本发明属于化学合成技术领域，具体涉及哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
萘酰亚胺是一类六元环状酰亚胺稠和萘的芳香氮氧杂环化合物，由于具有较大的共轭体系和强的分子内电子转移能力，使得这种特殊的刚性稠环结构易通过氢键、疏水作用、π-π堆积以及静电相互作用等多种非共价键作用与离子、小分子和生物大分子发生作用而表现出广谱性。近些年来，尤其在药物化学领域表现出巨大的开发价值和广阔的应用前景，使得越来越多的研究工作致力于以萘酰亚胺为基本骨架的药物研发，比如在抗肿瘤、抗菌、抗真菌、抗病毒、抗炎、抗抑郁和医学诊断等方面。萘酰亚胺环易于进行结构修饰并能方便地引入各种功能基团，随着抗微生物药物的耐药性日益严重，开发萘酰亚胺类新化合物的药学应用对于战胜耐药性显示出越来越重要的意义。
技术实现要素：
本发明的目的之一在于提供哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物及其可药用盐；本发明的目的之二在于提供哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物及其可药用盐的制备方法；本发明的目的之三在于提供所述的哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；本发明的目的之四在于提供含所述的哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物及其可药用盐的制剂。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物及其可药用盐，结构如通式i所示：
式中：
r1为烷基、环烷基、羟基、烷氧基、羟烷基、羟烷基胺基、n,n-二甲基乙基、氰烷基、羧酸烷基、酰胺基、氨基、氨基烷基或杂环基；
r2为烷基。
优选的，r1为甲基、正丁基、正己基、十二烷基、环丙基、环戊基、环己基、羟基、乙氧基、羟乙基、羟乙基胺基、1,3-二羟基丙基、n,n-二甲基乙基、氰乙基、乙酸基、丙酸基、乙酰胺基、氨基、氨基乙基、氨基丁基、氨基己基、噻唑基或三唑基；
r2为甲基。
优选的，为下述化合物中的任一种：
优选的，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2、所述的哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物及其可药用盐的制备方法，所述方法如下：
a、中间体ii的制备：以4-溴-1,8-萘二甲酸酐为起始原料，以乙醇作溶剂，与氨基化合物反应即得中间体ii；
b、中间体iii的制备：以中间体ii为起始原料，以乙二醇单甲醚作溶剂，与无水哌嗪反应即得中间体iii；
c、通式i所示哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物的制备：以中间体iii为起始原料，三乙胺作碱，乙醇为溶剂，与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯反应，即得通式i所示哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物。
优选的，
步骤a中，所述4-溴-1,8-萘二甲酸酐与氨基化合物的摩尔比为1:1.2，所述反应的温度为80℃；
步骤b中，所述中间体ii与无水哌嗪的摩尔比为1:3，所述反应的温度为120℃；
步骤c中，所述中间体iii、2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯和三乙胺的摩尔比为1:1:1，所述反应的温度为25℃。
3、所述的哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选的，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌atcc25923、金黄色葡萄球菌atcc29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌atcc25922、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌atcc27853或鲍曼不动杆菌中的一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌atcc90023或近平滑假丝酵母菌atcc20019中的一种或多种。
4、含所述的哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物及其可药用盐的制剂。
优选的，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
本发明的有益效果在于：本发明提供了哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物及其制备方法和应用，本发明利用药物设计拼合原理，通过哌嗪桥连萘酰亚胺和药效片段氨基噻唑肟设计合成了一系列新型哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌atcc25923、金黄色葡萄球菌atcc29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌atcc27853、大肠杆菌atcc25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌atcc90023、近平滑假丝酵母菌atcc22019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实验例1
中间体ii的制备
在100ml圆底烧瓶中加入4-溴-1,8-萘二甲酸酐(2.00g,7.22mmol)，以乙醇(30ml)作溶剂，再加入氨基化合物(氨基化合物分别为甲胺(269mg,8.66mmol)、正丁胺(633mg,8.66mmol)、正己胺(876mg,8.66mmol)、十二胺(1.61g,8.66mmol)、环丙胺(494mg,8.66mmol)、环戊胺(737mg,8.66mmol)、环己胺(859mg,8.66mmol)、羟胺(286mg,8.66mmol)、乙氧胺(529mg,8.66mmol)、乙醇胺(529mg,8.66mmol)、2-羟乙基肼(659mg,8.66mmol)、2-氨基-1,3-丙二醇(789mg,8.66mmol)、n,n-二甲基乙二胺(763mg,8.66mmol)、乙氰胺(485mg,8.66mmol)、甘氨酸(650mg,8.66mmol)、丙氨酸(772mg,8.66mmol)、乙酰肼(642mg,8.66mmol)、水合肼(434mg,8.66mmol)、乙二胺(520mg,8.66mmol)、1,4-丁二胺(763mg,8.66mmol)、1,6-己二胺(1.01g,8.66mmol)、2-氨基噻唑(867mg,8.66mmol)、4-氨基-1,2,4-三唑(728mg,8.66mmol)，80℃下回流搅拌反应2小时。