)和水萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:5洗脱)得白色固体121mg。收率：58％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),9.06(d,j＝1.2hz,1h),8.49–8.40(m,2h),7.56(dd,j＝5.2,1.5hz,1h),4.34(q,j＝7.0hz,2h),1.50(d,j＝1.1hz,9h),1.32(t,j＝7.1hz,3h).步骤4：2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-羧酸的制备将2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-羧酸乙酯(118mg，356μmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水(4ml/2ml/1ml),加入一水合氢氧化锂(45mg，1.07mmol)，室温反应20分钟，tlc检测反应完毕，浓缩，用1n盐酸溶液调ph至弱酸性，析出固体，抽滤，干燥，得白色固体83mg。收率：77％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.93(s,1h),8.49–8.39(m,2h),7.54(dd,j＝5.2,1.5hz,1h),1.50(s,9h).实施例12-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-1)步骤1：(1-(2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌啶-4-基)甲醇的制备将6-氟-2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(200mg，94.7μmol)，4-羟甲基哌啶(218mg，1.89mmol)溶于n，n-二甲基甲酰胺(5ml)，加入碳酸钾(262mg，1.89mmol)，40℃反应两小时，tlc检测反应结束，加入乙酸乙酯(25ml)和水萃取，乙酸乙酯层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干，直接投入下步反应。步骤2：(1-(5-氨基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌啶-4-基)甲醇的制备将上步反应产物溶于甲醇(30ml)加入10％钯碳(42mg),氢气氛围下常温反应6小时，tlc检测反应结束，硅藻土抽滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1:100至1:50梯度洗脱)得黄白色固体208mg。两步收率：79％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ6.49(s,1h),6.30(s,1h),4.46(t,j＝5.3hz,1h),4.15(s,2h),3.27(t,j＝5.8hz,2h),2.96(d,j＝11.3hz,2h),2.80(s,2h),2.39(t,j＝11.2hz,2h),1.70(d,j＝12.3hz,2h),1.47-1.35(m，1h)1.31(s,6h),1.22(td,j＝12.4,11.1,3.3hz,2h).步骤3：(4-(4-((6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基甲酰基)恶唑-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备将2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-4-基)恶唑-4-羧酸(80mg，263μmol)，1-(5-氨基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌啶-4-基)甲醇(69mg，251μmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(58mg，301μmol)和1-羟基苯并三唑(41mg，301μmol)溶于n，n-二甲基甲酰胺(5ml),加入n，n-二异丙基乙胺(104μl，627μmol)，室温反应4小时，tlc检测反应完毕，加入乙酸乙酯(25ml)和水萃取，乙酸乙酯层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝2％洗脱)得淡黄色固体80mg。收率：56％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.19(s,1h),9.98(s,1h),8.99(s,1h),8.49(s,1h),8.45(d,j＝5.2hz,1h),8.18(s,1h),7.67–7.59(m,1h),6.69(s,1h),4.53(t,j＝5.1hz,1h),2.96(d,j＝27.2hz,4h),2.65(t,j＝10.3hz,2h),1.80(d,j＝10.0hz,2h),1.49(s,9h),1.42-1.35(m,6h).步骤:4：2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺的制备将(4-(4-((6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基甲酰基)恶唑-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(35mg，62μmol)溶于二氯甲烷(4.5ml)，加入三氟乙酸(1.5ml)室温反应两小时，tlc检测反应完毕，浓缩，加入饱和碳酸氢钠和二氯甲烷萃取，二氯甲烷层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备薄层色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝16:1作为展开剂)得26mg黄色固体。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.97(s,1h),8.92(s,1h),8.22(s,1h),8.09(d,j＝5.3hz,1h),7.16–6.98(m,2h),6.69(s,1h),6.39(s,2h),4.73(t,j＝5.3hz,1h),3.43(s,2h),2.96(d,j＝23.8hz,4h),2.67(t,j＝11.0hz,2h),1.80(d,j＝11.4hz,2h),1.73–1.52(m,3h),1.40(s,6h).实施例2(r)-n-(6-(3-氨基哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(2-氨基吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐(i-2)步骤1：r)-(4-(4-((6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基叔丁基)氨基甲酰基)恶唑-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备可通过实施例1步骤4中类似的方法制备(r)-(4-(4-((6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基叔丁基)氨基甲酰基)恶唑-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ10.15(s,1h),8.65(s,1h),8.41(d,j＝5.2hz,1h),8.37(s,1h),8.31(s,1h),7.99(s,1h),7.63(dd,j＝5.2,1.5hz,1h),6.60(s,1h),3.14(s,1h),3.02(s,2h),2.77(s,3h),1.90(s,1h),1.67(s,3h),1.55(s,9h),1.47(s,6h),1.19(s,9h).步骤2：(r)-n-(6-(3-氨基哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(2-氨基吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐的制备将(r)-(4-(4-((6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基叔丁基)氨基甲酰基)恶唑-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯溶于二氯甲烷(4ml)加入三氟乙酸(1ml)室温反应两小时，tlc检测反应结束，减压浓缩至干，甲醇/乙醚打浆，抽滤得淡黄色固体34mg。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.69(s,1h),9.07(s,1h),8.15(d,j＝6.1hz,1h),8.06(s,4h),7.75(s,2h),7.33(s,1h),7.19(dd,j＝6.1,1.6hz,1h),6.67(s,1h),3.46–3.33(m,2h),3.13(d,j＝10.8hz,1h),3.01(s,2h),2.85(d,j＝11.9hz,1h),2.77–2.61(m,2h),2.08(s,1h),1.91(d,j＝13.3hz,1h),1.80(d,j＝11.3hz,1h),1.50(d,j＝8.6hz,1h),1.42(d,j＝4.1hz,6h).实施例3n-(6-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(2-氨基吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐(i-3)可通过实施例2中类似的方法制备n-(6-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(2-氨基吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺的三氟乙酸盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.88(s,1h),9.05(s,1h),8.21–8.09(m,2h),7.86(s,5h),7.32(s,1h),7.18(dd,j＝6.1,1.6hz,1h),6.74(s,1h),2.98(d,j＝24.2hz,4h),2.81(t,j＝6.4hz,2h),2.68(t,j＝11.5hz,2h),1.91(d,j＝12.5hz,2h),1.74(s,1h),1.49(q,j＝11.0hz,2h),1.41(s,6h).实施例42-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(4-氰基哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-4)可通过实施例1中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(4-氰基哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ9.93(s,1h),8.35(s,2h),8.23(d,j＝5.3hz,1h),7.20(dd,j＝5.3,1.4hz,1h),7.17–7.11(m,1h),6.55(s,1h),3.49(s,2h),3.12(d,j＝12.2hz,2h),3.08–2.98(m,2h),2.75(t,j＝11.9hz,3h),2.44–2.23(m,4h),1.48(s,6h).实施例52-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-吗啉代-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-5)可通过实施例1中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-吗啉代-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ10.16(s,1h),8.34(d,j＝6.7hz,2h),8.19(d,j＝5.4hz,1h),7.13(d,j＝5.3hz,1h),6.97(s,1h),6.63(s,1h),4.90(s,2h),3.25(t,j＝6.0hz,4h),3.04(s,2h),2.84(t,j＝6.0hz,4h),1.48(s,6h).实施例62-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-6)可通过实施例1中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ9.71(s,1h),8.33(s,1h),8.24(s,1h),8.17(d,j＝5.4hz,1h),7.27(d,j＝1.2hz,1h),7.19(dd,j＝5.4,1.4hz,1h),6.63(s,1h),5.14(s,2h),3.98–3.81(m,2h),3.26(td,j＝8.7,3.2hz,1h),3.13–2.96(m,4h),2.87(q,j＝8.5hz,1h),2.58(d,j＝7.2hz,1h),1.99–1.85(m,1h),1.47(s,6h).实施例72-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-7)步骤1：1-(2,2-二氟乙基)哌嗪盐酸盐的制备将1-叔丁基氧羰基哌嗪(1g，5.37mmol)，2,2-二氟乙醇(528mg，6.44mmol)溶于无水二氯甲烷，加入三乙胺，氩气保护，冰浴下缓慢滴加三氟甲磺酸酐，冰浴反应30分钟，转至室温反应过夜。tlc检测反应完毕，二氯甲烷和水萃取，二氯甲烷层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，溶于二氧六环(10ml)，冰浴，加入盐酸二氧六环溶液(10ml，4.5mol/l)，转至室温反应三小时，反应完毕，冰浴，趁冷抽滤，得黄棕色固体123mg。收率：12％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.78(s,2h),6.45(tt,j＝54.5,4.2hz,1h),3.44(td,j＝15.3,4.1hz,2h),3.36–3.17(m,8h).步骤2：6-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺的制备可通过实施例1步骤1和2类似的方法制备6-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ6.58(s,1h),6.49(s,1h),5.92(tt,j＝55.9,4.4hz,1h),3.48(s,6h),2.94–2.85(m,6h),1.43(s,6h).步骤3：2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺的制备可通过实施例1步骤3、4类似的反应由6-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ9.96(s,1h),8.34(s,1h),8.31(s,1h),7.31(dd,j＝5.3,1.4hz,1h),7.14(t,j＝1.0hz,1h),6.63(s,1h),5.99(tt,j＝55.7,4.2hz,1h),4.72(s,2h),3.49(s,2h),3.06–2.99(m,2h),2.97–2.91(m,8h),1.48(s,6h).实施例82-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-8)可通过实施例1中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.06(s,1h),8.89(q,j＝1.5hz,1h),8.27(s,1h),8.11(d,j＝5.3hz,1h),7.60(s,1h),7.28(s,1h),7.16–6.94(m,2h),6.72(d,j＝2.5hz,1h),6.48(s,2h),2.97(d,j＝18.3hz,4h),2.70(t,j＝11.6hz,2h),2.34(d,j＝11.5hz,1h),2.07(q,j＝12.2,11.8hz,2h),1.85(d,j＝12.6hz,2h),1.40(d,j＝2.6hz,6h).实施例92-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(4-羟基哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-9)可通过实施例1中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(4-羟基哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.14(s,1h),8.91(s,1h),8.18(s,1h),8.10(d,j＝5.3hz,1h),7.24–7.04(m,2h),6.68(s,1h),6.30(s,2h),5.02(s,1h),3.72(s,1h),3.00(s,2h),2.95–2.84(m,2h),2.72(t,j＝10.7hz,2h),1.97(d,j＝12.0hz,2h),1.81(q,j＝10.2,9.1hz,2h),1.40(s,6h).