本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种马来酸阿伐曲泊帕杂质5-氯-n-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]-6-(二甲氨基)吡啶-3-甲酰胺的制备方法。
背景技术：
马来酸阿伐曲泊帕由安斯泰来(astellas)制药集团公司于2007年10月研制，2008年1月美国mgi生物制药公司从安斯泰来的子公司akarx制药公司获得马来酸阿伐曲泊帕排他性开发权，2010年1月日本卫材制药收购美国mgi生物制药公司，最终获得阿伐曲波帕在全球开发，销售和生产排他性独占权。2016年5月，卫材制药将akarx转让给药品福利管理(pharmacybenefitmanagement，obm)机构出资的附属制药厂，美国dova制药公司。
2017年11月27日美国dova制药的子公司akarx制药向美国fda提出新药上市申请，fda于2018年5月21日获批上市，用于治疗计划接受医疗或牙科手术的成人cld的血小板减少症患者，商品名为doptelet。此外，马来酸阿伐曲泊帕曾于2011年9月1日获得美国fda治疗慢性itp罕用药资格认定，该公司仍继续开展ⅲ期临床试验研究，计划于2018年提出此适应证的新药申请。马来酸阿伐曲泊帕用于治疗因化疗诱导血小板减少症的ⅲ期临床试验也正在进行中。
2020年4月13日国家药监局批准关于马来酸阿伐曲泊帕片的《进口药品注册证》(注册证号：h20200005)，批准该新药适用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者。
马来酸阿伐曲泊帕杂质对马来酸阿伐曲泊帕的深入研究具有重要意义，国家药品监督管理局进口药品注册标准，标准号：jx20190262，明确式ⅰ杂质为已知杂质，但是尚未有该杂质的制备方法报道。
技术实现要素：
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法。
本发明的技术方案如下：
式i所示的马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其合成路线如下：
其中，化合物ii其化学名称为:5，6-二氯-n-[4(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]烟酰胺。化合物i为本发明提及的马来酸阿伐曲泊帕杂质，其化学名称为：5-氯-n-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]-6-(二甲氨基)吡啶-3-甲酰胺。
在一种方案中，将化合物ii溶于有机溶剂中，与二甲胺进行回流反应6～10小时，制备化合物i。
其中，回流温度是指实验操作的时候装置中的冷凝部分有气体冷凝回流形成的温度。回流温度与参与化学反应的有机溶剂相关。对于混合溶剂而言经常会低于沸点。在回流温度时进行的化学反应即为回流反应。
在一种优选方案中，本发明将二甲胺溶于有机溶剂中配制成二甲胺溶液，再与化合物ii进行回流反应。对于二甲胺溶液中二甲胺的浓度可以根据实际需要进行调整，可以但不局限于0.5～1.5mol/l，例如，二甲胺溶液中二甲胺的浓度为1mol/l。
对于本发明而言，在回流反应的过程中，化合物ii与二甲胺的摩尔比为1:8～15，为了节省原料和减少副产物的产生，化合物ii与二甲胺的摩尔比优选为1:10～12。例如，可以但不局限于1:11.1。
在制备化合物i时，有机溶剂可以但不局限于二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃或1,4-二氧六环，例如，甲醇、乙醇或四氢呋喃。
在一种优选方案中，化合物ii与有机溶剂的质量体积比为1:8～20g/ml，可以但不局限于1:10g/ml。
采用本发明的技术方案，优势如下:
采用本发明提供的方法制备马来酸阿伐曲泊帕杂质，在整个反应过程中，安全性高，成本较低，稳定性好，收率达到90％，纯度达到99％以上，后处理简单，适于工业化生产。
附图说明
图1是实施例1制备的马来酸阿伐曲泊帕杂质的1hnmr图；
图2是实施例1制备的马来酸阿伐曲泊帕杂质的质谱图；
图3是实施例1制备的马来酸阿伐曲泊帕杂质的hplc图；
图4是实施例2制备的马来酸阿伐曲泊帕杂质的hplc图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制的所述的实施例范围中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：