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂得中间体ii-1(1.81g,6.26mmol)，产率：86.7％；ii-2(2.05g,6.19mmol)，产率：85.7％；ii-3(2.25g,6.26mmol)，产率：86.7％；ii-4(2.63g,5.94mmol)，产率：82.3％；ii-5(2.06g,6.53mmol)，产率：90.5％；ii-6(2.07g,6.04mmol)，产率：83.7％；ii-7(2.13g,5.97mmol)，产率：82.7％；ii-8(1.99g,6.82mmol)，产率：94.5％；ii-9(1.99g,6.25mmol)，产率：86.5％；ii-10(1.96g,6.14mmol)，产率：85.1％；ii-11(2.30g,6.90mmol)，产率：95.5％；ii-12(2.45g,7.02mmol)，产率：97.2％；ii-13(2.20g,6.36mmol)，产率：88.1％；ii-14(2.02g,6.42mmol)，产率：88.9％；ii-15(2.30g,6.91mmol)，产率：95.7％；ii-16(2.20g,6.33mmol)，产率：87.7％；ii-17(2.06g,6.20mmol)，产率：85.9％；ii-18(1.84g,6.33mmol)，产率：87.7％；ii-19(1.96g,6.16mmol)，产率：85.3％；ii-20(2.27g,6.56mmol)，产率：90.8％；ii-21(2.34g,6.27mmol)，产率：86.8％；ii-22(2.15g,6.01mmol)，产率：83.3％；ii-23(2.34g,6.84mmol)，产率：94.7％。
实验例2
中间体iii的制备
在100ml圆底烧瓶中加入中间体ii(中间体ii-1(1.00g,3.46mmol)、中间体ii-2(1.15g,3.46mmol)、中间体ii-3(1.24g,3.46mmol)、中间体ii-4(1.53g,3.46mmol)、中间体ii-5(1.09g,3.46mmol)、中间体ii-6(1.19g,3.46mmol)、中间体ii-7(1.24g,3.46mmol)、中间体ii-8(1.07g,3.46mmol)、中间体ii-9(1.10g,3.46mmol)、中间体ii-10(1.10g,3.46mmol)、中间体ii-11(1.16g,3.46mmol)、中间体ii-12(1.21g,3.46mmol)、中间体ii-13(1.20g,3.46mmol)、中间体ii-14(1.09g,3.46mmol)、中间体ii-15(1.15g,3.46mmol)、中间体ii-16(1.20g,3.46mmol)、中间体ii-17(1.15g,3.46mmol)、中间体ii-18(1.00g,3.46mmol)、中间体ii-19(1.10g,3.46mmol)、中间体ii-20(1.20g,3.46mmol)、中间体ii-21(1.29g,3.46mmol)、中间体ii-22(1.24g,3.46mmol)、中间体ii-23(1.18g,3.46mmol)，以乙二醇单甲醚(10ml)作溶剂，再加入无水哌嗪(894mg,10.38mmol)，120℃下回流搅拌反应1.5小时。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂得中间体iii-1(681mg,2.31mmol)，产率：66.7％；iii-2(650mg,1.93mmol)，产率：55.7％；iii-3(829mg,2.27mmol)，产率：65.7％；iii-4(1.12g,2.50mmol)，产率：72.3％；iii-5(783mg,2.44mmol)，产率：70.5％；iii-6(769mg,2.20mmol)，产率：63.7％；iii-7(913mg,2.52mmol)，产率：72.7％；iii-8(663mg,2.23mmol)，产率：64.5％；iii-9(759mg,2.34mmol)，产率：67.5％；iii-10(844mg,2.60mmol)，产率：75.1％；iii-11(841mg,2.47mmol)，产率：71.5％；iii-12(825mg,2.33mmol)，产率：67.2％；iii-13(829mg,2.36mmol)，产率：68.1％；iii-14(763mg,2.38mmol)，产率：68.9％；iii-15(771mg,2.27mmol)，产率：65.7％；iii-16(827mg,2.34mmol)，产率：67.7％；iii-17(888mg,2.63mmol)，产率：75.9％；iii-18(693mg,2.34mmol)，产率：67.7％；iii-19(842mg,2.60mmol)，产率：75.2％；iii-20(739mg,2.10mmol)，产率：60.8％；iii-21(878mg,2.31mmol)，产率：66.8％；iii-22(797mg,2.19mmol)，产率：63.3％；iii-23(899mg,2.58mmol)，产率：74.7％。
实验例3
化合物i-1的制备
在100ml圆底烧瓶加入中间体iii-1(300mg,1.03mmol)，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(361mg,1.03mmol)，三乙胺(104mg,1.03mmol)，以乙醇(20ml)为溶剂，25℃反应15h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂即得化合物i-1(211mg,0.44mmol)，产率：42.9％；黄色固体；熔点：221.5-222.3℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.51(d,j＝6.8hz,1h,naphthalimide-h),8.46(d,j＝4.2hz,1h,naphthalimide-h),8.38(d,j＝6.5hz,1h,naphthalimide-h),7.96(d,j＝4.2hz,1h,naphthalimide-h),7.80(s,1h,thiazole-h),7.36(d,j＝6.5hz,1h,naphthalimide-h),7.23(s,2h,nh2),3.90(s,3h,noch3),3.37(s,3h,ch3),2.89(s,4h,piperazine-h),2.73(s,4h,piperazine-h)ppm。
实验例4
化合物i-2的制备
在100ml圆底烧瓶加入中间体iii-2(300mg,0.89mmol)，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(312mg,0.89mmol)，三乙胺(90mg,0.89mmol)，以乙醇(20ml)为溶剂，25℃反应15h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂即得化合物i-2(224mg,0.43mmol)，产率：48.5％；黄色固体；熔点：224.8-225.1℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.51(d,j＝8.1hz,1h,naphthalimide-h),8.47(d,j＝6.6hz,1h,naphthalimide-h),8.39(d,j＝7.9hz,1h,naphthalimide-h),7.81(t,j＝7.7hz,1h,naphthalimide-h),7.36(d,j＝8.0hz,1h,naphthalimide-h),7.24(s,2h,nh2),6.91(s,1h,thiazole-h),4.02(t,j＝7.1hz,2h,nch2(ch2)2ch3),3.91(s,4h,piperazine-h),3.57(m,2h,piperazine-h),3.33(s,3h,noch3),3.21(m,2h,piperazine-h),1.59(m,2h,ch2ch2ch3),1.34(m,2h,ch2ch3),0.92(t,j＝7.1hz,3h,ch2ch3)ppm。