实施例102-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-10)可通过实施例1中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ9.58(s,1h),8.35(d,j＝8.1hz,2h),8.19(d,j＝5.4hz,1h),7.27(s,1h),7.19(dd,j＝5.3,1.5hz,1h),6.61(s,1h),5.09(s,2h),3.15(d,j＝11.8hz,2h),3.03(s,2h),2.70(t,j＝11.5hz,2h),2.54(d,j＝4.2hz,2h),2.03–1.81(m,5h),1.48(s,6h).实施例112-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-11)可通过实施例1中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.91(s,1h),8.92(s,1h),8.19(s,1h),8.11(d,j＝5.3hz,1h),7.14(d,j＝5.3hz,1h),7.05(s,1h),6.72(s,1h),6.37(s,2h),4.65(s,1h),3.62(s,2h),3.00(s,3h),2.97–2.55(m,10h),1.41(s,6h).实施例12n-(6-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(2-氨基吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺(i-12)步骤1：4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备将1-叔丁基氧羰基哌嗪(550mg，2.95mmol)、溴乙酰胺(611mg，4.43mmol)溶于四氢呋喃(20ml)，加入n，n-二异丙基乙胺(763mg，5.91mmol)室温反应过夜，tlc检测反应结束，乙酸乙酯和水萃取，乙酸乙酯层饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得白色固体464mg。收率64％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.17(d,j＝30.9hz,2h),2.86(s,2h),2.36(t,j＝4.9hz,4h),1.39(s,9h).步骤2：2-(哌嗪-1-基)乙酰胺三氟乙酸盐的制备将4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg，616μmol)溶于二氯甲烷(8ml),加入三氟乙酸(1.5ml)，室温反应两小时，tlc检测反映完毕，浓缩之干，加入乙醚/甲醇打浆，抽滤得209mg白色固体。收率：91％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.01(s,2h),7.55(d,j＝79.8hz,2h),3.47(s,2h),3.26(t,j＝5.1hz,4h),3.06(s,4h).步骤32-(4-(5-氨基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌嗪-1-基)乙酰胺的制备可通过实施例1步骤1和2类似的方法制备2-(4-(5-氨基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌嗪-1-基)乙酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.16(d,j＝16.7hz,2h),6.52(s,1h),6.32(s,1h),4.18(s,2h),2.90(s,2h),2.83(s,2h),2.77(s,4h),2.57(s,4h),1.33(s,6h).步骤4：n-(6-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(2-氨基吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺的制备可通过实施例1步骤3、4类似的反应由2-(4-(5-氨基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌嗪-1-基)乙酰胺制备n-(6-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(2-氨基吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.91(s,1h),8.91(s,1h),8.21(s,1h),8.14(d,j＝5.3hz,1h),7.30(s,1h),7.17(s,1h),7.12(dd,j＝5.3,1.4hz,1h),7.06(s,1h),6.70(s,1h),6.41(s,2h),3.04(s,2h),3.01(s,2h),2.86(d,j＝4.7hz,4h),2.78(s,4h),1.41(s,6h).实施例132-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(4-氨甲酰基哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-13)可通过实施例1中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(4-氨甲酰基哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.81(s,1h),8.91(d,j＝2.7hz,1h),8.25(s,1h),8.04(d,j＝4.9hz,1h),7.10(t,j＝3.2hz,2h),6.69(d,j＝2.8hz,1h),6.35(s,2h),4.40(s,1h),3.00(s,3h),2.62(t,j＝11.5hz,2h),1.95–1.55(m,4h),1.40(d,j＝3.8hz,6h),1.14(d,j＝3.6hz,6h).实施例142-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2-(羟甲基)-6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-14)步骤1：3-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙酸甲酯的制备将镁屑(2.47g，104mmol)和碘单质(147mg，579μmol)加入两颈瓶，置换氩气，加入无水乙醚30ml，加热使溶液保持微沸，缓慢加入1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(6g，28.9mmol)，加毕，保持沸腾搅拌半小时，即制得(2,4-二氟苄基)溴化镁待用。将2-氧代丙酸甲酯(2.96g，28.9mmol)溶于无水乙醚，氩气保护下于-78℃搅拌30分钟，缓慢加入新鲜制备的(2,4-二氟苄基)溴化镁，转至室温反应2小时，tlc检测反映完毕，加入氯化铵溶液淬灭，过滤掉不溶物后，滤液用乙酸乙酯和水萃取，乙酸乙酯层饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚洗脱)得2.88g黄色油状物。收率：43％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.24(dd,j＝8.6,6.5hz,1h),6.88–6.75(m,2h),3.79(s,3h),3.18–3.07(m,2h),2.94(dd,j＝13.9,1.2hz,1h),1.50(s,3h).步骤2：6-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-羧酸的制备将3-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙酸甲酯(2.88g，12.51mmol)溶于无水四氢呋喃(75ml)，加入叔丁醇钾(3.51g，31.28mmol)50℃反应过夜，tlc检测反应完毕，加入乙酸乙酯(100ml)将有机层分出，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得棕黄色固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.99(s,1h),7.21–7.13(m,1h),6.77–6.51(m,2h),3.46(d,j＝16.0hz,1h),3.11(d,j＝16.0hz,1h),1.59(s,3h).步骤3：6-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-羧酸甲酯将6-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-羧酸(500mg，2.55mmol)溶于n，n-二甲基甲酰胺(10ml)，加入碳酸铯(765mg，3.82mmol)，搅拌下加入碘甲烷(434mg，3.06mmol)，室温反应5小时，tlc检测反应完毕。加入乙酸乙酯和水萃取，乙酸乙酯层饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:50洗脱)得444mg淡黄色油状物。收率：83％。步骤4：6-氟-2-甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-2-羧酸甲酯的制备将6-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-羧酸(444mg，2.11mmol)溶于二氯甲烷(8ml)，室温下缓慢滴加硝酸(0.5ml)室温反应至tlc检测反应完毕，加入水二氯甲烷和水萃取，分出二氯甲烷层，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:20～1:8梯度洗脱)得227mg淡黄色油状物。收率：42％。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ7.93(d,j＝7.5hz,1h),6.70(d,j＝11.2hz,1h),3.81(d,j＝1.5hz,3h),3.65(d,j＝16.3hz,1h),3.17(d,j＝16.3hz,1h),1.76(s,2h).步骤5：(6-氟-2-甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇的制备将6-氟-2-甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-2-羧酸甲酯(227mg，889μmol)溶于四氢呋喃/乙醇(8ml/2ml)，冰浴下加入硼氢化钠(101mg，2.67mmol)和氯化锂(113mg，2.67mmol)，转至室温反应3小时，tlc检测反应完毕，饱和氯化铵溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，分出有机层饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1：1梯度洗脱)得200mg棕黄色油状物。收率：99％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.03(d,j＝8.1hz,1h),6.95(dt,j＝11.0,2.4hz,1h),5.19(dq,j＝8.0,4.9,4.1hz,1h),3.60–3.40(m,2h),2.92(d,j＝16.2hz,1h),1.38(q,j＝2.4hz,3h).步骤6：(1-(2-(羟甲基)-2-甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌啶-4-基)甲醇的制备将(6-氟-2-甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇和4-羟甲基哌啶(29mg，248μmol)溶于dmf(4ml)，加入碳酸钾(57mg，413μmol)，室温反应过夜，tlc检测反应完毕，加入乙酸乙酯(20ml)，水洗两次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩之干，无需纯化直接投入下步反应。步骤7：(1-(5-氨基-2-(羟甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌啶-4-基)甲醇的制备将上步产物溶于甲醇(18ml)，加入5％钯碳(20mg)，氢气氛围下反应6小时，tlc检测反应完毕，硅藻土抽滤，减压浓缩至干，无需纯化直接投入下步反应。步骤8：2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2-(羟甲基)-6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺的制备可通过实施例1中步骤3、4类似的方法由(1-(5-氨基-2-(羟甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌啶-4-基)甲醇制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2-(羟甲基)-6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.97(s,1h),8.90(s,1h),8.21(s,1h),8.10(d,j＝5.2hz,1h),7.09(dd,j＝5.3,1.5hz,1h),7.06(s,1h),6.67(s,1h),6.34(s,2h),5.04(t,j＝5.8hz,1h),4.70(t,j＝5.4hz,1h),3.43(dd,j＝5.8,3.5hz,4h),3.25–3.16(m,1h),2.94(d,j＝11.3hz,2h),2.83(d,j＝15.8hz,1h),2.67(t,j＝11.0hz,2h),1.81(d,j＝11.3hz,2h),1.72–1.47(m,3h),1.33(s,3h).实施例152-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2-(羟甲基)-2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-15)可通过实施例14中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2-(羟甲基)-2-甲基-6-吗啉代-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.86(s,1h),8.92(s,1h),8.15(d,j＝10.2hz,2h),7.03(s,2h),6.72(s,1h),6.39(s,2h),5.05(s,1h),3.86(s,4h),3.43(s,2h),3.20(d,j＝16.2hz,1h),2.82(d,j＝5.3hz,4h),1.34(s,3h).实施例162-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(7-吗啉代-3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)恶唑-4-甲酰胺(i-16)步骤1：7-氟-6-硝基-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4h)-酮的制备将7-氟-2h-1,4-苯并恶嗪-3(4h)-酮(1g，5.98mmol)和80％硫酸(10ml)冰盐浴至-10℃，将65％硝酸(580mg，5.98mmol)和80％(1ml)硫酸缓慢加入反应液，室温反应30分钟，tlc检测反应结束，将反应液倒入碎冰中搅拌，抽滤，得g黄色固体。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.03(s,1h),7.64(d,j＝7.5hz,1h),7.27(d,j＝12.3hz,1h),4.79(s,2h),4.03(q,j＝7.1hz,2h),1.99(s,3h),1.18(t,j＝7.1hz,3h).步骤2：7-吗啉代-6-硝基-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4h)-酮将7-氟-6-硝基-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4h)-酮(100mg，471μmol)溶于n，n-二甲基甲酰胺(1ml)和吗啡啉(1ml)，50℃反应2小时，tlc检测反应完毕，加入乙酸乙酯，水洗两次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，直接投入下步反应。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ7.30–7.24(m,1h),6.61(d,j＝5.3hz,1h),4.33(q,j＝5.0hz,2h),3.86(q,j＝4.9hz,4h),3.44(s,2h),2.97(q,j＝4.8hz,4h).步骤3：6-氨基-7-吗啉代-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4h)-酮将上步产物溶于甲醇(10ml)，加入5％钯碳(20mg)，氢气氛围下反应6小时，tlc检测反应完毕，硅藻土抽滤，减压浓缩至干，直接投入下步反应。