本发明属于医药领域，具体涉及一种丙酰胺衍生物及其用于精神分裂症的用途。
背景技术：
：精神分裂症是所有精神疾病中最严重，危害最大的一种疾病，全球发病率约为1～2％。精神分裂症患者终生患病率为0.7～0.8％，与性别，种族，或社会界限没有明显相关性，同时死亡率比一般人群高出2～3倍。最新研究显示，精神疾病的社会负担在中国疾病中排名居首，超过了心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾患。经过几十年的研究，发现d2，5-ht1a，5-ht2a和h1等五个受体对精神分裂症非常重要的作用。与d2受体作用能有效治疗精神分裂症阳性症状。5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。前额叶皮层的锥体神经元和gaba中间神经元包含5-羟色胺受体5-ht1a和5-ht2a。5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。5-ht1a与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。5-ht2a受体涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面，阻断5-ht2a受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。脑内da能神经元有两种电活动，低频电活动是神经元本身具备的基础电活动。高频电活动由神经冲动激发而产生，称为“激发点火或点燃(burstfiring)”，与动物奖赏行为的发生和维持有关。前额叶皮质的5-ht神经通路能调节激发点火功能，前额叶功能低下的动物(降低前额叶温度)的边缘系统da神经元的激发点火受到抑制(但基础电活动不受影响)，5-ht2a拮抗剂能使da神经元的激发点火恢复，5-ht2a拮抗剂对da的此种调节作用可能是治疗阴性症状的机制。药理试验发现5-ht2a拮抗剂能引起黑质纹状体系统da释放的轻度增加，利培酮既阻断d2受体，又可使da释放轻度增加(通过阻断5-ht2a受体，解除5-ht对da的抑制)，两者之间为竞争作用，da的轻度增加抵消了一部分da的拮抗作用，使eps减少。5-ht2a/d2受体混合作用特点已作为非典型抗精神病药的标志，5-ht2a拮抗作用大于d2才属于非典型抗精神病药。如5-ht2a/d2平衡拮抗剂的非典型抗精神病药如利培酮，属于5-ht2a/d2受体混合拮抗剂，其特点是，相对弱的d2受体拮抗能改善阳性症状和有限地导致eps，强5-ht2a受体拮抗能改善阴性症状及情感症状，并部分抵消d2拮抗所致的eps。5-ht6受体拮抗剂具有改善精神分裂症患者认知功能的作用。首先，阻断5-ht6受体能够增加多个脑区内谷氨酸与胆碱能的神经传递，还能促进前额叶皮层内da和去甲肾上腺素释放。而且5-ht6受体拮抗剂sb-399885与抗精分裂症药物在促进da释放方面还具有协同作用。另外，5-ht6受体拮抗剂的治疗作用还与其抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mtor)通路有关。研究表明，5-ht6受体活化能够增强大鼠前额叶皮层中mtor信号通路，而在pcp(苯环利定)诱导的精神分裂症慢性模型中，前额叶皮层中mtor活性明显增强。mtor受体拮抗剂雷帕霉素(rapamycin)亦可以改善模型动物的认知缺陷。5-ht7受体为突触后受体，主要分布于皮层、丘脑、下丘脑等脑区，与gs蛋白相偶联，传导兴奋性信号。许多非典型的抗精神分裂症药物，如阿咪舒必利、阿塞那平、氯氮平和利培酮均显示出与5-ht7受体的高亲和力。5-ht7受体反向激动剂sb269970能够缓解氯胺酮诱导的大鼠过度自发活动。而选择性5-ht7受体拮抗剂sb25874也能够改善pcp诱导的感觉门控障碍。慢性给予pcp会造成动物新物体识别障碍，阿咪舒必利能够改善这一症状，而且其作用与抑制5-ht7受体有关，5-ht7受体激动剂能够减弱阿咪舒必利的治疗效应。因此，寻找具有既能治疗阳性症，又能改善精神分裂症的阴性症状和认知障碍，同时降低体重增加的副作用新化合物。技术实现要素：：为了解决上述技术问题，本发明了提供了相关的解决方案本发明提供一种式i所示化合物：另一方面，本发明提供一种含有治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。另一方面，本发明提供一种式i化合物或其药学上可接受的盐或包含式i化合物的药物组合物在制备治疗神经精神类疾病药物中的应用，进一步的，所述神经精神类疾病是精神分裂症。