实验例5
化合物i-3的制备
在100ml圆底烧瓶加入中间体iii-3(300mg,0.82mmol)，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(288mg,0.82mmol)，三乙胺(83mg,0.82mmol)，以乙醇(20ml)为溶剂，25℃反应15h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂即得化合物i-3(236mg,0.43mmol)，产率：52.4％；黄色固体；熔点：211.8-212.3℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.52(d,j＝8.4hz,1h,naphthalimide-h),8.48(d,j＝7.2hz,1h,naphthalimide-h),8.40(d,j＝8.1hz,1h,naphthalimide-h),7.82(t,j＝7.8hz,1h,naphthalimide-h),7.38(d,j＝8.1hz,1h,naphthalimide-h),7.23(s,2h,nh2),6.90(s,1h,thiazole-h),4.02(t,j＝7.1hz,2h,nch2(ch2)4ch3),3.90(s,4h,piperazine-h),3.56(m,2h,piperazine-h),3.32(s,3h,noch3),3.21(m,2h,piperazine-h),1.61(m,2h,ch2(ch2)3ch3),1.30(m,6h,(ch2)3ch3),0.85(t,j＝6.7hz,3h,(ch2)5ch3)ppm。
实验例6
化合物i-4的制备
在100ml圆底烧瓶加入中间体iii-4(300mg,0.67mmol)，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(234mg,0.67mmol)，三乙胺(68mg,0.67mmol)，以乙醇(20ml)为溶剂，25℃反应15h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂即得化合物i-4(183mg,0.29mmol)，产率：42.6％；黄色固体；熔点：201.3-201.7℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.52(d,j＝8.4hz,1h,naphthalimide-h),8.48(d,j＝7.2hz,1h,naphthalimide-h),8.40(d,j＝8.1hz,1h,naphthalimide-h),7.82(t,j＝7.8hz,1h,naphthalimide-h),7.38(d,j＝8.1hz,1h,naphthalimide-h),7.23(s,2h,nh2),6.90(s,1h,thiazole-h),3.90(s,4h,piperazine-h),3.58(t,j＝7.1hz,2h,nch2(ch2)10ch3),3.56(m,2h,piperazine-h),3.32(s,3h,noch3),3.21(m,2h,piperazine-h),1.67(m,2h,ch2(ch2)9ch3),1.26(m,18h,(ch2)9ch3),0.85(t,j＝6.7hz,3h,(ch2)11ch3)ppm。
实验例7
化合物i-5的制备
在100ml圆底烧瓶加入中间体iii-5(300mg,0.93mmol)，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(327mg,0.93mmol)，三乙胺(94mg,0.93mmol)，以乙醇(20ml)为溶剂，25℃反应15h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂即得化合物i-5(208mg,0.41mmol)，产率：44.3％；黄色固体；熔点：234.3-234.9℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.47(d,j＝8.4hz,1h,naphthalimide-h),8.41(d,j＝7.2hz,1h,naphthalimide-h),8.34(d,j＝8.0hz,1h,naphthalimide-h),7.78(t,j＝7.8hz,1h,naphthalimide-h),7.34(d,j＝8.1hz,1h,naphthalimide-h),7.24(s,2h,nh2),6.91(s,1h,thiazole-h),3.91(s,4h,piperazine-h),3.57(m,2h,piperazine-h),3.34(s,3h,noch3),3.19(m,2h,piperazine-h),2.75(m,1h,cyclopropane-h),1.08(q,j＝6.8hz,2h,cyclopropane-h),0.76(d,j＝7.3hz,2h,cyclopropane-h)ppm。
实验例8
化合物i-6的制备
在100ml圆底烧瓶加入中间体iii-6(300mg,0.86mmol)，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(301mg,0.86mmol)，三乙胺(87mg,0.86mmol)，以乙醇(20ml)为溶剂，25℃反应15h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂即得化合物i-6(238mg,0.45mmol)，产率：52.1％；黄色固体；熔点：>250℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.49(d,j＝8.4hz,1h,naphthalimide-h),8.46(d,j＝7.2hz,1h,naphthalimide-h),8.38(d,j＝8.0hz,1h,naphthalimide-h),7.80(t,j＝7.8hz,1h,naphthalimide-h),7.35(d,j＝8.1hz,1h,naphthalimide-h),7.24(s,2h,nh2),6.91(s,1h,thiazole-h),5.45(m,1h,cyclopentane-h),3.91(s,4h,piperazine-h),3.57(m,2h,piperazine-h),3.33(s,3h,noch3),3.21(m,2h,piperazine-h),2.11(m,2h,cyclopentane-h),1.98(m,2h,cyclopentane-h),1.84(m,2h,cyclopentane-h),1.62(m,2h,cyclopentane-h)ppm。
实验例9
化合物i-7的制备