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.42(s,1h),6.56(d,j＝1.8hz,1h),6.29(d,j＝1.7hz,1h),4.64(s,2h),4.37(d,j＝1.8hz,2h),3.71(t,j＝4.4hz,4h),2.71(t,j＝4.5hz,4h).步骤4：2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(7-吗啉代-3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)恶唑-4-甲酰胺的制备可通过实施例1中步骤3、4类似的方法由6-氨基-7-吗啉代-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4h)-酮制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(7-吗啉代-3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.76(s,1h),9.95(s,1h),9.03(s,1h),8.17(d,j＝5.7hz,1h),8.08(s,1h),7.19(s,1h),7.13(d,j＝5.9hz,1h),7.00(s,1h),4.55(s,2h),2.84(s,4h).实施例172-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(7-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)恶唑-4-甲酰胺(i-16)可通过实施例16类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(7-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.72(s,1h),10.06(s,1h),9.00(d,j＝2.1hz,1h),8.10(d,j＝5.1hz,2h),7.19(d,j＝8.5hz,2h),6.93(s,1h),4.74(s,1h),4.53(d,j＝2.1hz,2h),2.93(d,j＝11.0hz,2h),2.69(t,j＝11.0hz,2h),1.79(d,j＝11.3hz,2h),1.64(d,j＝11.9hz,2h),1.58(s,1h).实施例182-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(7-吗啉代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)恶唑-4-甲酰胺(i-18)可通过实施例16类似的方法由7-氟-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(7-吗啉代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.01(s,1h),8.91(d,j＝1.8hz,1h),8.19–8.07(m,1h),7.72(s,1h),7.03(s,2h),6.68(d,j＝1.9hz,1h),6.39(s,2h),5.88(s,1h),4.10(s,2h),3.84(s,4h),2.76(s,4h).实施例192-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(7-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)恶唑-4-甲酰胺(i-19)可通过实施例26类似的方法由7-氟-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(7-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.13(s,1h),8.89(d,j＝2.1hz,1h),8.09(d,j＝5.3hz,1h),7.73(s,1h),7.14–7.02(m,2h),6.62(s,1h),6.37(s,2h),5.82(s,1h),4.71(s,1h),4.09(s,2h),2.86(d,j＝11.1hz,2h),2.65(d,j＝11.1hz,2h),1.77(s,2h),1.55(s,1h),1.26(d,j＝19.2hz,2h).实施例202-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2-异丙基-6-吗啉代-1-氧代异吲哚-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-20)步骤1：6-氯-2-异丙基-5-硝基异吲哚-1-酮的制备将2-(溴甲基)-5-氯-4-硝基苯甲酸甲酯(根据wo2013/079505报道方法制备)(200mg，648μmol)溶于甲醇(8ml)，加入三乙胺(108μl，777μmol)和异丙胺(66μl，777μmol)，70℃反应6小时，tlc检测反应完毕，乙酸乙酯和1mol/l盐酸水溶液萃取，水层乙酸乙酯再萃取两遍，无水硫酸钠干燥。浓缩至干。直接投入下步反应。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.34(s,1h),8.00(s,1h),4.54(s,2h),4.47–4.35(m,1h),1.26–1.22(m,6h).步骤2：2-异丙基-6-吗啉代-5-硝基异吲哚-1-酮将6-氯-2-异丙基-5-硝基异吲哚-1-酮(100mg，392μmol)和吗啡啉(69μl，785μmol)，n,n-二异丙基乙胺(129μl，785μmol)溶于二甲亚砜(2ml)，90℃反应过夜，冷至室温，乙酸乙酯和水萃取，乙酸乙酯层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚洗脱)得32mg橙色油状物。收率：26％。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ7.81(s,1h),7.65(d,j＝4.3hz,1h),4.68(s,1h),4.37(d,j＝5.0hz,2h),3.85(s,4h),3.08(s,4h),1.36–1.25(m,6h).步骤3：5-氨基-2-异丙基-6-吗啡啉异吲哚-1-酮可通过实施例1步骤2类似的方法制备由2-异丙基-6-吗啉代-5-硝基异吲哚-1-酮制备5-氨基-2-异丙基-6-吗啡啉异吲哚-1-酮。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ7.54(s,1h),6.80(s,1h),4.66(d,j＝7.0hz,1h),4.24(s,2h),3.89(d,j＝5.4hz,4h),2.96(d,j＝4.8hz,4h),1.31–1.27(m,6h).步骤4：2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2-异丙基-6-吗啉代-1-氧代异吲哚-5-基)恶唑-4-甲酰胺的制备可通过实施例1中步骤3、4类似的方法由5-氨基-2-异丙基-6-吗啡啉异吲哚-1-酮制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2-异丙基-6-吗啉代-1-氧代异吲哚-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.29(s,1h),9.02(s,1h),8.59(s,1h),8.14(d,j＝5.4hz,1h),7.57(s,1h),7.04(d,j＝9.1hz,2h),6.39(s,2h),4.42(s,2h),3.90(s,4h),2.92(s,4h),1.21(d,j＝6.8hz,6h).实施例212-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-21)步骤1：3-溴-2,6-二氟吡啶的制备将3-溴-2,6-二氯吡啶(2.8g，12.3mmol)和氟化铯(7.5g，49.3mmol)溶于二甲亚砜(35ml)，80℃反应8小时，加乙酸乙酯和水萃取，乙酸乙酯层水洗两次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，胶柱层析(石油醚洗脱)得1.01g无色油状物。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.15–7.97(m,1h),6.79(dq,j＝8.3,2.7,2.2hz,1h).步骤2：1-(2,6-二氟吡啶-3-基)-2-甲基丙-2-醇的制备将3-溴-2,6-二氟吡啶(1.01g，5.21mmol)溶于无水四氢呋喃(60ml)，氩气置换保护，于-78℃下加入正丁基锂(2.2ml，6.25mmol)，30分钟后依次加入二甲基环氧丙烷(0.53ml，6.25mmol)和三氟化硼乙醚溶液(0.75ml，6.25mmol)，转至室温反应1小时，加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝10％～15％梯度洗脱)得146mg黄色油状物。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.82(dt,j＝9.3,7.9hz,1h),6.79(ddd,j＝8.0,2.9,0.6hz,1h),2.78(s,2h),1.26(d,j＝0.8hz,7h).步骤3：6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶的制备将1-(2,6-二氟吡啶-3-基)-2-甲基丙-2-醇(146mg，779μmol)和叔丁醇钾(218mg，1.95mmol)溶于无水四氢呋喃(6ml)，室温反应1小时，tlc检测反应完毕，乙酸乙酯和水萃取，乙酸乙酯层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝5％洗脱)得67mg无色油状物。收率：51％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.45(tt,j＝7.8,1.2hz,1h),6.35(dd,j＝7.8,1.5hz,1h),2.99(dd,j＝2.0,1.2hz,2h),1.51(s,6h).步骤4：6-氟-2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶的制备将6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶(136mg，813μmol)溶于乙酸/乙酸酐(4ml/4ml)，冰浴下加入硝酸铜(457mg，2.44mmol)，转至室温反应过夜，tlc检测基本反应完毕，乙酸乙酯和水萃取，乙酸乙酯层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝5％～15％梯度洗脱)得80mg无色油状物。收率：46％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.28(dt,j＝8.8,1.5hz,1h),3.12(t,j＝1.7hz,2h),1.59(s,6h).步骤5：2,2-二甲基-6-吗啉代-5-硝基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶的制备将6-氟-2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶(40mg，188μmol)溶于吗啡啉(1ml)和n，n-二甲基甲酰胺(1ml)，室温反应2小时，tlc检测反应完毕，乙酸乙酯和水萃取，乙酸乙酯层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩至干，直接投入下步反应。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.18(s,1h),3.65(t,j＝4.5hz,4h),2.99(s,2h),1.46(s,6h).步骤6：2,2-二甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-胺的制备可通过实施例1步骤2类似的方法制备由2,2-二甲基-6-吗啉代-5-硝基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶制备2,2-二甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-胺。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ6.89(t,j＝1.1hz,1h),3.88–3.80(m,4h),3.45(s,2h),3.13–3.04(m,4h),2.93(d,j＝1.1hz,2h).步骤7：2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)恶唑-4-甲酰胺的制备可通过实施例1中步骤3、4类似的方法由2,2-二甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-胺制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-吗啉代-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ9.36(s,1h),8.50(s,1h),8.33(s,1h),8.23(d,j＝5.3hz,1h),7.24(s,1h),7.09(s,1h),4.72(s,2h),3.95(s,4h),3.09(t,j＝4.2hz,4h),3.05(s,2h),1.50(s,6h).实施例222-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-22)可通过实施例31中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.46(s,1h),8.97(s,1h),8.41(d,j＝2.9hz,1h),8.16–8.04(m,1h),7.09(d,j＝3.5hz,2h),6.50(s,2h),4.70(s,1h),3.41(s,2h),3.16(d,j＝11.6hz,2h),3.03(s,2h),2.72(t,j＝11.2hz,2h),1.78(d,j＝10.4hz,2h),1.57(t,j＝10.1hz,3h),1.43(s,6h).实施例232-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-23)步骤1：4-(2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-1-甲基-1h-吡唑的制备将6-氯-2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(0.1g，0.439mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.183g，0.878mmol)和碳酸铯(0.286g，0.878mmol)溶于二氧六环/水(4ml/0.5ml)，氩气流下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(33mg，0.043mmol)，100℃反应过夜，tlc检测反应完毕，硅藻土抽滤，乙酸乙酯稀释(15ml)，水和饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～5％梯度洗脱)得119mg黄色油状物。收率：99％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.71(s,1h),7.54(d,j＝10.6hz,2h),6.69(s,1h),3.93(s,3h),3.06(s,2h),1.52(s,6h).步骤2：2,2-二甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺的制备将4-(2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-1-甲基-1h-吡唑(101mg，0.369mmol)溶于甲醇(10ml)，加入钯/碳(30mg)，氢气氛围下，30℃水浴反应6小时，tlc检测反应完毕，硅藻土抽滤，减压浓缩，无需进一步纯化直接投入下步反应。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.65(s,1h),7.53(s,1h),6.60(d,j＝9.9hz,2h),3.94(s,3h),2.95(s,2h),1.46(s,6h).步骤3：2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺的制备可通过实施例1中步骤3、4类似的方法由2,2-二甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.58(s,1h),8.88(s,1h),8.11(d,j＝5.1hz,1h),7.97(s,1h),7.70(s,1h),7.50(d,j＝10.9hz,1h),7.02(d,j＝4.6hz,2h),6.82(s,1h),6.36(d,j＝4.6hz,1h),3.85(s,3h),3.03(s,2h),1.44(s,6h).