向反应瓶中加入化合物ⅱ0.5g(0.90mmol，1.0eq)，加入5ml甲醇使其溶解完全后，再加入1mol/l二甲胺甲醇溶液10ml(10mmol，11.1eq)，升温至回流温度，进行回流反应8小时，，薄层色谱点板监控反应结束，减压浓缩干，加入50ml乙酸乙酯，用10ml饱和碳酸氢钠洗，洗完有机层浓缩干，加入4ml乙酸乙酯再加入4ml石油醚，0-10℃搅拌析晶0.5小时，抽滤。滤饼在50℃的条件下鼓风干燥5小时，得0.46g化合物ⅰ，收率为90.6％，纯度为99.61％，见附图3。相关结构确证数据如下：1hnmr(500mhz,dmso)
δ12.16(1h,brs),8.77(1h,d),8.34(1h,d),7.49(1h,d),7.43(1h,d),3.12(6h,s),2.89(4h,m),2.70(4h,m),2.30(1h,m),1.74-1.81(4h,m),1.57-1.59(1h,m),1.20-1.24(4h,m),1.11(1h,m)，见附图1。ms(m/z):565.14，见附图2。
实施例2:
向反应瓶中加入化合物ⅱ0.5g(0.90mmol，1.0eq)，加入5ml四氢呋喃使其溶解完全后，再加入1mol/l二甲胺四氢呋喃溶液10ml(10mmol，11.1eq)，升温至回流温度，进行回流反应8小时，薄层色谱点板监控反应结束，减压浓缩干，加入50ml乙酸乙酯，用10ml饱和碳酸氢钠洗，洗完有机层浓缩干，加入4ml乙酸乙酯再加入4ml石油醚，0-10℃搅拌析晶0.5小时，抽滤。滤饼在50℃的条件下鼓风干燥5小时，得0.45g化合物ⅰ，收率为88.6％，纯度99.60％，见附图4。
实施例3:
向反应瓶中加入化合物ⅱ0.5g(0.90mmol，1.0eq)，加入5ml甲醇使其溶解完全后，再加入1mol/l二甲胺甲醇溶液5ml(5mmol，5.6eq)，升温至回流温度，进行回流反应8小时，薄层色谱点板监控原料有大量剩余，增加1mol/l二甲胺甲醇溶液5ml，继续反应4小时，薄层色谱点板监控反应结束，减压浓缩干，加入50ml乙酸乙酯，用10ml饱和碳酸氢钠洗，洗完有机层浓缩干，加入4ml乙酸乙酯再加入4ml石油醚，0-10℃搅拌析晶0.5小时，抽滤。滤饼在50℃的条件下鼓风干燥5小时，得0.43g化合物ⅰ，收率为84.8％。
实施例4:
向反应瓶中加入化合物ⅱ0.5g(0.90mmol，1.0eq)，加入5ml甲醇使其溶解完全后，再加入1mol/l二甲胺甲醇溶液10ml(10mmol，11.1eq)，升温至30℃，进行反应8小时，薄层色谱点板监控原料有大量剩余，升高温度至回流，继续反应5小时，薄层色谱点板监控反应结束，减压浓缩干，加入50ml乙酸乙酯，用10ml饱和碳酸氢钠洗，洗完有机层浓缩干，加入4ml乙酸乙酯再加入4ml石油醚，0-10℃搅拌析晶0.5小时，抽滤。滤饼在50℃的条件下鼓风干燥5小时，得0.42g化合物ⅰ，收率为82.7％。
实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
1.式i所示的马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：
2.根据权利要求1所示的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：将化合物ii溶于有机溶剂中，与二甲胺进行回流反应6～10小时，制备化合物i。
3.根据权利要求2所示的制备方法，其特征在于，将二甲胺溶于有机溶剂中配制成浓度为0.5～1.5mol/l二甲胺溶液，再与化合物ii进行回流反应；优选地，二甲胺溶液中二甲胺的浓度为1mol/l。
4.根据权利要求3所示的制备方法，其特征在于，化合物ii与二甲胺的摩尔比为1:8～15。
5.根据权利要求4所示的制备方法，其特征在于，化合物ii与二甲胺的摩尔比为1:10～12。
6.根据权利要求5所示的制备方法，其特征在于，化合物ii与二甲胺的摩尔比为1:11.1。
7.根据权利要求3所示的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃或1,4-二氧六环。
8.根据权利要求7所示的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃。
9.根据权利要求7所示的制备方法，其特征在于，化合物ii与有机溶剂的质量体积比为1:8～20g/ml。
10.根据权利要求9所示的制备方法，其特征在于，化合物ii与有机溶剂的质量体积比为1:10g/ml。
技术总结