在100ml圆底烧瓶加入中间体iii-7(300mg,0.83mmol)，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(289mg,0.83mmol)，三乙胺(84mg,0.83mmol)，以乙醇(20ml)为溶剂，25℃反应15h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂即得化合物i-7(252mg,0.46mmol)，产率：55.6％；黄色固体；熔点：>250℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.50(d,j＝8.4hz,1h,naphthalimide-h),8.46(d,j＝7.2hz,1h,naphthalimide-h),8.38(d,j＝7.9hz,1h,naphthalimide-h),7.81(t,j＝7.8hz,1h,naphthalimide-h),7.37(d,j＝8.0hz,1h,naphthalimide-h),7.24(s,2h,nh2),6.90(s,1h,thiazole-h),4.88(m,1h,cyclohexane-h),3.90(s,4h,piperazine-h),3.57(m,2h,piperazine-h),3.33(s,3h,noch3),3.20(m,2h,piperazine-h),2.44(m,2h,cyclohexane-h),1.83(m,2h,cyclohexane-h),1.65(m,2h,cyclohexane-h),1.35(m,2h,cyclohexane-h),1.20(m,2h,cyclohexane-h)ppm。
实验例10
化合物i-8的制备
在100ml圆底烧瓶加入中间体iii-8(300mg,1.01mmol)，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(354mg,1.01mmol)，三乙胺(102mg,1.01mmol)，以乙醇(20ml)为溶剂，25℃反应15h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂即得化合物i-8(273mg,0.57mmol)，产率：56.2％；黄色固体；熔点：211.1-211.5℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ11.58(s,1h,oh),8.50(d,j＝8.4hz,1h,naphthalimide-h),8.46(d,j＝7.2hz,1h,naphthalimide-h),8.38(d,j＝7.9hz,1h,naphthalimide-h),7.81(t,j＝7.8hz,1h,naphthalimide-h),7.37(d,j＝8.0hz,1h,naphthalimide-h),7.24(s,2h,nh2),6.90(s,1h,thiazole-h),3.90(s,4h,piperazine-h),3.57(m,2h,piperazine-h),3.33(s,3h,noch3),3.20(m,2h,piperazine-h)ppm。
实验例11
化合物i-9的制备
在100ml圆底烧瓶加入中间体iii-9(300mg,0.92mmol)，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(323mg,0.92mmol)，三乙胺(93mg,0.92mmol)，以乙醇(20ml)为溶剂，25℃反应15h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂即得化合物i-9(231mg,0.46mmol)，产率：49.5％；黄色固体；熔点：>250℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.54(d,j＝14.6hz,1h,naphthalimide-h),8.47(d,j＝7.1hz,1h,naphthalimide-h),8.40(d,j＝14.8hz,1h,naphthalimide-h),7.83(t,j＝7.8hz,1h,naphthalimide-h),7.37(d,j＝8.1hz,1h,naphthalimide-h),7.23(s,2h,nh2),6.90(s,1h,thiazole-h),4.19(m,2h,ch2ch3),3.90(s,4h,piperazine-h),3.57(m,2h,piperazine-h),3.31(s,3h,noch3),3.22(m,2h,piperazine-h),1.32(t,j＝7.0hz,3h,ch2ch3)ppm。
实验例12
化合物i-10的制备
在100ml圆底烧瓶加入中间体iii-10(300mg,0.92mmol)，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(323mg,0.92mmol)，三乙胺(93mg,0.92mmol)，以乙醇(20ml)为溶剂，25℃反应15h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂即得化合物i-10(274mg,0.54mmol)，产率：58.7％；黄色固体；熔点：>250℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.54(d,j＝14.6hz,1h,naphthalimide-h),8.47(d,j＝7.1hz,1h,naphthalimide-h),8.40(d,j＝14.8hz,1h,naphthalimide-h),7.83(t,j＝7.8hz,1h,naphthalimide-h),7.37(d,j＝8.1hz,1h,naphthalimide-h),7.23(s,2h,nh2),6.90(s,1h,thiazole-h),4.80(bs,1h,oh),4.13(t,j＝6.5hz,2h,ch2ch2oh),3.90(s,4h,piperazine-h),3.60(t,j＝5.4hz,2h,ch2oh),3.57(m,2h,piperazine-h),3.31(s,3h,noch3),3.22(m,2h,piperazine-h)ppm。
实验例13
化合物i-11的制备
在100ml圆底烧瓶加入中间体iii-11(300mg,0.88mmol)，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(308mg,0.88mmol)，三乙胺(89mg,0.88mmol)，以乙醇(20ml)为溶剂，25℃反应15h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂即得化合物i-11(244mg,0.47mmol)，产率：53.1％；黄色固体；熔点：>250℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.53(d,j＝8.4hz,1h,naphthalimide-h),8.48(d,j＝6.9hz,1h,naphthalimide-h),8.41(d,j＝15.8hz,1h,naphthalimide-h),7.83(t,j＝7.8hz,1h,naphthalimide-h),7.38(d,j＝8.1hz,1h,naphthalimide-h),7.24(s,2h,nh2),6.91(s,1h,thiazole-h),6.28(t,j＝6.2hz,1h,nnh),4.66(t,j＝5.3hz,1h,oh),3.91(s,4h,piperazine-h),3.60(m,4h,ch2ch2oh),3.34(s,3h,noch3),3.23(m,2h,piperazine-h),3.04(m,2h,piperazine-h)ppm。
实验例14
化合物i-12的制备