实施例242-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-24)步骤1：4-(2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)吡啶的制备可通过实施例23中步骤1类似的方法由6-氯-2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃制备4-(2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)吡啶。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.70–8.58(m,2h),7.93(t,j＝1.3hz,1h),7.24–7.14(m,2h),6.60(s,1h),3.12(d,j＝1.3hz,2h),1.55(s,6h).ms(esi,m/z):[m h] :271.2。步骤2：2,2-二甲基-6-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺的制备将4-(2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)吡啶(0.1g，0.370mmol)溶于乙醇/水(6ml/2ml)，加入还原铁粉(0.124g，2.20mmol)和氯化铵(0.119g，2.20mmol)，50℃油浴反应1.5小时，tlc检测反应完毕，硅藻土抽滤，减压浓缩，乙酸乙酯溶解(15ml)，1mol/l稀盐酸萃取(15ml)，收集水层，饱和碳酸钠溶液调至碱性，乙酸乙酯(15ml*2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得75mg淡黄色固体。收率：84％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.72–8.59(m,2h),7.46–7.36(m,2h),6.64(s,1h),6.53(s,1h),3.32(brs,2h),2.99(s,2h),1.47(s,6h).步骤3：2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺的制备可通过实施例1中步骤3、4类似的方法由2,2-二甲基-6-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.72(s,1h),8.76(s,1h),8.64–8.52(m,2h),8.08(d,j＝5.2hz,1h),7.52–7.34(m,3h),7.04–6.89(m,2h),6.77(s,1h),6.35(s,2h),3.09(s,2h),1.46(s,6h).实施例252-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(呋喃-3-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-25)可通过实施例24中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(呋喃-3-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.61(s,1h),8.87(s,1h),8.20–8.06(m,1h),7.95(t,j＝1.2hz,1h),7.77(t,j＝1.7hz,1h),7.50(s,1h),7.12–6.97(m,2h),6.86(s,1h),6.82(dd,j＝1.9,0.9hz,1h),6.38(s,2h),3.05(s,2h),1.44(s,6h).实施例262-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-26)可通过实施例24中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.68(s,1h),8.29(d,j＝2.6hz,2h),8.20(d,j＝5.4hz,1h),7.13(dd,j＝5.4,1.4hz,1h),7.03(s,1h),6.55(s,1h),4.88(s,2h),3.11(s,2h),2.33(d,j＝2.0hz,3h),2.20(d,j＝2.0hz,3h),1.52(s,6h).实施例272-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-(吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-27)可通过实施例24中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-(吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.73(s,1h),8.68(d,j＝4.6hz,2h),8.27(s,1h),8.17(d,j＝5.3hz,1h),8.08(s,1h),7.77(d,j＝7.8hz,1h),7.41(dd,j＝7.8,4.8hz,1h),7.06(d,j＝5.3hz,1h),6.97(s,1h),6.69(s,1h),4.76(s,2h),3.11(s,2h),1.53(s,6h).实施例282-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-吗啉代-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-28)步骤1：2,2,2-三氟-1-(6-氟-5-硝基-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)乙烷-1-酮的制备可通过实施例29中步骤1-5类似的方法制备6-氟-5-硝基-3h-螺叔丁基[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.96(d,j＝7.6hz,1h),6.65(d,j＝11.2hz,1h),4.39(d,j＝13.7hz,1h),3.92(d,j＝14.4hz,1h),3.64(t,j＝12.9hz,1h),3.36(t,j＝12.7hz,1h),3.08(s,2h),2.09(d,j＝14.1hz,2h),1.93–1.76(m,2h).步骤2：2,2,2-三氟-1-(6-吗啉代-5-硝基-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)乙烷-1-酮的制备将2,2,2-三氟-1-(6-氟-5-硝基-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)乙烷-1-酮(259mg,0.744mmol)溶于吗啡啉(5ml),50℃反应45分钟，加水(25ml)析出固体，过滤，真空干燥得303mg黄色固体。收率：98％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.85(s,1h),6.51(s,1h),4.37(d,j＝13.9hz,1h),3.87(d,j＝5.1hz,5h),3.64(t,j＝12.7hz,1h),3.36(t,j＝12.8hz,1h),3.03(d,j＝6.0hz,6h),2.06(d,j＝14.1hz,2h),1.84(d,j＝13.4hz,2h).步骤3：1-(5-氨基-6-吗啉代-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮的制备将2,2,2-三氟-1-(6-吗啉代-5-硝基-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)乙烷-1-酮(303mg，0.729mmol)溶于乙醇/水(24ml/8ml)，加入还原铁粉(244mg，4.38mmol)和氯化铵(234mg，4.38mmol)，50℃油浴反应1.5小时，tlc检测反应完毕，硅藻土抽滤，减压浓缩，乙酸乙酯溶解(100ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得277mg棕黄色固体。收率：99％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ6.60(s,1h),6.53(s,1h),4.33(d,j＝13.2hz,1h),3.84(t,j＝4.6hz,5h),3.65(t,j＝12.8hz,1h),3.36(t,j＝12.5hz,1h),2.93(s,2h),2.87(t,j＝4.6hz,4h),2.03(d,j＝13.6hz,2h),1.73(t,j＝13.0hz,3h).步骤4：2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(吡啶-4-基)-1'-(2,2,2-三氟乙酰基)-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-5-基)恶唑-4-甲酰胺的制备可通过可通过实施例1中步骤3、4类似的方法由1-(5-氨基-6-吗啉代-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(吡啶-4-基)-1'-(2,2,2-三氟乙酰基)-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-5-基)恶唑-4-甲酰胺。ms(esi):573.3[m h].步骤5：2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-吗啉代-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-5-基)恶唑-4-甲酰胺的制备可通过实施例29中步骤6类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-吗啉代-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.86(s,1h),8.92(s,1h),8.18(s,1h),8.14(d,j＝5.2hz,1h),7.12–6.98(m,2h),6.78(s,1h),6.38(s,2h),3.95–3.80(m,4h),2.99(s,2h),2.86(dq,j＝18.6,4.6hz,6h),2.71–2.59(m,2h),1.68(dq,j＝15.5,10.5,9.4hz,4h).实施例292-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(吡啶-4-基)-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-5-基)恶唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐(i-29)步骤1：4-(4-氯-2-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备将镁屑(2.18g,35.8mmol)和碘粒(151mg)加入到二颈瓶，氩气保护，加入无水乙醚(25ml)加热至回流，缓慢滴加1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯(8.0g,35.8mmol),滴毕，保持回流反应30分钟，即制备(4-氯-2-氟苄基)溴化镁。将4-氧哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.94g,29.8mmol)溶于乙醚(190ml)，-787低温浴下滴加所制备的4-氯-2-氟苄基)溴化镁，转至室温反应2小时。加入水和乙酸乙酯(200ml)，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝5％洗脱)得5.18g淡黄色固体。收率：51％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.16(t,j＝8.0hz,1h),7.11(d,j＝1.9hz,1h),7.08(q,j＝2.0,1.6hz,1h),3.85(s,2h),3.09(t,j＝12.5hz,2h),2.78(d,j＝1.6hz,2h),1.49(s,2h),1.45(s,9h).步骤2：6-氯-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备将4-(4-氯-2-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.91g,8.46mmol)溶于无水四氢呋喃(100ml)，65℃反应3小时，加入水和乙酸乙酯，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～10％梯度洗脱)得1.10g白色固体。收率：40％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.03(d,j＝7.9hz,1h),6.80(dd,j＝7.9,1.9hz,1h),6.75(d,j＝1.8hz,1h),3.74(s,2h),3.52–3.31(m,2h),2.94(s,2h),1.89(d,j＝13.4hz,2h),1.69(td,j＝13.9,12.0,4.4hz,2h),1.47(s,9h).步骤3：6-氯-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]三氟乙酸盐的制备将6-氯-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(300mg,0.926mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入三氟乙酸(3ml)室温反应1.5小时。减压浓缩，乙醚打浆，过滤，得280mg白色固体。收率：89％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.70(d,j＝38.2hz,2h),7.22(d,j＝7.8hz,1h),6.89(d,j＝9.3hz,2h),3.20(s,4h),3.08(s,2h),2.08–1.86(m,4h).步骤4：1-(6-氯-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮的制备将6-氯-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]三氟乙酸盐(200mg)加入到二颈瓶，氩气保护下，加入二氯甲烷(8ml)和n,n-二异丙基乙胺(294μ9,1.78mmol)，冰浴10分钟后加入三氟乙酸酐，转至室温反应3小时，加入水和二氯甲烷，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，真空干燥得200mg油状物，无需进一步纯化直接投入下步反应。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.06(dd,j＝7.9,1.3hz,1h),6.84(dd,j＝7.9,1.9hz,1h),6.78(d,j＝1.9hz,1h),4.35(d,j＝13.3hz,1h),3.88(d,j＝14.2hz,1h),3.65(ddd,j＝14.3,12.0,2.7hz,1h),3.45–3.29(m,1h),3.08–2.92(m,2h),2.14–1.98(m,2h),1.89–1.70(m,2h).步骤5：1-(6-氯-5-硝基-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮的制备将1-(6-氯-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(72mg,0.225mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，加入浓硝酸(0.5ml)反应2小时，加入水和二氯甲烷，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，制备型tlc纯化得46mg淡黄油状物。收率：56％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.86(t,j＝1.3hz,1h),6.92(s,1h),4.39(d,j＝13.6hz,1h),3.92(d,j＝14.2hz,1h),3.64(t,j＝12.8hz,1h),3.35(t,j＝12.7hz,1h),3.08(d,j＝1.3hz,2h),2.20–2.01(m,2h),1.96–1.76(m,2h).步骤6：6-氯-5-硝基-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]的制备将1-(6-氯-5-硝基-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(46mg,0.126mmol)溶于甲醇，加入碳酸钾(52mg)室温反应40分钟，加入水和二氯甲烷(含5％甲醇)，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，无需进一步纯化直接投入下步反应。