式i所示化合物，本专利简称cy150112-9。本发明的有益技术效果：cy150112-9体外亲和力类似于cy150112。cy150112-9与5-ht2a、d2受体有较高的亲和性，且对5-ht2a亲和性高于d2受体，属于非典型抗精神分裂症药物，推测对阳性症状改善的同时，对阴性症状也有一定效果，且具有较低的锥体外系副反应。cy150112-9对d3及5-ht7也具有一定亲和力，推测在临床上可能具有改善认知的作用。cy150112-9的最大耐受量高于112。说明书附图：附图1：112-9对mk-801诱导小鼠高活动行为影响。实施例：实施例1：制备方法112-9的制备方法中间体1的合成：称取5g7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮，加入48％hbr溶液25ml，加热至回流，反应8小时，tlc监测反应完全。加入200ml水稀释，用二氯甲烷萃取(3x100ml)，100ml饱和食盐水洗有机相，无水na2so4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)，得3.3g固体，收率为72.1％。中间体2的合成：取3.3g中间体1，8.2g1,3-二溴丙烷，8.4gk2co3和50ml乙腈于100ml反应瓶中，升温至50℃反应过夜，反应完毕，降至室温，抽滤，减压浓缩干溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得到浅棕色油状物4.3g，收率75％。中间体3的合成：取1.0g中间体2，1.0g6-氟-3-(哌啶-4-基)苯并[d]异氧氮唑，1.5gk2co3和15ml乙腈于50ml反应瓶中，升温至80℃反应过夜，反应完毕，降至室温，抽滤，减压浓缩干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得到浅黄色固体1.01g，收率68％。式i化合物的合成：7-(3-(4-(6-氟-苯并【d】异恶唑-3-基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮取200mg中间体3,5mg三乙胺和700mg30％甲醛水溶液溶于2mldmf中，升温至80℃反应过夜。tlc检测反应完全，加入5ml水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次(5ml/次)，有机相用饱和氯化钠洗3次(5ml/次)，用无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到白色固体158mg，收率74％。实施例2：药理实施例112-9药理相关研究1.体外ki测定试验方法：1.1受体膜的制备1.1.1细胞受体膜的制备细胞由-80℃冰箱取出后自然解冻，在1000g，4℃下离心10分钟。取沉淀，弃上清液。沉淀加对应缓冲液。细胞混匀20-30秒，然后50000g，4℃离心25min。小心的弃去上层液，再次加入对应缓冲液，混匀，50000g，4℃离心25min离心。重复三次。-80℃储存。1.1.2组织受体膜的制备-80℃冰箱取出受体组织自然解冻，加入对应缓冲液，用旋涡混合器混匀，50000g，4℃离心25min，弃上清液，加入对应缓冲液匀浆，离心后取沉淀，再加入对应缓冲液洗涤，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。1.2受体亲和实验1.2.1细胞受体亲和实验第一步：先将制备好的膜用对应缓冲液制成一定浓度的膜混悬液备用。第二步：总结合管(tb)加入50μl缓冲液，非特异性结合管(nb)加入对应化合物50μl(终浓度1.0×10-5m)，各受试化合物管(cb)加入50μl受试化合物。第三步：各反应管加入100μl缓冲液。第四步：各反应管分别加入对应放射性配体50μl。第五步：各反应管分别加入膜制备物50μl。第六步：将各反应管25℃温孵90min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，抽滤板提前1h使用0.5％pei溶液饱和，用冰冷的tris-hcl缓冲液充分洗涤，60℃烘干30min，加入40ul的闪烁液。第七步：静置过夜，将抽滤板放入液闪计数仪计数。1.2.2组织受体亲和实验：第一步：先将制备好的膜用对应缓冲液制成相应浓度的膜混悬液备用。第二步：总结合管(tb)加入50μl缓冲液，非特异性结合管(nb)加入对应化合物50μl(终浓度1.0×10-5m)，各受试化合物管(cb)加入50μl受试化合物。