在100ml圆底烧瓶加入中间体iii-12(300mg,0.85mmol)，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(296mg,0.85mmol)，三乙胺(86mg,0.85mmol)，以乙醇(20ml)为溶剂，25℃反应15h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂即得化合物i-12(274mg,0.51mmol)，产率：59.8％；黄色固体；熔点：>250℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.52(d,j＝8.4hz,1h,naphthalimide-h),8.47(d,j＝7.0hz,1h,naphthalimide-h),8.39(d,j＝7.9hz,1h,naphthalimide-h),7.82(t,j＝7.7hz,1h,naphthalimide-h),7.38(d,j＝7.7hz,1h,naphthalimide-h),7.23(s,2h,nh2),6.90(s,1h,thiazole-h),5.22(m,1h,nch(ch2oh)2),4.75(bs,2h,oh),3.94(d,j＝5.8hz,2h,ch2oh),3.90(s,4h,piperazine-h),3.83(d,j＝6.1hz,2h,ch2oh),3.57(m,2h,piperazine-h),3.33(s,3h,noch3),3.21(m,2h,piperazine-h)ppm。
实验例15
化合物i-13的制备
在100ml圆底烧瓶加入中间体iii-13(300mg,0.85mmol)，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(296mg,0.85mmol)，三乙胺(86mg,0.85mmol)，以乙醇(20ml)为溶剂，25℃反应15h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂即得化合物i-13(283mg,0.53mmol)，产率：62.3％；黄色固体；熔点：>250℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.50(d,j＝8.4hz,1h,naphthalimide-h),8.45(d,j＝7.2hz,1h,naphthalimide-h),8.37(d,j＝8.0hz,1h,naphthalimide-h),7.80(t,j＝7.8hz,1h,naphthalimide-h),7.35(d,j＝8.1hz,1h,naphthalimide-h),7.25(s,2h,nh2),6.91(s,1h,thiazole-h),4.13(t,j＝6.7hz,2h,ch2ch2n(ch3)2),3.91(s,4h,piperazine-h),3.56(m,2h,piperazine-h),3.35(s,3h,noch3),3.21(m,2h,piperazine-h),2.51(t,j＝6.7hz,2h,ch2ch2n(ch3)2),2.21(s,6h,ch2ch2n(ch3)2)ppm。
实验例16
化合物i-14的制备
在100ml圆底烧瓶加入中间体iii-14(300mg,0.94mmol)，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(329mg,0.94mmol)，三乙胺(95mg,0.94mmol)，以乙醇(20ml)为溶剂，25℃反应15h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂即得化合物i-14(261mg,0.52mmol)，产率：55.2％；黄色固体；熔点：>250℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.54(d,j＝12.8hz,1h,naphthalimide-h),8.47(d,j＝11.5hz,1h,naphthalimide-h),8.39(d,j＝8.0hz,1h,naphthalimide-h),7.82(t,j＝7.8hz,1h,naphthalimide-h),7.38(d,j＝8.0hz,1h,naphthalimide-h),7.23(s,2h,nh2),6.91(s,1h,thiazole-h),4.60(s,2h,ch2cn),3.90(s,4h,piperazine-h),3.58(m,2h,piperazine-h),3.33(s,3h,noch3),3.23(m,2h,piperazine-h)ppm。
实验例17
化合物i-15的制备
在100ml圆底烧瓶加入中间体iii-15(300mg,0.88mmol)，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(310mg,0.88mmol)，三乙胺(89mg,0.88mmol)，以乙醇(20ml)为溶剂，25℃反应15h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂即得化合物i-15(235mg,0.45mmol)，产率：51.2％；黄色固体；熔点：>250℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.53(d,j＝6.7hz,1h,naphthalimide-h),8.49(d,j＝5.5hz,1h,naphthalimide-h),8.41(d,j＝6.7hz,1h,naphthalimide-h),7.83(t,j＝6.7hz,1h,naphthalimide-h),7.38(d,j＝7.4hz,1h,naphthalimide-h),7.23(s,2h,nh2),6.90(s,1h,thiazole-h),4.25(s,3h,noch3),3.90(s,4h,piperazine-h),3.57(t,2h,ch2cooh),2.76(s,4h,piperazine-h)ppm。
实验例18
化合物i-16的制备
在100ml圆底烧瓶加入中间体iii-16(300mg,0.85mmol)，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(298mg,0.85mmol)，三乙胺(86mg,0.85mmol)，以乙醇(20ml)为溶剂，25℃反应15h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂即得化合物i-16(227mg,0.42mmol)，产率：49.9％；黄色固体；熔点：>250℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.53(d,j＝6.7hz,1h,naphthalimide-h),8.49(d,j＝5.5hz,1h,naphthalimide-h),8.41(d,j＝6.7hz,1h,naphthalimide-h),7.83(t,j＝6.7hz,1h,naphthalimide-h),7.38(d,j＝7.4hz,1h,naphthalimide-h),7.23(s,2h,nh2),6.90(s,1h,thiazole-h),4.25(s,3h,noch3),3.90(s,4h,piperazine-h),3.57(t,2h,ch2ch2cooh),2.76(s,4h,piperazine-h),2.56(t,2h,ch2ch2cooh)ppm。
实验例19
化合物i-17的制备