步骤7：6-氯-5-硝基-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备将上步产物溶于二氧六环(3ml)，加入二碳酸二叔丁酯(35mg,0.152mmol)，室温反应2小时，加入水和乙酸乙酯，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得56mg黄色油状物。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.84(t,j＝1.2hz,1h),6.89(s,1h),3.93–3.74(m,2h),3.37(t,j＝11.9hz,2h),3.03(d,j＝1.4hz,2h),1.92(d,j＝13.6hz,2h),1.74(td,j＝14.1,12.2,4.5hz,2h),1.48(s,9h).步骤8：5-硝基-6-(吡啶-4-基)-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备将6-氯-5-硝基-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(405mg,1.10mmol)、吡啶-4-硼酸(540mg,4.39mmol)和碳酸铯(716mg,2.20mmol)溶于二氧六环/水(20ml/2ml)，氩气流下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(80mg，0.110mmol)，100℃反应过夜，tlc检测反应完毕，硅藻土抽滤，乙酸乙酯稀释(100ml)，水和饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝30％洗脱)得291mg黄色固体。收率：76％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.71–8.61(m,2h),7.99–7.90(m,1h),7.24–7.16(m,2h),6.67(s,1h),3.81(s,2h),3.39(t,j＝11.9hz,2h),3.11(s,2h),1.96(d,j＝13.4hz,2h),1.78(td,j＝14.1,12.3,4.4hz,3h),1.48(s,9h).步骤9：5-氨基-6-(吡啶-4-基)-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备将5-硝基-6-(吡啶-4-基)-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(42mg，0.102mmol)溶于乙醇/水(1.5ml/0.5ml)，加入还原铁粉(34mg，0.612mmol)和氯化铵(33mg，0.612mmol)，50℃油浴反应1.5小时，tlc检测反应完毕，硅藻土抽滤，减压浓缩，乙酸乙酯溶解(15ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得38mg黄色固体。收率：98％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.71–8.60(m,2h),7.46–7.35(m,2h),6.64(s,1h),6.57(s,1h),3.75(s,2h),3.39(t,j＝11.9hz,2h),2.97(d,j＝1.1hz,2h),1.91(d,j＝13.6hz,2h),1.78–1.63(m,4h),1.47(s,9h).步骤10：2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(吡啶-4-基)-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-5-基)恶唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐的制备可通过可通过实施例1中步骤3、4类似的方法由5-氨基-6-(吡啶-4-基)-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(吡啶-4-基)-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-5-基)恶唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.03(s,1h),8.91(s,1h),8.83–8.66(m,3h),8.63(s,1h),8.12(d,j＝6.5hz,3h),7.67(d,j＝5.5hz,2h),7.41(s,1h),7.39(d,j＝1.6hz,1h),7.21(dd,j＝6.4,1.6hz,1h),6.94(s,1h),3.23(s,6h),2.03(dt,j＝18.4,12.3hz,4h).实施例302-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-5-基)恶唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐(i-30)可通过实施例29中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3h-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-5-基)恶唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.71(s,1h),9.01(s,1h),8.68(d,j＝42.0hz,2h),8.16(d,j＝6.4hz,1h),7.98(s,3h),7.72(s,1h),7.47(s,1h),7.40(s,1h),7.24(d,j＝6.2hz,1h),6.93(s,1h),3.84(s,3h),3.23(s,4h),3.15(s,2h),2.12–1.88(m,4h).实施例312-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-31)可通过实施例24中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.55(s,1h),8.89(s,1h),8.09(d,j＝5.2hz,1h),8.06(s,1h),7.71(s,1h),7.50(s,1h),7.02(d,j＝5.2hz,2h),6.86(s,1h),6.35(s,2h),4.47(hept,j＝6.7hz,1h),3.04(s,2h),1.44(s,6h),1.37(d,j＝6.7hz,6h).实施例322-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(4-氯-2-氟苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-32)可通过实施例24中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(4-氯-2-氟苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.67(s,1h),8.26(s,1h),8.20(d,j＝5.3hz,1h),8.14(s,1h),7.31(q,j＝9.3,8.0hz,3h),7.08(d,j＝5.4hz,1h),6.90(s,1h),6.67(s,1h),4.79(s,2h),3.11(s,2h),1.52(s,6h).实施例332-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-33)可通过实施例24中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.89(s,1h),8.65(d,j＝5.1hz,1h),8.26(d,j＝4.0hz,2h),8.17(d,j＝5.3hz,1h),7.22(d,j＝5.2hz,1h),7.04(d,j＝5.3hz,1h),6.85(s,1h),6.68(s,1h),5.05(s,2h),3.11(s,2h),2.63(s,3h),1.52(s,6h).实施例342-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-34)可通过实施例24中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.62(s,1h),8.77(s,1h),8.46(d,j＝2.3hz,1h),8.08(d,j＝5.3hz,1h),7.71(dd,j＝8.0,2.4hz,1h),7.43(s,1h),7.28(d,j＝8.0hz,1h),6.96(s,1h),6.94(dd,j＝5.3,1.5hz,1h),6.73(s,1h),6.34(s,2h),3.08(s,2h),2.46(s,3h),1.46(s,6h).实施例352-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-35)可通过实施例24中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.85(s,1h),8.78(d,j＝2.1hz,1h),8.75(s,1h),8.17–8.01(m,2h),7.93(d,j＝8.1hz,1h),7.37(s,1h),6.98(s,1h),6.96(dd,j＝5.3,1.4hz,1h),6.86(s,1h),6.34(s,2h),3.10(s,2h),1.47(s,6h).实施例362-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-36)可通过实施例24中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.98(s,1h),8.31(d,j＝5.3hz,1h),8.27(s,1h),8.25(s,1h),8.18(d,j＝5.4hz,1h),7.10(d,j＝5.4hz,1h),7.02–6.95(m,1h),6.93(s,1h),6.86(s,1h),6.68(s,1h),4.86(s,2h),4.00(s,3h),3.11(s,2h),1.52(s,6h).实施例372-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-37)步骤1：6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺的制备将6-氟-2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(60mg，0.284mmol)溶于乙醇/水(6ml/2ml)，加入还原铁粉(95mg，1.70mmol)和氯化铵(91mg，1.70mmol)，50℃油浴反应2小时，tlc检测反应完毕，硅藻土抽滤，减压浓缩，乙酸乙酯溶解(15ml)，1mol/l稀盐酸萃取(15ml)，收集水层，饱和碳酸钠溶液调至碱性，乙酸乙酯(15ml*2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得42mg棕色油状物。收率：82％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ6.61(dt,j＝9.1,1.2hz,1h),6.44(d,j＝11.1hz,1h),3.35(s,2h),2.90(t,j＝1.4hz,2h),1.44(s,6h).步骤2：2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺的制备可通过可通过实施例1中步骤3、4类似的方法由6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.69(s,1h),8.90(s,1h),8.18–8.02(m,1h),7.41(d,j＝8.0hz,1h),7.05(d,j＝4.1hz,2h),6.73(d,j＝10.9hz,1h),6.36(s,2h),3.00(s,2h),1.43(s,6h).实施例382-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-38)可通过实施例37中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.63(s,1h),8.92(s,1h),8.10(dd,j＝5.1,1.0hz,1h),7.65(s,1h),7.05(dd,j＝6.5,1.3hz,2h),6.94(s,1h),6.34(s,2h),3.04(s,2h),1.43(s,6h).实施例392-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(6-氰基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-39)可通过实施例24中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(6-氰基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.90(s,1h),8.77(s,1h),8.73(s,1h),8.08(d,j＝5.9hz,1h),8.05(s,2h),7.33(s,1h),6.98(d,j＝4.2hz,2h),6.85(s,1h),6.33(s,2h),3.10(s,2h),1.47(s,6h).实施例402-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-40)可通过实施例24中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.54(s,1h),8.76(s,1h),8.19(d,j＝2.4hz,1h),8.07(d,j＝8.5hz,1h),7.75(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),7.47(s,1h),6.97(t,j＝1.1hz,1h),6.93(dd,j＝5.2,1.5hz,1h),6.89–6.81(m,1h),6.72(s,1h),6.31(s,2h),3.86(s,3h),3.08(s,2h),1.46(s,6h).实施例412-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-41)可通过实施例24中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.52(s,1h),8.87(s,1h),8.17–8.07(m,1h),8.02(s,1h),7.71(s,1h),7.51(s,1h),7.10–6.96(m,2h),6.83(s,1h),6.33(s,2h),4.13(q,j＝7.3hz,2h),3.04(s,2h),1.44(s,6h),1.35(t,j＝7.3hz,3h).实施例42(r)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(吡啶-4-基)异吲哚啉-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-42)步骤1：(r)-6-氯-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-5-硝基异吲哚-1-酮的制备将2-(溴甲基)-5-氯-4-硝基苯甲酸甲酯(根据wo2013/079505报道方法制备)(975mg，3.16mmol)和(r)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(根据wo2015/103453报道方法制备)(459mg,3.79mmol)溶于甲醇(30ml)并置于封管中，加入三乙胺(527μ5)，707反应4小时，减压浓缩，加入乙酸乙酯(50ml)溶解，用1mol/lhcl溶液水洗，水层再用乙酸乙酯萃取(15ml*2)萃取，有机层合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得903mg淡黄色固体。收率：90％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.01(s,1h),7.91(s,1h),4.72(d,j＝17.9hz,1h),4.65–4.41(m,2h),4.27(ddd,j＝37.0,15.1,2.2hz,1h),3.64(ddd,j＝16.3,15.0,9.1hz,1h),1.34(d,j＝1.8hz,6h).步骤2：(r)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-5-硝基-6-(吡啶-4-基)异吲哚-1-酮的制备将(r)-6-氯-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-5-硝基异吲哚-1-酮(300mg，0.947mmol)、吡啶-4-硼酸(349mg，2.84mmol)和碳酸铯(617mg，1.89mmol)溶于二氧六环/水(10ml/1ml)，氩气流下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(69mg，0.095mmol)，95℃反应过夜，tlc检测反应完毕，硅藻土抽滤，乙酸乙酯稀释(50ml)，水和饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～3％梯度洗脱)得191mg黄色固体。