第三步：各反应管加入100μl缓冲液。第四步：各反应管分别加入对应放射性配体50μl。第五步：各反应管分别加入膜制备物50μl。第六步：将各反应管按相应温度时间孵育(见表4-2)，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，whatman试纸gf/c提前1h使用0.5％pei溶液饱和，用冰冷的tris-hcl缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到4ml闪烁杯中，60℃烘干30min，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀。第七步：静置过夜，将闪烁杯放入液闪计数仪计数。1.3数据统计处理方法logit法计算各化合物ic50；通过scatchard作图得出各放射性配基kd值及bmax；试验结果：cy150112-9与5-ht1a、5-ht1b、5-ht2a、5-ht2b、d1、d2、d3、h1、h3、m1、α2受体受体ki值/ic50分别为：12.83、42.69、2.48、181.10、3707.00、38.49、89.20、23.41、40.03、5.81、＞1000、＞1000、110.20nm。cy150112-9体外亲和力类似于cy150112。cy150112-9与5-ht2a、d2受体有较高的亲和性，且对5-ht2a亲和性高于d2受体，属于非典型抗精神分裂症药物，推测对阳性症状改善的同时，对阴性症状也有一定效果，且具有较低的锥体外系副反应。cy150112-9对d3及5-ht7也具有一定亲和力，推测在临床上可能具有改善认知的作用。体外受体结合试验结果ki值/ic50(nm)受体名称cy150112-9cy1501125-ht1a(ki值)12.836.665-ht1b(ki值)42.6976.215-ht2a(ki值)2.483.555-ht2b(ic50)181.10117.305-ht6(ic50)3707.003835.005-ht7(ic50)38.4929.37d1(ki值)89.2040.51d2(ki值)23.4114.96d3(ki值)40.0325.20h1(ic50)5.817.28h3(ki值)＞1000＞1000m1(ic50)＞1000＞1000α2(ic50)110.2499.12.体内活性测定试验方法：将动物按体重分层后随机分为空白组，模型组，112-90.3、1及3mg/kg组。小鼠在灌胃给药后1h，腹腔注射0.3mg/kg的mk-801，将小鼠放入自主活动箱进行录像，录像时间为60min，录像结束进行视频分析，评价小鼠活动情况。试验结果：112-9对mk-801诱导小鼠高活动有剂量依赖性抑制作用，其抑制mk-801诱导小鼠高活动ed50为：0.56mg/kg。见附图1(112-9对mk-801诱导小鼠高活动行为影响，与空白组比较，##p<0.01；与模型组比较，**p＜0.01。icr小鼠，n＝8只，)。3.最大耐受量试验试验方法：将小鼠按体重分层后随机分为溶媒对照组、112-19各给药组及112各给药组，动物单次给药，考察最大耐受量。试验结果：112-19及112给药后主要表现为镇静，112-13及112的最大耐受量分别为204和164mg/kg。当前第1页1 2 3
技术特征：1.一种式i所示化合物：
2.含有治疗有效量的权利要求1所述的式i化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
3.权利要求1～2中任一项所述的式i化合物或其药学上可接受的盐或包含式i化合物的药物组合物在制备治疗神经精神类疾病药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述神经精神类疾病是精神分裂症。
技术总结本发明属于医药领域，具体涉及一种丙酰胺衍生物及其用于精神分裂症的用途。丙酰胺衍生物为CY150112‑9，试验显示体外亲和力类似于CY150112。CY150112‑9与5‑HT2A、D2受体有较高的亲和性，且对5‑HT2A亲和性高于D2受体，推测对阳性症状改善的同时，对阴性症状也有一定效果，且具有较低的锥体外系副反应。CY150112‑9对D3及5‑HT7也具有一定亲和力，推测在临床上可能具有改善认知的作用。CY150112‑9的最大耐受量高于112。
技术研发人员：于民权;窦飞;邱印利;侯媛媛;樊振华;孙庆弟;徐祥清
受保护的技术使用者：江苏恩华药业股份有限公司
技术研发日：2020.12.02
技术公布日：2021.03.12