在100ml圆底烧瓶加入中间体iii-17(300mg,0.89mmol)，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(312mg,0.89mmol)，三乙胺(90mg,0.89mmol)，以乙醇(20ml)为溶剂，25℃反应15h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂即得化合物i-17(224mg,0.43mmol)，产率：48.3％；黄色固体；熔点：>250℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.63(s,1h,nhcoch3),8.57(d,j＝8.1hz,1h,naphthalimide-h),8.50(d,j＝7.1hz,1h,naphthalimide-h),8.43(d,j＝8.0hz,1h,naphthalimide-h),7.84(t,j＝7.8hz,1h,naphthalimide-h),7.39(d,j＝8.1hz,1h,naphthalimide-h),7.26(s,2h,nh2),6.92(s,1h,thiazole-h),3.91(s,4h,piperazine-h),3.58(m,2h,piperazine-h),3.37(s,3h,noch3),3.24(m,2h,piperazine-h),2.09(s,3h,nhcoch3)ppm。
实验例20
化合物i-18的制备
在100ml圆底烧瓶加入中间体iii-18(300mg,1.01mmol)，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(354mg,1.01mmol)，三乙胺(102mg,1.01mmol)，以乙醇(20ml)为溶剂，25℃反应15h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂即得化合物i-18(306mg,0.64mmol)，产率：63.2％；黄色固体；熔点：>250℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.54(d,j＝8.4hz,1h,naphthalimide-h),8.50(d,j＝7.2hz,1h,naphthalimide-h),8.42(d,j＝8.1hz,1h,naphthalimide-h),7.83(t,j＝7.8hz,1h,naphthalimide-h),7.38(d,j＝8.1hz,1h,naphthalimide-h),7.22(s,2h,nh2),6.90(s,1h,thiazole-h),5.76(s,2h,nnh2),4.03(m,2h,piperazine-h),3.57(s,4h,piperazine-h),3.32(s,3h,noch3),3.24(m,2h,piperazine-h)ppm。
实验例21
化合物i-19的制备
在100ml圆底烧瓶加入中间体iii-19(300mg,0.93mmol)，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(324mg,0.93mmol)，三乙胺(94mg,0.93mmol)，以乙醇(20ml)为溶剂，25℃反应15h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂即得化合物i-19(223mg,0.44mmol)，产率：47.4％；黄色固体；熔点：>250℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.54(d,j＝8.4hz,1h,naphthalimide-h),8.50(d,j＝7.2hz,1h,naphthalimide-h),8.42(d,j＝8.1hz,1h,naphthalimide-h),7.83(t,j＝7.8hz,1h,naphthalimide-h),7.38(d,j＝8.1hz,1h,naphthalimide-h),7.22(s,2h,nh2),6.90(s,1h,thiazole-h),4.03(m,2h,piperazine-h),3.57(s,4h,piperazine-h),3.38(t,2h,nch2ch2nh2),3.32(s,3h,noch3),3.24(m,2h,piperazine-h),2.80(m,2h,nch2ch2nh2),2.24(s,2h,nch2ch2nh2)ppm。
实验例22
化合物i-20的制备
在100ml圆底烧瓶加入中间体iii-20(300mg,0.85mmol)，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(298mg,0.85mmol)，三乙胺(86mg,0.85mmol)，以乙醇(20ml)为溶剂，25℃反应15h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂即得化合物i-20(224mg,0.42mmol)，产率：49.2％；黄色固体；熔点：>250℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.54(d,j＝8.4hz,1h,naphthalimide-h),8.50(d,j＝7.2hz,1h,naphthalimide-h),8.42(d,j＝8.1hz,1h,naphthalimide-h),7.83(t,j＝7.8hz,1h,naphthalimide-h),7.38(d,j＝8.1hz,1h,naphthalimide-h),7.22(s,2h,nh2),6.90(s,1h,thiazole-h),4.03(m,2h,piperazine-h),3.57(s,4h,piperazine-h),3.38(t,2h,nch2(ch2)3nh2),3.32(s,3h,noch3),3.24(m,2h,piperazine-h),2.80(m,2h,n(ch2)3ch2nh2),1.65(m,4h,nch2(ch2)2ch2nh2),1.50(s,2h,n(ch2)4nh2)ppm。
实验例23
化合物i-21的制备
在100ml圆底烧瓶加入中间体iii-21(300mg,0.79mmol)，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(277mg,0.79mmol)，三乙胺(80mg,0.79mmol)，以乙醇(20ml)为溶剂，25℃反应15h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂即得化合物i-21(213mg,0.38mmol)，产率：47.9％；黄色固体；熔点：>250℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.54(d,j＝8.4hz,1h,naphthalimide-h),8.50(d,j＝7.2hz,1h,naphthalimide-h),8.42(d,j＝8.1hz,1h,naphthalimide-h),7.83(t,j＝7.8hz,1h,naphthalimide-h),7.38(d,j＝8.1hz,1h,naphthalimide-h),7.22(s,2h,nh2),6.90(s,1h,thiazole-h),4.03(m,2h,piperazine-h),3.57(s,4h,piperazine-h),3.38(t,2h,nch2(ch2)5nh2),3.32(s,3h,noch3),3.24(m,2h,piperazine-h),2.69(m,2h,n(ch2)5ch2nh2),1.70(m,8h,nch2(ch2)4ch2nh2),1.50(s,2h,n(ch2)6nh2)ppm。