收率：56％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.83–8.63(m,2h),8.04(s,1h),7.90(s,1h),7.27(d,j＝1.7hz,1h),4.81(d,j＝18.0hz,1h),4.67–4.46(m,2h),4.30(ddd,j＝36.8,15.1,2.2hz,1h),3.78–3.60(m,1h),1.35(d,j＝1.7hz,6h).步骤3：(r)-5-氨基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮的制备将(r)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-5-硝基-6-(吡啶-4-基)异吲哚-1-酮(188mg，0.523mmol)溶于乙醇/水(10ml/3.3ml)，加入还原铁粉(175mg，3.14mmol)和氯化铵(168mg，3.14mmol)，50℃油浴反应1小时，tlc检测反应完毕，硅藻土抽滤，减压浓缩，乙酸乙酯溶解(45ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得65mg黄色固体。收率：38％。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.68–8.53(m,2h),7.62–7.49(m,2h),7.46(s,1h),6.91(s,1h),4.64–4.36(m,3h),4.17–4.00(m,1h),3.68(td,j＝15.2,9.3hz,1h),1.28(d,j＝1.7hz,6h).步骤4：(r)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(吡啶-4-基)异吲哚啉-5-基)恶唑-4-甲酰胺的制备可通过可通过实施例1中步骤3、4类似的方法由(r)-5-氨基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(吡啶-4-基)异吲哚啉-1-酮制备(r)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(吡啶-4-基)异吲哚啉-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.91(s,1h),8.89(s,1h),8.81–8.60(m,2h),8.19(s,1h),8.09(d,j＝5.2hz,1h),7.68(s,1h),7.57(d,j＝5.0hz,2h),6.95(s,1h),6.90(d,j＝5.1hz,1h),6.36(s,2h),4.95(s,1h),4.76–4.59(m,2h),4.48(dd,j＝49.5,9.1hz,1h),3.99(dd,j＝38.6,14.9hz,1h),3.74(q,j＝15.0,14.5hz,1h),1.21(dd,j＝14.2,3.8hz,6h).实施例432-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(5-氟吡啶-3-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-43)可通过实施例24中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(5-氟吡啶-3-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.68(s,1h),8.54(t,j＝2.2hz,2h),8.29(s,1h),8.18(d,j＝5.3hz,1h),8.04(s,1h),7.60–7.49(m,1h),7.10(dd,j＝5.4,1.4hz,1h),7.04–6.95(m,1h),6.69(s,1h),4.75(s,2h),3.22–3.04(m,2h),1.53(s,6h).实施例442-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(3-氟吡啶-4-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-44)可通过实施例24中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-(3-氟吡啶-4-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.64(s,1h),8.62(d,j＝1.6hz,1h),8.54(d,j＝4.9hz,1h),8.26(s,1h),8.18(d,j＝5.3hz,1h),8.00(s,1h),7.37(t,j＝5.6hz,1h),7.08(dd,j＝5.3,1.4hz,1h),6.90(s,1h),6.70(s,1h),4.88(s,2h),3.12(s,2h),1.53(s,6h).实施例454-(6-(2-(2-氨基吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺基)-5-乙氧基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸甲酯(i-45)步骤1：5-氯-2-乙氧基-4-硝基苯胺的制备将2-氨基-4-氯-5-硝基苯酚(2.0g,10.6mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(40ml)，加入碳酸钾(2.2g,15.9mmol)和溴乙烷(1.39g,12.7mmol),室温反应过夜，加入水和乙酸乙酯(150ml),分出有机层，水和饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得2.0g棕色固体。收率：87％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.54(s,1h),6.73(s,1h),6.49(s,2h),4.10(q,j＝6.9hz,2h),1.36(t,j＝6.9hz,3h).步骤2：(5-氯-2-乙氧基-4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备将5-氯-2-乙氧基-4-硝基苯胺(2.0g,9.23mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，加入二碳酸二叔丁酯(2.42g,11.1mmol)和4-二甲氨基吡啶(11mg)，回流反应3小时，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1％洗脱)得1.68g金黄色固体。收率：57％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.38(s,1h),7.51(s,1h),4.17(q,j＝7.0hz,2h),1.53(d,j＝14.0hz,12h).步骤3：(2-乙氧基-5-(甲基氨基)-4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备将(5-氯-2-乙氧基-4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(895mg,2.83mmol)和甲胺的醇溶液(40ml)加入封管中，70管反应36小时，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝5％～10％梯度洗脱)得600mg橙色固体。收率：68％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.35(q,j＝4.9hz,1h),8.20(s,1h),7.62(s,1h),7.48(s,1h),4.06(q,j＝6.9hz,2h),2.93(d,j＝4.9hz,3h),1.50(s,9h),1.36(t,j＝6.9hz,3h).步骤4：(4-氨基-2-乙氧基-5-(甲基氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备将(2-乙氧基-5-(甲基氨基)-4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(565mg,1.81mmol)溶于甲醇(25ml)，加入10％钯碳(200mg)和甲酸铵(686mg,10.9mmol)，60℃反应2小时，tlc检测反应完毕，硅藻土抽滤，减压浓缩，乙酸乙酯溶解(45ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得485mg蓝紫色油状物，无需进一步纯化直接投入下步反应。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.42(s,1h),6.63(s,1h),6.31(s,1h),4.37(s,2h),4.22(s,1h),3.85(s,2h),2.64(s,3h),1.43(s,9h),1.26(t,j＝6.9hz,3h).步骤5：4-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-乙氧基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸甲酯的制备将(4-氨基-2-乙氧基-5-(甲基氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(485mg,1.72mmol)和5-甲氧基-4,4-二甲基-5-氧戊酸(315mg,1.81mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(15ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(983mg,2.59mmol)和n,n-二异丙基乙胺(712μ7,4.31mmol),室温反应过夜，乙酸乙酯(60ml)稀释,水和饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残留物溶于乙酸(15ml)，室温反应12小时，加入水和乙酸乙酯(60ml)，分出有机层，饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝20％～40％梯度洗脱)得391mg粉白色固体。收率：54％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.79(s,2h),7.14(s,1h),4.06(q,j＝7.1hz,2h),3.65(d,j＝1.4hz,3h),3.59(d,j＝1.4hz,3h),2.74(t,j＝8.4hz,2h),2.03–1.92(m,2h),1.48(d,j＝1.5hz,9h),1.37(td,j＝6.9,1.4hz,3h),1.21(d,j＝1.5hz,6h).步骤6：4-(6-氨基-5-乙氧基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸甲酯的制备将4-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-乙氧基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸甲酯(387mg,0.922mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入三氟乙酸(5ml)室温反应1小时，减压浓缩，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取，分出有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得283mg棕色固体。收率：96％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.93(s,1h),6.69–6.56(m,1h),4.65(s,2h),3.98(q,j＝6.9hz,2h),3.59(d,j＝1.5hz,3h),3.55(d,j＝1.4hz,3h),2.66(t,j＝8.5hz,2h),1.93(t,j＝8.4hz,2h),1.42–1.30(m,3h),1.21(s,6h).步骤7：4-(6-(2-(2-氨基吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺基)-5-乙氧基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸甲酯的制备可通过可通过实施例1中步骤3、4类似的方法由4-(6-氨基-5-乙氧基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸甲酯制备4-(6-(2-(2-氨基吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺基)-5-乙氧基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸甲酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.66(s,1h),8.96(s,1h),8.41(s,1h),8.12(d,j＝5.2hz,1h),7.29(s,1h),7.03(d,j＝5.7hz,2h),6.39(s,2h),4.20(q,j＝6.9hz,2h),3.69(s,3h),3.60(s,3h),2.85–2.71(m,2h),2.08–1.94(m,2h),1.50(t,j＝6.9hz,3h),1.22(s,6h).实施例462-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2h-吲唑-5-基)恶唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐(i-46)步骤1：2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛的制备将浓硫酸(1.3ml)冰盐浴至-15℃，加入2-氟-4-甲氧基苯甲醛(3.0g,19.5mmol)，并缓慢滴加浓硝酸，控制反应液温度在-10℃以下，并保温反应45分钟，将反应液倒入碎冰中，析出大量固体，过滤，真空干燥得所得固体用石油醚打浆，过滤，真空干燥得3.49g黄白色固体。收率：90％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ10.21(s,1h),8.46(d,j＝7.2,1h),6.87(d,j＝11.5hz,1h),4.06(s,3h).步骤2：2-叠氮基-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛的制备将2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛(2.0g,10.0mmol)溶于二甲亚砜(10ml)，加入叠氮化钠(1.31g,20.1mmol)室温反应30分钟，加入水和乙酸乙酯(250ml)，乙酸乙酯层用水和饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得2.13g棕色固体。收率：95％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ10.19(s,1h),8.45(s,1h),6.80(s,1h),4.09(s,3h).步骤3：4-(6-甲氧基-5-硝基-2h-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备将2-叠氮基-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛(1.0g,4.50mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，将4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(902mg,4.50mmol)溶于二氯甲烷加入反应液，并加入分子筛(2g)，室温反应1.5小时后补加4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(270mg,1.35mmol)和分子筛(2g),继续室温反应14小时，硅藻土抽滤，减压浓缩后溶于无水甲苯(30ml)，120℃反应1小时，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝20％～40％梯度洗脱)得1.46g黄色固体。收率：86％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.21(s,1h),8.07(s,1h),7.10(s,1h),4.52(tt,j＝11.6,4.0hz,1h),4.33(s,2h),3.96(s,3h),2.94(s,2h),2.32–2.18(m,2h),2.08(qd,j＝12.2,4.6hz,2h),1.48(s,9h).步骤4：4-(5-氨基-6-甲氧基-2h-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备将4-(6-甲氧基-5-硝基-2h-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(233mg，0.675mmol)溶于乙醇/水(12ml/4ml)，加入还原铁粉(226mg，4.05mmol)和氯化铵(217mg，4.05mmol)，50℃油浴反应6小时，tlc检测反应完毕，硅藻土抽滤，减压浓缩，乙酸乙酯溶解(60ml)，水和饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，无需进一步纯化，直接投入下步反应。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.61(d,j＝0.9hz,1h),6.93(s,1h),6.75(s,1h),4.42(tt,j＝11.7,4.1hz,1h),4.25(d,j＝31.8hz,2h),3.91(s,3h),2.91(s,2h),2.19(d,j＝12.9hz,2h),2.04(s,3h),1.48(s,9h).步骤5：2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2h-吲唑-5-基)恶唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐的制备可通过实施例2中类似的方法由4-(5-氨基-6-甲氧基-2h-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2h-吲唑-5-基)恶唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.52(s,1h),9.11(s,1h),8.81(d,j＝11.1hz,1h),8.57(s,2h),8.37(s,1h),8.14(d,j＝6.3hz,1h),7.84(s,2h),7.41(s,1h),7.27(d,j＝6.2hz,1h),7.17(s,1h),4.82–4.69(m,1h),4.01(s,3h),3.46(d,j＝12.6hz,2h),3.22–3.06(m,2h),2.42–2.10(m,4h).实施例472-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2-(羟甲基)-2-甲基-6-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-47)步骤1：(6-氯-2-甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇的制备可通过实施例14中步骤1-5类似的方法制备(6-氯-2-甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.85(d,j＝1.6hz,1h),6.86(s,1h),3.76(d,j＝5.6hz,1h),3.66(d,j＝7.3hz,1h),3.40–3.31(m,1h),2.99–2.90(m,1h),1.84(dd,j＝7.3,5.7hz,1h),1.48(s,3h),1.26(dd,j＝7.5,6.8hz,1h).步骤2：(2-甲基-5-硝基-6-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇的制备将6-氯-2-甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(58mg，0.238mmol)、吡啶-4-硼酸(88mg，0.714mmol)和碳酸铯(155mg，0.476mmol)溶于二氧六环/水(5ml/0.5ml)，氩气流下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(17mg，0.024mmol)，100℃反应过夜，tlc检测反应完毕，硅藻土抽滤，乙酸乙酯稀释(30ml)，水和饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝60％洗脱)得58mg淡黄色固体。收率：85％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.68–8.57(m,2h),7.94(t,j＝1.3hz,1h),7.20–7.14(m,2h),6.54(s,1h),3.82(d,j＝12.0hz,1h),3.67(d,j＝12.1hz,1h),3.45(dd,j＝16.2,1.3hz,1h),3.01(dd,j＝16.2,1.2hz,1h),2.52(s,1h),1.51(s,3h).步骤3：(5-氨基-2-甲基-6-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇的制备将(2-甲基-5-硝基-6-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(50mg，0.175mmol)溶于乙醇/水(6ml/2ml)，加入还原铁粉(58mg，1.05mmol)和氯化铵(56mg，1.05mmol)，50℃油浴反应1小时，tlc检测反应完毕，硅藻土抽滤，减压浓缩，乙酸乙酯溶解(20ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得38mg黄色固体。收率：85％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.70–8.60(m,2h),7.44–7.36(m,2h),6.65(s,1h),6.54(s,1h),3.75–3.61(m,2h),3.25(d,j＝16.2hz,1h),2.88(d,j＝15.9hz,1h),1.44(s,3h).步骤4：2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2-(羟甲基)-2-甲基-6-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺的制备可通过可通过实施例1中步骤3、4类似的方法由(5-氨基-2-甲基-6-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2-(羟甲基)-2-甲基-6-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.70(s,1h),8.75(s,1h),8.65–8.51(m,2h),8.08(d,j＝5.3hz,1h),7.47–7.40(m,2h),7.39(s,1h),7.03–6.91(m,2h),6.75(s,1h),6.33(s,2h),5.13(t,j＝5.8hz,1h),3.49(qd,j＝11.5,5.8hz,2h),3.28(s,1h),3.17(d,j＝5.3hz,1h),2.92(d,j＝16.3hz,1h),1.39(s,3h).实施例482-(2-氨基嘧啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-48)可通过实施例24中类似的方法制备2-(2-氨基嘧啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.56(s,1h),8.55–8.50(m,2h),8.45(d,j＝5.2hz,1h),7.55–7.48(m,2h),7.45(s,1h),7.28(d,j＝5.1hz,1h),6.77(s,1h),1.51(s,6h).实施例492-(6-氨基嘧啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-49)可通过实施例24中类似的方法制备2-(6-氨基嘧啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.82–8.69(m,3h),8.65(d,j＝1.2hz,1h),8.34(s,1h),8.13(s,1h),7.42(d,j＝5.5hz,2h),6.86(d,j＝1.2hz,1h),6.70(s,1h),5.59(s,2h),3.12(d,j＝1.2hz,2h),1.53(s,6h).实施例502-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-50)可通过实施例24中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ9.25(s,1h),8.85(s,2h),8.53(s,1h),8.28(s,1h),8.18(d,j＝5.4hz,1h),7.87(s,1h),7.12(d,j＝5.9hz,1h),7.01(s,1h),6.70(s,1h),4.72(s,2h),3.12(s,2h),1.53(s,6h).实施例512-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-51)可通过实施例24中类似的方法制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2,2-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.84(s,1h),8.75(s,1h),8.70(s,2h),8.08(d,j＝5.3hz,1h),7.32(s,1h),6.99(d,j＝4.7hz,2h),6.83(s,1h),6.31(s,2h),3.09(s,2h),2.60(s,3h),1.47(s,6h).实施例52(r)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(吡啶-3-基)异吲哚啉-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-52)可通过实施例24中类似的方法制备(r)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(吡啶-3-基)异吲哚啉-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.82(s,1h),8.88(s,1h),8.70(d,j＝2.3hz,1h),8.67(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),8.20(s,1h),8.09(d,j＝5.2hz,1h),7.96(dt,j＝7.8,2.0hz,1h),7.67(s,1h),7.56(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),6.93(t,j＝1.1hz,1h),6.89(dd,j＝5.3,1.4hz,1h),6.34(s,2h),4.94(s,1h),4.75–4.59(m,2h),4.58–4.39(m,1h),4.08–3.91(m,1h),3.74(td,j＝15.6,9.4hz,1h),1.19(dd,j＝4.5,1.6hz,6h).实施例53(r)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-氧代异吲哚-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-53)可通过实施例24中类似的方法制备(r)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-氧代异吲哚-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.82(s,1h),8.99(s,1h),8.30(s,1h),8.20(s,1h),8.13(d,j＝5.5hz,1h),7.85(s,1h),7.72(s,1h),7.00(d,j＝3.3hz,2h),6.37(s,2h),4.93(s,1h),4.69–4.55(m,2h),4.47(dd,j＝49.8,9.8hz,1h),4.09–3.86(m,4h),3.72(td,j＝15.4,9.2hz,1h),1.19(d,j＝4.2hz,6h).实施例54(r)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧代异吲哚-5-基)恶唑-4-甲酰胺(i-54)可通过实施例24中类似的方法制备(r)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧代异吲哚-5-基)恶唑-4-甲酰胺。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.60(d,j＝2.3hz,1h),8.57(s,1h),8.42(s,1h),8.04(d,j＝5.5hz,1h),7.89(dd,j＝8.0,2.4hz,1h),7.78(s,1h),7.52(d,j＝8.1hz,1h),7.10(s,1h),7.02(dd,j＝5.5,1.6hz,1h),4.78–4.65(m,2h),4.62–4.48(m,1h),4.16(dd,j＝37.9,14.8hz,1h),3.80(td,j＝15.2,9.6hz,1h),2.66(s,3h),1.31(s,6h).实施例55在本实施例中，采用类似方法，合成了以下比较化合物1-4。比较化合物1与化合物i-5相同，区别在于吡啶n原子邻位为甲基。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.99(s,1h),9.02(s,1h),8.72(d,j＝5.1hz,1h),8.19(s,1h),7.89–7.81(m,1h),7.75(dd,j＝5.2,1.6hz,1h),6.76(s,1h),3.89(dd,j＝5.7,3.2hz,4h),3.01(s,2h),2.84(t,j＝4.5hz,4h),2.59(s,3h),1.41(s,6h).比较化合物2与化合物i-1相同，区别在于n原子吡啶邻位为甲基。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.01(s,1h),9.00(s,1h),8.68(d,j＝5.0hz,1h),8.22(s,1h),7.80(d,j＝6.7hz,2h),6.70(s,1h),4.63(t,j＝5.1hz,1h),3.43(d,j＝5.3hz,2h),3.00(s,2h),2.94(d,j＝11.1hz,2h),2.68(t,j＝10.7hz,2h),2.60(s,3h),1.91–1.77(m,2h),1.68–1.51(m,3h),1.41(s,6h).比较化合物3与化合物i-5相同,区别在于吡啶n原子邻位无取代。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ10.00(s,1h),8.95–8.76(m,2h),8.36(d,j＝25.4hz,2h),8.01–7.86(m,2h),6.65(s,1h),4.01(t,j＝4.5hz,4h),3.04(s,2h),2.93(dd,j＝5.5,3.3hz,4h),1.49(s,6h).比较化合物4与化合物i-5相同,区别在于吡啶n原子邻位氨基为乙酰基取代。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.81(s,1h),9.91(s,1h),9.01(s,1h),8.81(s,1h),8.57(dd,j＝5.1,0.8hz,1h),8.20(s,1h),7.64(dd,j＝5.2,1.6hz,1h),6.75(s,1h),3.87(dd,j＝5.9,3.2hz,4h),3.01(s,2h),2.83(dd,j＝5.4,3.3hz,4h),2.14(s,3h),1.41(s,6h)。测试实施例1化合物对irak4激酶活性抑制实验1、试验方法采用z′-lytetm激酶试剂盒检测化合物的激酶抑制活性。主要步骤如下：在384孔板中以2.5μl/孔的量加入不同浓度的化合物溶液或溶剂对照，每个浓度设两个复孔。溶剂对照组分为三种：0％磷酸化、0％抑制和100％磷酸化。用激酶缓冲液将酶和底物稀释成1.5ng/孔和2μm/孔的混合物，该混合物在待测化合物组和0％磷酸化以及0％抑制组使用，每孔加入5μl。在100％磷酸化组中，每孔加入5μl的磷酸化底物溶液，浓度为2μm/孔。待测化合物组和0％抑制组加入2.5μl的atp(终浓度为400μm)启动反应，将384孔板置于27℃烘箱反应1h。加入次级反应试剂，每孔5μl，27℃烘箱反应1h，加入5μl终止试剂终止反应，用荧光检测酶标仪(synergy2，biotek)读板，分别读取400nm激发光下，445nm和520nm波长处的发射光。抑制率及半数抑制量ic50通过两种发射光的比值及磷酸化百分比求得。2、实验结果由表2可以看出，本发明中的化合物对irak4激酶抑制作用明显，其中化合物i-5对irak4抑制活性相比于比较化合物1、3、4有明显提升，化合物i-1相比于比较化合物2有明显提升，说明吡啶n原子邻位氨基对于irak4抑制活性具有重要作用，当吡啶n原子邻位氨基取代基替换后，化合物活性出现明显变劣。表2.化合物对irak4激酶活性检测测试实施例2化合物对oci-ly-10细胞系(含myd88l265p突变细胞)生长抑制实验采用cck-8(cellcountingkit-8)染色法检测化合物对细胞的增殖抑制作用。cck-8染色法方法步骤如下：根据细胞生长速率，将处于对数生长期的oci-ly-10细胞按不同浓度以90μl/孔接种于96孔培养板，待细胞生长过夜后，加入不同浓度的化合物10μl/孔，每个浓度设三个复孔，并设相应的溶剂对照及无细胞空白对照孔。将细胞置于培养箱化合物作用72h后弃去细胞培养液，加入cck-8试剂10μl/孔。将96孔板放回细胞培养箱中反应2h后置于酶标仪450nm波长下测定od值。化合物对细胞生长的抑制率计算公式为：抑制率％＝(对照组od值－给药组od值)/对照组od值×100％。