实验例24
化合物i-22的制备
在100ml圆底烧瓶加入中间体iii-22(300mg,0.82mmol)，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(287mg,0.82mmol)，三乙胺(83mg,0.82mmol)，以乙醇(20ml)为溶剂，25℃反应15h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂即得化合物i-22(263mg,0.48mmol)，产率：58.7％；黄色固体；熔点：>250℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.60(d,j＝8.5hz,1h,naphthalimide-h),8.50(d,j＝7.2hz,1h,naphthalimide-h),8.43(d,j＝8.0hz,1h,naphthalimide-h),7.98(d,j＝3.0hz,1h,naphthalimide-h),7.90(d,j＝3.0hz,1h,thiazole-h),7.86(t,j＝7.8hz,1h,naphthalimide-h),7.41(d,j＝8.1hz,1h,thiazole-h),7.24(s,2h,nh2),6.92(s,1h,thiazole-h),3.91(s,4h,piperazine-h),3.59(m,2h,piperazine-h),3.33(s,3h,noch3),3.27(m,2h,piperazine-h)ppm。
实验例25
化合物i-23的制备
在100ml圆底烧瓶加入中间体iii-23(300mg,0.86mmol)，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(301mg,0.86mmol)，三乙胺(87mg,0.86mmol)，以乙醇(20ml)为溶剂，25℃反应15h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，去除溶剂即得化合物i-23(244mg,0.46mmol)，产率：53.4％；黄色固体；熔点：>250℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.81(s,2h,triazole-h),8.66(d,j＝8.4hz,1h,naphthalimide-h),8.58(d,j＝7.2hz,1h,naphthalimide-h),8.50(d,j＝8.0hz,1h,naphthalimide-h),7.90(t,j＝7.8hz,1h,naphthalimide-h),7.45(d,j＝8.1hz,1h,naphthalimide-h),7.26(s,2h,nh2),6.92(s,1h,thiazole-h),3.91(s,4h,piperazine-h),3.60(m,2h,piperazine-h),3.36(s,3h,noch3),3.29(m,2h,piperazine-h)ppm。
实施例26
哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物的体外抗微生物活性
采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(clinicalandlaboratorystandardsinstitute,clsi)的96孔微量稀释法，检测实施例3-25制得的哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌atcc25923、金黄色葡萄球菌atcc29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌atcc27853、大肠杆菌atcc25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌atcc90023、近平滑假丝酵母菌atcc20019)的最低抑制浓度(mic)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再用培养液稀释至1024μg/ml，35℃培养24-72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后检测，结果见表1-3。
表1、实施例3-25制备的哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物的体外抗革兰阳性菌活性数据(mic,mm)
从表1可以看出，本发明实施例3-25制备的哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物，对所测试的革兰阳性菌表现出一定的抑制作用，部分化合物如i-1、i-10、i-11、i-12、i-18、i-20、i-21、i-22和i-23对mrsa的抑制活性优于参考药物诺氟沙星，i-1、i-8、i-9、i-14、i-16、i-17、i-19和i-21对粪肠球菌的抑制活性优于参考药物诺氟沙星，i-3、i-4、i-14、i-17和i-21对金黄色葡萄球菌的抑制活性优于参考药物。其次，i-23对金黄色葡萄球菌atcc29213的抑制活性优于参考药物诺氟沙星，这为以后进一步进行抗菌机制研究提供了一定的基础。
表2、实施例3-25制备的哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物的体外抗革兰阴性菌活性数据(mic,mm)
从表2可以看出，本发明实施例3-25制备的哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物，对所测试的革兰阴性菌表现出一定的抑制作用。尤其地，i-1、i-13和i-21对肺炎克雷伯杆菌均表现出比参考药物诺氟沙星优异的抑制活性，i-11、i-12、i-13、i-18、i-20和i-21对大肠杆菌均表现出比参考药物诺氟沙星优异的抑制活性，i-10、i-13、i-15、i-21和i-23对铜绿假单胞菌均表现出比参考药物诺氟沙星优异的抑制活性，i-21对铜绿假单胞菌atcc27853表现出比参考药物诺氟沙星优异的抑制活性，i-13对大肠杆菌atcc25922表现出比参考药物诺氟沙星优异的抑制活性，所有化合物对鲍曼不动杆菌都表现出优异的抑制活性。
表3、实施例3-25制备的哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物的体外抗真菌活性数据(mic,mm)
从表3可以看出，本发明实施例3-25制备的哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物，i-6、i-7和i-21对白色念珠菌表现出优于参考药物氟康唑的抑制活性，所有化合物都表现出对烟曲霉菌优异的抑制活性。
实施例27
哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如诺氟沙星、磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物i-13片剂的制备
处方：化合物i-1310g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉于105℃干燥5小时备用；将化合物i-13与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物i-13胶囊剂的制备