半数抑制量ic50值由酶标仪附带软件以四参数法拟合抑制曲线求得。实施例23(i-23)化合物ic50值为0.291±0.096μm；实施例24(i-24)化合物ic50值为1.586±0.280μm。测试实施例3化合物对u2932细胞系(不含myd88l265p突变细胞)生长抑制实验采用cck-8(cellcountingkit-8)染色法检测化合物对细胞的增殖抑制作用。cck-8染色法方法步骤如下：根据细胞生长速率，将处于对数生长期的oci-ly-10细胞按不同浓度以90μl/孔接种于96孔培养板，待细胞生长过夜后，加入不同浓度的化合物10μl/孔，每个浓度设三个复孔，并设相应的溶剂对照及无细胞空白对照孔。将细胞置于培养箱化合物作用72h后弃去细胞培养液，加入cck-8试剂10μl/孔。将96孔板放回细胞培养箱中反应2h后置于酶标仪450nm波长下测定od值。化合物对细胞生长的抑制率计算公式为：抑制率％＝(对照组od值－给药组od值)/对照组od值×100％。半数抑制量ic50值由酶标仪附带软件以四参数法拟合抑制曲线求得。实施例24(i-24)化合物ic50值大于50μm，说明实施例24(i-24)化合物具有选择性抑制myd88l265p突变弥漫性大b细胞淋巴瘤作用。测试实施例4化合物对系列酪氨酸激酶活性的抑制作用实验采用elisa方法检测化合物对一系列激酶活性的抑制作用。这一系列激酶包括vegfr-1、vegfr-2、vegfr-3、pdgfr-α、pdgfr-β、ret、c-kit、flt3、egfr、erbb2、erbb4、src、abl、eph-a2、igf1r、ir、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、btk、fak、csf1r和itk，均购自europhins公司。elisa主要步骤如下：用无钾离子的pbs将酶反应底物poly(glu,tyr)4:1于37℃反应12-16h包被酶标板后弃去孔中液体。用t-pbs洗板三次，放于37℃烘箱中干燥酶标板1-2h备用。每孔加入反应缓冲液稀释的atp(终浓度5mm)溶液、化合物或溶剂对照，然后加入激酶启动反应，37℃摇床反应1h。t-pbs洗板三次，加入抗体py99于37℃反应0.5h。t-pbs洗板三次后，加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的igg37℃摇床反应0.5h。弃去孔中液体，再次洗板后，加入opd显色液100μl/孔，25℃避光反应1-10min。加入h2so4终止反应，用可调波长式微孔板酶标仪读数，波长为490nm。抑制率计算公式为：抑制率％＝[1-(化合物od值-无酶对照od值)/(阴性对照od值-无酶对照od值)]×100％。ic50值采用酶标仪附带软件以四参数法拟合抑制曲线求得。由表3可以看出，化合物实施例23(i-23)和实施例(i-24)对酪氨酸激酶谱具有较好选择性，同时对vegfr-3、ret、flt3、erbb2有抑制作用。表3.化合物对系列酪氨酸激酶活性检测测试实施例5化合物flt3激酶和flt3-itd、flt3d835y突变激酶活性检测用酶联免疫吸附法(enzyme-linkedimmunosorbentassay,elisa)检测激酶磷酸化底物的能力，计算化合物对激酶活性的抑制作用。激酶采用flt-3、flt-3itd和flt-3d835y(购自eurofins公司)。elisa主要步骤如下：酶反应底物poly(glu,tyr)4:1用无钾离子的pbs稀释成2.5μg/孔，37℃反应12-16h包被酶标板，备用。每孔加入用反应缓冲液(50mmhepesph7.4，20mmmgcl2，0.1mmmncl2，0.2mmna3vo4，1mmdtt)稀释的atp(终浓度5μm)溶液，加入化合物或溶剂对照，然后加入激酶启动反应，37℃摇床反应1h。t-pbs洗板三次，加入抗体py99抗体于37℃摇床反应0.5h。t-pbs洗板后，加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的igg，37℃摇床反应0.5h。再次洗板后，加入含0.03％h2o2，2mg/ml的opd显色液，25℃避光反应1-10min。加入2mh2so4终止反应，用可调波长式微孔板酶标仪(spectramaxplus384，moleculardevices)读数，波长为490nm。ic50值由抑制曲线得到。由表4结果可看出，实施例24(i-24)对flt3激酶、flt3-itd和flt3d835y突变激酶均具有高度抑制活性。表4.化合物flt3激酶和flt3-itd、flt3d835y突变激酶活性检测化合物flt-3ic50(nm)flt-3itdic50(nm)flt3d835yic50(nm)i-241.7±0.13.5±2.10.3±0.1quizartinib3.8±0.82.6±0.4278.0±68.4测试实施例6化合物对白血病细胞株细胞增殖的影响1.实验材料白血病细胞株：急性髓性白血病细胞株mv4-11(表达flt3-itd突变型基因)molm-3(表达flt3-itd突变型基因和野生型flt3基因)2.试验方法将处于对数生长期的白血病细胞按合适密度接种至96孔培养板中，每孔90μl，培养过夜后，加入不同浓度(1μm为起始浓度，5倍稀释)的化合物作用72hr，并设定溶剂对照组(阴性对照)。待化合物作用细胞72h后，化合物对细胞增殖的影响采用cck-8细胞计数试剂盒(上海李记生物科技)检测，每孔加入10μlcck-8试剂，置于37℃培养箱中放置2-4小时后，用全波长式微孔板酶标仪spectramax190读数，测定波长为450nm。采用以下公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％)：抑制率(％)＝(od阴性对照孔-od给药孔)/od阴性对照孔×100％。ic50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。3.实验结果由表5结果可以看出，实施例24(i-24)对表达flt3-itd突变的急性髓系白血病细胞株mv4-11和molm-3细胞增殖活性抑制明显。表5.化合物对mv4-11和molm-3细胞增殖的影响化合物mv4-11ic50(nm)molm-13ic50(nm)i-24<3.96.0±1.9quizartinib4.8±2.79.8±4.0在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。当前第1页1 2 3
技术特征：1.一种式(i)所示化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物:
其中，
x、y、z或w分别独立选自ch或n；且当x、y、z或w为ch时，所述的h原子可以被选自下组的取代基取代：卤素、c1-c3烷基、c2-c6酰基、c1-c3烷氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基；
环a为含1-2个选自n、o和s的杂原子的3-8元饱和杂环(包括单环、并环或螺环)、含1-2个选自n、o和s的杂原子的5-8元芳杂环，所述饱和杂环任选地被一个或多个卤素、氧代、羧基、氰基、羟基、取代或未取代的5-6元杂环、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c8环烷基取代，所述取代指被一个或多个选自下组的取代基所取代：卤素、c1-c3烷基、羟基、c2-c6酰基、3-8元饱和或部分饱和杂环基；
r1选自-nr2r3、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c3-c10环烷基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的3-11元饱和或部分饱和杂环基，所述取代基由ra表示；
各个ra各自独立地选自卤素、氧代、-(c0-c3烷基)-cn、-(c0-c3烷基)-oh、-(c0-c3烷基)-cooh、-(c0-c3烷基)c(＝o)or5、-(c0-c3烷基)c(＝o)r5、-(c0-c3烷基)nr5r6、-c(＝o)(c1-c3烷基)、-(c0-c3烷基)c(＝o)nr5r6、-(c0-c3烷基)s(＝o)nr5r6、-(c0-c3烷基)s(＝o)2nr5r6、-(c0-c3烷基)s(＝o)2(c1-c3烷基)、-(c0-c3烷基)op(＝o)(oc1-c3烷基)2、取代或未取代的c1-c3烷基、取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c1-c6烷硫基、所述取代是指被一个或多个卤素取代；
r2和r3各自独立地选自氢原子、取代或未取代的c1-c3烷基、取代或未取代的c3-c10环烷基、-(c0-c3烷基)-6-10元芳基、-(c0-c3烷基)-5-10元杂芳基、-(c0-c3烷基)-饱和或部分饱和4-10元杂环基，所述取代指被卤素、羟基、氨基、氰基或酰胺基取代；
或者r2和r3可以和与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环，所述杂环任选被一个或多个ra取代；
r5、r6分别独立选自氢原子、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c10环烷基、取代或未取代的4-6元杂环，所述取代指被一个或多个c1-c3烷基、羟基、卤素、羧酸基、c2-c6羧酸酯基取代。
2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物，其特征在于，x、y、z或w分别独立选自ch或n；
环a为含1-2个选自n、o和s的杂原子的3-8元饱和杂环(包括单环、并环或螺环)，所述饱和杂环任选地被一个或多个卤素、氧代、羧基、氰基、羟基、取代或未取代的5-6元杂环、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c8环烷基取代，所述取代指被一个或多个卤素、c1-c3烷基或羟基取代；
r1选自-nr2r3、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c10环烷基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的3-11元饱和或部分饱和杂环基，所述取代基由ra表示；
各个ra各自独立地选自卤素、氧代、-(c0-c3烷基)-cn、-(c0-c3烷基)-oh、-(c0-c3烷基)-cooh、-(c0-c3烷基)c(＝o)or5、-(c0-c3烷基)c(＝o)r5、-(c0-c3烷基)nr5r6、-c(＝o)(c1-c3烷基)、-(c0-c3烷基)c(＝o)nr5r6、-(c0-c3烷基)s(＝o)nr5r6、-(c0-c3烷基)s(＝o)2nr5r6、-(c0-c3烷基)s(＝o)2(c1-c3烷基)、-(c0-c3烷基)op(＝o)(oc1-c3烷基)2、取代或未取代的c1-c3烷基、取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c1-c6烷硫基、所述取代是指被一个或多个卤素取代；
r2和r3各自独立地选自氢原子、取代或未取代的c1-c3烷基、取代或未取代的c3-c10环烷基、-(c0-c3烷基)-6-10元芳基、-(c0-c3烷基)-5-10元杂芳基、-(c0-c3烷基)-饱和或部分饱和4-10元杂环基，所述取代指被卤素、羟基、氨基、氰基或酰胺基取代；
或者r2和r3可以和与它们所连接的氮原子一起形成4-8元杂环，所述杂环任选被一个或多个ra取代；
r5、r6分别独立选自氢原子、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c10环烷基、取代或未取代的4-6元杂环，所述取代指被一个或多个c1-c3烷基、羟基、卤素取代。
3.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物，其特征在于，r2和r3与其所连接的氮原子一起形成4-7元杂环，所述杂环任选被一个或多个rb取代；
rb独立选自卤素、氧代、氰基、羟基、-(c0-c3烷基)c(＝o)nhr5r6、-(c0-c3烷基)-nr5r6、取代或未取代的c1-c3烷基，所述取代指被一个或多个卤素、氧代、氰基、羟基取代。
4.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物，其特征在于，r1为取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基，且所述的芳基或杂芳基任选被一个或多个rc取代；
rc独立选自卤素、氰基、羟基、-cooh、-c(＝o)or5、-c(＝o)r5、-c(＝o)(c1-c3烷基)、-(c0-c3烷基)nr5r6、-(c0-c3烷基)c(＝o)nr5r6、-(c0-c3烷基)s(＝o)nr5r6、-(c0-c3烷基)s(＝o)2nr5r6、-s(＝o)2(c1-c3烷基)、-(c0-c3烷基)op(＝o)(oc1-c3烷基)2、取代或未取代的c1-c3烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c1-c6烷硫基、所述取代是指被一个或多个卤素或羟基取代。
5.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物，其特征在于，r1为取代或未取代的5-6元芳杂环，所述芳杂环任选被一个或多个rc取代。
6.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物，其特征在于，环a选自下组：
r4选自氢原子、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c10环烷基，所述取代指被一个或多个卤素取代。
7.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物，其特征在于：
选自下组：
8.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物，其中，所述化合物选自下列化合物：
9.一种药物组合物，其特征在于，包含如下组分：
1)治疗有效量的一种或多种权利要求1所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物；和
2)药学上可接受的载体或赋形剂。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还包括一种或多种选自以下的活性物质：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、长春碱类化合物、紫杉醇、dna损伤剂、bcl-2抑制剂、btk抑制剂、jak抑制剂、hsp90抑制剂、alk抑制剂、flt3抑制剂、pi3k抑制剂和syk抑制剂。
11.一种权利要求1所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备预防或治疗flt3、flt3-itd或其他flt3突变介导的适应症的药物组合物。
12.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述的适应症选自下组：骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病、i型神经纤维瘤、多发性骨髓瘤、恶性胶质瘤、非小细胞肺癌、肝癌、肝细胞癌、宫颈癌、淋巴瘤、骨转移癌、激素难治性前列腺癌、激素依赖性前列腺癌、甲状腺瘤、甲状腺髓样癌、间皮瘤、胶质母细胞瘤、括骨转移癌、梅克尔细胞癌、泌尿生殖道肿瘤、默克尔细胞癌、膀胱癌、乳头状甲状腺癌、乳腺癌、软组织肉瘤、神经胶质瘤、神经内分泌瘤、肾细胞癌、晚期实体瘤、未分化的星形细胞癌、胃肠道间质瘤、希佩尔-林道综合征、小细胞肺癌、胰腺癌、胰腺内分泌癌、中枢神经系统肿瘤、转移性肾癌、子宫内膜样癌、子宫内膜样腺癌、肺癌、结直肠癌、卵巢癌、横纹肌肉瘤、黑素瘤、视网膜母细胞瘤、中枢和外周神经系统肿瘤、急性白血病、慢性白血病、胆管癌、支气管癌、食管癌、睾丸癌、皮肤癌、口腔癌、成神经细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤。
13.一种权利要求1所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物或权利要求9所述药物组合物的用途，其特征在于，用于制备用于预防和/或治疗irak4介导的疾病的药物。
14.一种权利要求1所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防由irak4和flt3、flt3-itd或其他flt3突变共同介导的适应症的药物组合物。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述的适应症选自下组：骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病、癌症。
技术总结本发明提供了一类IRAK4激酶抑制剂及其制备和应用，具体地，本发明提供了一种式(I)所示化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、水合物或溶剂合物及其制备方法和用途。所述的化合物相较于现有技术的IRAK4抑制剂，活性有明显提升，因此可以用于制备预防和/或治疗癌症、炎症性疾病和自身免疫疾病等IRAK4介导的相关疾病。
技术研发人员：段文虎;丁健;陈运;谢华;张惠斌;周金培
受保护的技术使用者：中国科学院上海药物研究所
技术研发日：2020.09.14
技术公布日：2021.03.12