处方：化合物i-1325g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物i-13微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12-14目筛制粒，40-50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物i-15颗粒剂的制备
处方：化合物i-1526g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物i-15、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物i-15注射剂的制备
处方：化合物i-1510g，丙二醇500ml，注射用水500ml，共制成1000ml。
制法：称取化合物i-15、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10ml安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物i-22粉针剂的制备
制法：化合物i-22无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物i-22滴眼剂的制备
处方：化合物i-223.78g，氯化钠0.9g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000ml。
制法：称取化合物i-22、氯化钠加至500ml蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节ph至6.5，加蒸馏水至1000ml，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物i-22搽剂的制备
处方：化合物i-224g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100ml。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物i-22，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物i-22栓剂的制备
处方：化合物i-224g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100ml，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100ml，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物i-22，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物i-23软膏剂的制备
处方：化合物i-230.5-2g，十六醇6-8g，白凡士林8-10g，液体石蜡8-19g，单甘脂2-5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2-5g，甘油5-10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物i-23，搅拌冷却，即得。
10、化合物i-23与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：化合物i-2350g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物i-23、氟康唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
11、化合物i-23气雾剂的制备
处方：化合物i-232.5g，span203g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物i-23、span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
1.哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式i所示：
式中：
r1为烷基、环烷基、羟基、烷氧基、羟烷基、羟烷基胺基、n,n-二甲基乙基、氰烷基、羧酸烷基、酰胺基、氨基、氨基烷基或杂环基；
r2为烷基。
2.如权利要求1所述的哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物及其可药用盐，其特征在于，
r1为甲基、正丁基、正己基、十二烷基、环丙基、环戊基、环己基、羟基、乙氧基、羟乙基、羟乙基胺基、1,3-二羟基丙基、n,n-二甲基乙基、氰乙基、乙酸基、丙酸基、乙酰胺基、氨基、氨基乙基、氨基丁基、氨基己基、噻唑基或三唑基；
r2为甲基。
3.如权利要求1所述的哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
4.权利要求1所述的哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
5.权利要求1-4任一项所述的哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述方法如下：
a、中间体ii的制备：以4-溴-1,8-萘二甲酸酐为起始原料，以乙醇作溶剂，与氨基化合物反应即得中间体ii；
b、中间体iii的制备：以中间体ii为起始原料，以乙二醇单甲醚作溶剂，与无水哌嗪反应即得中间体iii；
c、通式i所示哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物的制备：以中间体iii为起始原料，三乙胺作碱，乙醇为溶剂，与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯反应，即得通式i所示哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，
步骤a中，所述4-溴-1,8-萘二甲酸酐与氨基化合物的摩尔比为1:1.2，所述反应的温度为80℃；
步骤b中，所述中间体ii与无水哌嗪的摩尔比为1:3，所述反应的温度为120℃；
步骤c中，所述中间体iii、2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯和三乙胺的摩尔比为1:1:1，所述反应的温度为25℃。
7.权利要求1-4任一项所述的哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌atcc25923、金黄色葡萄球菌atcc29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌atcc25922、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌atcc27853或鲍曼不动杆菌中的一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌atcc90023或近平滑假丝酵母菌atcc20019中的一种或多种。
9.含权利要求1-4任一项所述的哌嗪桥连的萘酰亚胺氨基噻唑肟类化合物及其可药用盐的制剂。
10.如权利要求9所述的制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
技术总结